Foscavir® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Foscarnetum natricum hexahydricum*

* (corrisp. a 5,5 mg di sodio).

Sostanze ausiliarie

Acidum hydrochloridum; aqua ad injectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione per uso endovenoso, 1 ml contiene 24 mg (=80 μmol/ml) di foscarnetum natricum hexahydricum e 6000 mg/250ml (volume totale per contenitore).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Terapia di induzione e di mantenimento in pazienti con AIDS affetti da malattie da citomegalovirus (CMV) associate al rischio di cecità.

Terapia di induzione (3 x 40 mg/kg/giorno) in pazienti immunocompromessi con infezioni mucocutanee da Herpes simplex e resistenza all’aciclovir documentata clinicamente o in laboratorio.

Posologia/impiego

La posologia raccomandata negli adulti è la seguente:

Terapia di induzione nella retinite da CMV

Foscavir viene somministrato nell'arco di circa 2 - 3 settimane a seconda della risposta clinica, sotto forma di infusioni intermittenti. In pazienti con funzionalità renale normale, il trattamento va effettuato 3 volte al giorno con 60 mg/kg di p.c. di Foscavir (3 volte 2,5 ml di Foscavir/kg di p.c.) per almeno 1 ora ogni 8 ore, oppure 2 volte al giorno con 90 mg/kg di p.c. di Foscavir (2 volte 3,75 ml di Foscavir/kg di p.c.) per almeno 2 ore ogni 12 ore.

Terapia di mantenimento nella retinite da CMV

Per la terapia di mantenimento della retinite da CMV dopo la terapia di induzione, si somministra un’infusione una volta al giorno finché il trattamento è considerato indicato. Nei pazienti con funzionalità renale normale, la posologia è di 90 - 120 mg/kg di p.c. (3,75 – 5 ml di Foscavir/kg di p.c.) somministrati in 2 ore. Si raccomanda una dose iniziale di 90 mg/kg di p.c.

Nei pazienti che tollerano bene una dose di 90 mg/kg di p.c., la dose può essere aumentata fino a 120 mg/kg di p.c.

I pazienti con progressione della retinite durante la terapia di mantenimento possono essere nuovamente trattati con la terapia di induzione.

Una volta stabilizzata la progressione della malattia, va avviata una terapia di mantenimento con Foscavir.

Trattamento delle infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir

Somministrare Foscavir come infusione intermittente fino alla completa rigenerazione dell’epitelio, cioè normalmente per 2 - 3 settimane, a seconda delle dimensioni della lesione iniziale. In ogni caso, dopo 1 settimana di trattamento con Foscavir dovrebbe già essere evidente un miglioramento clinico. In caso contrario, la terapia va interrotta.

In pazienti con funzionalità renale normale, il trattamento va effettuato 3 volte al giorno con 40 mg/kg di p.c. di Foscavir (3 volte 1,7 ml di Foscavir/kg di p.c.) somministrati nell’arco di almeno 1 ora ogni 8 ore.

Negli studi, la durata massima del trattamento era limitata a 6 settimane. Dopo l’interruzione del trattamento è stata osservata una recidiva in quasi tutti i pazienti, ma dopo un intervallo di tempo variabile dalla fine del trattamento (da 1 settimana a 3 mesi).

Le raccomandazioni posologiche sopra riportate si riferiscono a pazienti con funzionalità renale normale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale, la posologia deve sempre essere modificata in base alla funzionalità renale (cfr. tabelle 1–3). Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere ridotta in base alla clearance della creatinina, come riportato nelle tabelle in basso. Fare riferimento anche alla rubrica “Avvertenze e misure precauzionali“.

La clearance della creatinina (ml/min/kg) viene calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31, 1976) a partire dalla concentrazione sierica di creatinina (µmol/l):

Nelle donne si applica un fattore di correzione di 0,85.

Tab. 1

Terapia di induzione nella retinite da CMV

Schema posologico in caso di ridotta funzionalità renale

Tab. 2

Terapia di mantenimento nella retinite da CMV

Schema posologico in caso di ridotta funzionalità renale

Tab. 3

Terapia di induzione nelle infezioni mucocutanee da HSV in pazienti immunocompromessi con ceppi di Herpes simplex resistenti ad aciclovir

Schema posologico in caso di ridotta funzionalità renale

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di foscarnet in bambini e adolescenti finora non sono state esaminate. Fare riferimento alle rubriche “Avvertenze e misure precauzionali“ e "Dati preclinici“.

Modo di somministrazione

ATTENZIONE: Foscavir non deve essere somministrato come iniezione e.v. rapida.

Foscavir deve essere somministrato come infusione endovenosa mediante una linea venosa centrale o in una vena periferica. In caso di somministrazione attraverso una vena centrale, non è necessario diluire la soluzione per infusione. Se Foscavir viene somministrato in una vena periferica, la soluzione deve essere diluita immediatamente prima dell’uso da 24 mg/ml a 12 mg/ml o meno con soluzione di glucosio al 5% o soluzione fisiologica, per ridurre il rischio di flebiti.

Controindicazioni

Foscavir non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità al foscarnet.

Avvertenze e misure precauzionali

Non vi è esperienza clinica con Foscavir in bambini e adolescenti. Pertanto, l’uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Non utilizzare soluzioni di glucosio al 30% o più, amfotericina B, aciclovir Na, ganciclovir, pentamidina isetionato, cotrimoxazolo, vancomicina HCl o soluzioni elettrolitiche contenenti cationi bivalenti come Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺ ecc. per la diluizione di Foscavir o la somministrazione contemporanea in infusione.

In assenza di dati al riguardo, Foscavir non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti con lo stesso ago per infusione. La tossicità renale può essere notevolmente ridotta con un’adeguata idratazione. Pertanto, si raccomanda di somministrare 0,5 – 1 litri di NaCl 0,9% 1 ora prima e con ogni infusione di Foscavir. Nei pazienti con buona aderenza alla terapia, l’idratazione può essere effettuata anche per via orale. In tal caso, tuttavia, occorre monitorare attentamente la funzionalità renale (durante la terapia di induzione e la terapia di mantenimento) e modificare la dose di Foscavir in base alla clearance della creatinina (cfr. tabelle 1-3). Uno stato di disidratazione clinicamente manifesto va corretto prima di iniziare la terapia con Foscavir. In tutti i pazienti occorre garantire un adeguato apporto di liquidi per l’intera durata della terapia.

Foscavir non è raccomandato in pazienti sottoposti a emodialisi, poiché non sono disponibili linee guida per il dosaggio.

Foscavir deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché durante la terapia con Foscavir è probabile una compromissione della funzionalità renale, la funzionalità renale (creatinina sierica) deve essere valutata ripetutamente durante il trattamento in tutti i pazienti (ogni 2 giorni durante la terapia di induzione e 1 volta alla settimana durante la terapia di mantenimento), in modo da poter modificare la dose in base alla funzionalità renale (cfr. tabelle 1-3). In tutti i pazienti deve essere garantita un’idratazione adeguata. Nei pazienti nefropatici o in trattamento concomitante con altri medicamenti nefrotossici è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. rubrica “Interazioni“).

In caso di somministrazione concomitante di altre sostanze potenzialmente nefrotossiche è richiesta particolare cautela (cfr. “Interazioni").

Poiché foscarnet forma chelati con gli ioni bivalenti (ad es. Ca²⁺), la somministrazione di Foscavir può essere associata a una riduzione acuta del calcio sierico ionizzato, proporzionale alla velocità di infusione, con normali livelli sierici totali di calcio. Gli elettroliti sierici, in particolare calcio e magnesio, devono essere determinati prima e durante la terapia con Foscavir e le carenze devono essere corrette.

Foscarnet è stato associato a un prolungamento dell'intervallo QT all’elettrocardiogramma.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta in pazienti trattati con Foscavir. Queste segnalazioni comprendono pazienti nei quali determinati fattori di rischio, anomalie elettrolitiche e terapie concomitanti possono aver contribuito alla comparsa di tali effetti.

I pazienti con prolungamento noto preesistente degli intervalli di conduzione cardiaca (in particolare QTc), disturbi elettrolitici significativi (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia), bradicardia o disturbi cardiaci quali insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati attentamente a causa del rischio aumentato di aritmia ventricolare. È noto che i disturbi elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) e la bradicardia aumentano il rischio proaritmico.

I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci.

Foscavir si deposita nei denti, nelle ossa e nelle cartilagini. I dati sugli animali indicano che il deposito è maggiore negli animali giovani. La sicurezza di Foscavir e i suoi effetti sullo sviluppo scheletrico nei bambini non sono stati studiati. Fare riferimento anche alla rubrica “Dati preclinici“.

A causa della riduzione del calcio sierico ionizzato possono manifestarsi tetanie, crisi convulsive o disturbi cardiaci.

Foscavir viene escreto in concentrazioni elevate nell’urina e può essere associato a significative irritazioni genitali e/o ulcerazioni (comprese ulcerazioni del pene). Per prevenire irritazioni e ulcerazioni, si raccomanda una grande attenzione all’igiene personale e la pulizia dell'area genitale dopo ogni minzione.

Qualora i pazienti dovessero sperimentare parestesia alle braccia o alle gambe o nausea, si consiglia di ridurre la velocità di infusione.

Il contatto diretto della cute o degli occhi con foscarnet può causare irritazioni locali o bruciore. Lavare l’area interessata con acqua.

Se è indicato anche un trattamento con diuretici, si raccomandano i tiazidici.

A causa del loro meccanismo d’azione, i diuretici dell’ansa non devono essere utilizzati durante la terapia con Foscavir, perché la tossicità può aumentare.

La sicurezza e l'efficacia di Foscavir nel trattamento di altre infezioni da HSV (ad es. retinite, encefalite), malattie congenite o neonatali o HSV in pazienti con sistema immunitario intatto non sono state studiate.

Poiché durante la terapia con Foscavir è comune la comparsa di emorragie gastrointestinali, è richiesta cautela nei pazienti predisposti (cfr. "Effetti indesiderati“).

Crisi convulsive

Durante il trattamento con Foscavir sono state osservate crisi convulsive cerebrali dovute alle alterazioni dei livelli plasmatici di sostanze minerali ed elettroliti. Diversi casi di crisi convulsive cerebrali sono stati fatali. Sono stati segnalati casi di stato epilettico. I fattori di rischio per le crisi convulsive cerebrali comprendono insufficienza renale, bassi livelli totali di calcio e malattie preesistenti del SNC.

Pertanto, i pazienti devono essere strettamente monitorati in merito alla comparsa di tali alterazioni e delle possibili conseguenze. Può essere utile l’integrazione di sostanze minerali ed elettroliti.

Infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir

L’utilità della terapia di mantenimento per evitare infezioni recidivanti da HSV resistenti ad aciclovir non è stata dimostrata. Inoltre, l’uso ripetuto di Foscavir può portare allo sviluppo di resistenze, con riduzione dell’efficacia. Pertanto, in caso di recidiva, va rivalutata la sensibilità degli isolati virali ad aciclovir e foscarnet.

Se la somministrazione di Foscavir non porta a una risposta terapeutica o porta a un peggioramento dopo una risposta iniziale, ciò può derivare da una ridotta sensibilità dei virus a foscarnet. In tal caso va valutata la sensibilità degli isolati virali a foscarnet e si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Foscavir e il passaggio a un altro medicamento idoneo.

Sodio

Questo medicamento contiene 1375 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 69% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La dose massima giornaliera raccomandata è di 12 g di Foscavir al giorno (180 mg/kg/giorno in un uomo con peso medio di 70 kg), equivalente al 138% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS con la dieta. Foscavir è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Evitare l'uso in pazienti che non tollerano un apporto eccessivo di sale da cucina (ad es. in caso di cardiomiopatia).

Interazioni

Poiché la terapia con Foscavir può compromettere la funzionalità renale, l’uso concomitante di altre sostanze nefrotossiche (ad es. amfotericina B, aminoglicosidi, pentamidina, ciclosporina A, aciclovir, metotrexato e tacrolimus) può portare a effetti nefrotossici additivi. Con l’uso concomitante di ciclosporina A sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta.

Poiché foscarnet può ridurre i livelli sierici di calcio ionizzato, è richiesta la massima cautela in caso di somministrazione concomitante di sostanze note per i loro effetti sui livelli sierici del calcio (ad es. pentamidina e.v.). In caso di somministrazione concomitante di Foscavir e pentamidina (e.v.) sono state osservate riduzione della funzionalità renale e ipocalcemia sintomatica (segni di Trousseau e Chvostek).

Durante l'uso di foscarnet in associazione con ritonavir e/o saquinavir o indinavir sono state osservate anomalie della funzionalità renale.

Le interazioni farmaceutiche (incompatibilità dell’infusione) sono riportate nella rubrica “Avvertenze e misure precauzionali“.

Interazioni farmacocinetiche

Non vi sono interazioni farmacocinetiche o segni di aumento della mielotossicità in caso di associazione con zidovudina (AZT).

Non vi sono interazioni farmacocinetiche significative con didanosina (ddI) o zalcitabina (ddC). Ganciclovir e probenecid non hanno effetti sulla farmacocinetica di foscarnet.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati in donne in gravidanza. Pertanto, il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Gli uomini trattati con Foscavir non devono procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.

Allattamento

Non sono disponibili studi clinici su Foscavir in donne che allattano. Pertanto, foscarnet non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Foscavir sulla fertilità. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (cfr. "Dati preclinici“).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Gli effetti indesiderati che possono manifestarsi durante la terapia con foscarnet, come capogiri e crisi convulsive, possono compromettere la capacità di guidare e di utilizzare macchine. Si raccomanda al medico di parlarne con i pazienti e di fornire raccomandazioni specifiche in base allo stadio della malattia e alla tolleranza a Foscavir.

Effetti indesiderati

I pazienti trattati con Foscavir sono per la maggior parte gravemente immunodepressi ed erano affetti da gravi infezioni virali.

Lo stato fisico del paziente, la gravità della malattia, altre infezioni e terapie concomitanti contribuiscono a determinare il profilo degli effetti indesiderati di foscarnet.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

“molto comune“ (≥1/10)

“comune“ (≥1/100, <1/10),

“non comune“ (≥1/1‘000, <1/100)

“raro“ (≥1/10‘000, <1/1’000)

“molto raro“ (<1/10‘000)

Dati ottenuti da studi clinici

Gli effetti indesiderati qui riportati con le relative frequenze si basano sulla banca dati originale degli studi clinici condotti con foscarnet. Essi comprendono tutti gli effetti indesiderati osservati durante la terapia di induzione, di mantenimento o durante la terapia successiva in 5 studi clinici condotti su un totale di 188 pazienti affetti da retinite da CMV. In questi studi clinici, non sempre sono state garantite un’idratazione adeguata e attenzione all’equilibrio elettrolitico. Pertanto, la frequenza di alcuni effetti indesiderati sarà inferiore se si seguono le attuali raccomandazioni (cfr. rubriche “Posologia/impiego“ e “Avvertenze e misure precauzionali“).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: granulocitopenia (1-17%), anemia (33%).

Comune: leucopenia, trombocitopenia.

Già all’inizio della terapia il 90% dei pazienti presentava leucopenia, che nell’8% dei casi era seria o potenzialmente fatale. Con Foscavir sono stati osservati sia aumenti che riduzioni della conta leucocitaria. Negli studi clinici è stata osservata mielodepressione nel 10% dei casi, indipendentemente dalla causa.

Non comune: anomalie delle piastrine, anomalie dei leucociti, linfadenopatie e malattie simili al linfoma.

Sono stati segnalati singoli casi di pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: sepsi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (15%), ipokaliemia (16-40%), ipomagnesiemia (15-22%), ipocalcemia (14-24%).

Comune: ipofosfatemia, iperfosfatemia, iponatriemia, aumento della fosfatasi alcalina e aumento dell’LDH.

Non comune: calo ponderale, aumento del BUN (azoto ureico nel sangue), acidosi, cachessia, sete e ipercalcemia (cfr. rubrica “Avvertenze e misure precauzionali").

Nella pratica clinica sono stati segnalati singoli casi di aumento dell’amilasi e della creatinfosfochinasi.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, ansia, nervosismo, stato confusionale, aggressività, agitazione.

Non comune: disturbi del sonno, amnesia, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesie (3-10%), cefalea (17-25%), capogiri (1-12%).

Comune: contrazioni muscolari involontarie, tremore, ipoestesia, neuropatia, disturbi della coordinazione, crisi epilettiche incl. grande male e disturbi della vista.

Non comune: atassia, demenza, torpore, spasmi generalizzati, disturbi sensoriali, meningite, afasia, crampi alle gambe e alterazioni all’EEG.

Raro: stato epilettico.

In 5 studi è stato osservato un aumento della frequenza delle crisi epilettiche durante il trattamento di pazienti affetti da AIDS con Foscavir (18/189 pazienti = 10%). I fattori di rischio associati alle crisi epilettiche sono una ridotta funzionalità renale, bassi livelli sierici di calcio e i fattori a carico del SNC predisponenti alle crisi epilettiche.

Con l’uso prolungato di Foscavir non è stato osservato alcun aumento delle crisi epilettiche. Tre casi erano riconducibili a un sovradosaggio (cfr. rubrica “Posologia eccessiva").

Patologie dell'occhio

Non comune: anomalie oculari, dolore oculare e congiuntivite.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: anomalie all’ECG, tra cui tachicardie sinusali, blocco AV di 1° grado, alterazioni non specifiche del segmento ST-T.

Singoli casi di arresto cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: tromboflebite, ipertensione, ipotensione.

Non comune: trombosi, vampate e disturbi cerebrovascolari.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse e dispnea.

Non comune: polmonite, sinusite, faringite, rinite, disturbi respiratori, affanno, infiltrazioni polmonari, rumori respiratori, pneumotorace, emottisi, broncospasmi e sviluppo di sarcoma.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (24-45%), vomito (14-25%), diarrea (5-32%).

Comune: dolore addominale, costipazione, dispepsia, emorragia gastrointestinale.

Non comune: disfagia, emorragie rettali, secchezza della mucosa orale, melena, flatulenza e stomatite ulcerativa.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli sierici di ALAT e ASAT, funzionalità epatica anormale e aumento della gamma-GT.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (8-16%).

Non comune: prurito, ulcere cutanee, seborrea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculopapulare, alterazioni del colore della cute, edema fasciale, orticaria e angioedema.

Dopo l’immissione in commercio di Foscavir sono stati segnalati singoli casi di eruzione cutanea vescicolo-bollosa, tra cui eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Nella maggior parte dei casi, i pazienti assumevano altri medicamenti associati alla necrolisi epidermica o alla sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore articolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento della creatinina sierica (6-19%).

Comune: ridotta funzionalità renale, insufficienza renale acuta, disuria, poliuria, proteinuria.

Non comune: albuminuria, malattie dell’uretra, ritenzione urinaria, infezioni delle vie urinarie, nicturia, glomerulonefrite, sindrome nefrosica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: irritazioni e ulcerazioni genitali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (10-60%), stanchezza (20%), brividi (13%), astenia (1-12%).

Comune: malessere, edemi.

Non comune: mal di schiena, dolore toracico, sintomi simil-influenzali, infezioni batteriche, micosi da Candida, micosi e ascessi, dolore e infiammazione nella sede di iniezione, alterazione del gusto.

Esami diagnostici

Comune: diminuzione della clearance renale della creatinina, anomalie all’ECG.

Altri effetti indesiderati

Durante gli studi si sono manifestati alcuni effetti indesiderati con frequenza inferiore all’1%: disturbi della secrezione di ormone antidiuretico, ematuria, disidratazione, ipoproteinemia, coma e altre complicanze cardiovascolari e neurologiche.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

I seguenti effetti indesiderati provengono da fonti diverse dai 5 studi clinici sopra riportati e da segnalazioni post-marketing:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: neutropenia

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità (comprese reazioni anafilattiche)

Molto raro: reazioni anafilattoidi.

Patologie endocrine

Raro: diabete insipido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipernatriemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: alterazioni dello stato mentale.

Patologie del sistema nervoso

Raro: encefalopatia.

Patologie cardiache

Molto raro: prolungamento dell’intervallo QT all’ECG^a, aritmie ventricolari, torsione di punta.

Patologie gastrointestinali

Raro: pancreatite.

Molto raro: ulcere esofagee.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, angioedema.

Raro: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: mialgia.

Molto raro: debolezza muscolare, miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: dolore ai reni^b.

Raro: acidosi tubulare renale, necrosi tubulare renale, disfunzione tubulare renale, necrosi tubulare acuta.

Molto raro: nefropatia da cristalli, sindrome di Fanconi acquisita.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione^c

Non comune: edema localizzato.

Raro: extravasazione.

Esami diagnostici

Comune: aumento della lipasi.

Raro: aumento dell’amilasi ematica.

Molto raro: aumento della creatinfosfochinasi.

^a La frequenza si basa su 3 segnalazioni spontanee di prolungamento dell’intervallo QT (80'000 pazienti in totale).

^b La frequenza si basa su 7 segnalazioni di dolore ai reni provenienti da due studi clinici prospettici condotti con 107 pazienti. Nessuna segnalazione nella banca dati originale degli studi clinici; la frequenza delle segnalazioni post-marketing è “molto raro“.

^c Tra le reazioni all’infusione è stato segnalato dolore toracico transitorio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Durante l'uso di Foscavir si sono osservati casi di sovradosaggio, e il più alto è stato di circa 20 volte la dose raccomandata. In alcuni casi si è trattato di sovradosaggio relativo, in quanto la dose non era stata prontamente adattata ai pazienti con funzionalità renale ridotta.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio che non hanno comportato conseguenze cliniche.

Segni e sintomi

Il tipo di effetti indesiderati associabili al sovradosaggio da Foscavir è conforme al noto profilo degli effetti indesiderati del medicamento. Nell’8% delle segnalazioni sono stati osservati decessi in casi di sovradosaggio a distanza di 3 giorni - 3 mesi dall’interruzione o dalla prosecuzione della terapia con la posologia corretta.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico.

L’emodialisi aumenta l'eliminazione di foscarnet e in alcuni casi può essere utile.

Proprietà/effetti

Codice ATC

J05AD01

Meccanismo d‘azione

Foscavir è un virustatico che inibisce in vitro tutti gli herpesvirus umani, come l’Herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2), l’herpesvirus umano 6 (HHV-6), il virus della varicella-zoster (VZV), il virus di Epstein-Barr (EBV), i citomegalovirus (CMV) e determinati retrovirus, HIV compreso. Inoltre, foscarnet inibisce la DNA polimerasi del virus dell’epatite B (HBV). Foscarnet inibisce in modo specifico e diretto le DNA polimerasi e trascrittasi inverse virali a concentrazioni che non inibiscono la DNA polimerasi cellulare.

Foscarnet non richiede l’attivazione (mediante fosforilazione) da parte della timidina chinasi (TK) o di altre chinasi. Pertanto, foscarnet è attivo in vitro contro mutanti HSV negativi alla timidina chinasi. I ceppi di CMV resistenti a ganciclovir possono essere inibiti da foscarnet. I risultati delle analisi di sensibilità, espressi in concentrazioni di foscarnet necessarie in vitro per inibire la proliferazione del 50% (IC₅₀), variano notevolmente in base al metodo e al tipo di cellule utilizzate. Nella tabella 4 sono riportati alcuni virus sensibili e le relative IC₅₀.

Tab. 4

Foscarnet: inibizione della proliferazione virale in colture cellulari

* IC₅₀ media (113 isolati di CMV) = 269 µM.

** il 97% della sintesi antigenica virale viene inibito con 500 µM.

La concentrazione media di foscarnet (IC₅₀) che inibisce del 50% la proliferazione del CMV in colture cellulari è di circa 270 µM/l. La IC₅₀ della proliferazione normale delle cellule umane è invece pari a circa 1000 µM/l di foscarnet.

Se sono coinvolti ceppi virali con sensibilità ridotta a foscarnet, è possibile che il trattamento con foscarnet non porti a un miglioramento clinico. In tal caso, la terapia con foscarnet va interrotta.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Retinite da CMV in pazienti con AIDS

In uno studio clinico prospettico, randomizzato, controllato, condotto su 24 pazienti con AIDS e retinite da CMV, i pazienti hanno ricevuto Foscavir oppure nessun trattamento. Il trattamento con Foscavir consisteva in una terapia di induzione di 3 settimane con Foscavir 60 mg/kg di p.c. ogni 8 ore, seguita da una terapia di mantenimento con 90 mg/kg di p.c. 1 volta al giorno fino alla progressione della retinite. Nei 13 pazienti trattati con Foscavir è stato osservato un rallentamento significativo della progressione della retinite da CMV rispetto ai pazienti senza trattamento. Il tempo medio compreso tra l’inclusione nello studio e la progressione della retinite è stato di 93 giorni (da 21 a < 364) con il trattamento e 22 giorni (7 - 42 giorni) senza trattamento.

Infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir in pazienti immunodepressi

In uno studio clinico controllato condotto su pazienti con AIDS e infezioni mucocutanee da Herpes simplex resistenti ad aciclovir, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere foscarnet (40 mg/kg di p.c. ogni 8 ore, n=8) o vidarabina 15 mg/kg di p.c. al giorno (n=6). 11 pazienti sono stati assegnati senza randomizzazione al trattamento con Foscavir perché non tolleravano la vidarabina. Le lesioni degli 8 pazienti randomizzati al trattamento con Foscavir sono guarite dopo 11 - 25 giorni. In 7 pazienti su 11 assegnati al trattamento con Foscavir senza randomizzazione, le lesioni sono guarite in 10 - 30 giorni. La somministrazione di vidarabina è stata interrotta a causa di intolleranza in 4 pazienti e a causa di una scarsa risposta alla terapia in 2 pazienti.

In un altro studio condotto su 40 pazienti con AIDS e 3 pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo con infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Foscavir 40 mg/kg di p.c. due o tre volte al giorno. In 15 pazienti, le lesioni sono guarite in 11 - 72 giorni, senza differenze tra i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Allo stato stazionario è stato determinato un volume di distribuzione medio compreso tra 0,4 e 0,6 l/kg.

Nel liquido cerebrospinale di pazienti con HIV sono stati osservati livelli pari al 10 – 70% delle relative concentrazioni plasmatiche.

La distribuzione di foscarnet nel liquido cerebrospinale è verosimilmente riconducibile alle alterazioni della barriera ematoencefalica dovute alla malattia di base.

Foscarnet si deposita nel tessuto osseo.

Il legame alle proteine plasmatiche è <20 %.

Metabolismo

Foscarnet non viene metabolizzato.

Eliminazione

Foscarnet viene escreto per via renale, prevalentemente tramite filtrazione glomerulare. Foscarnet è escreto per l’85% in forma immodificata nelle urine. La clearance plasmatica dopo somministrazione e.v. è di circa 130-160 ml/min; la clearance renale è di circa 130ml/min. L’emivita di Foscavir in pazienti con funzionalità renale normale è di 2 – 4 h.

I parametri farmacocinetici di Foscavir nei pazienti con HIV presentano una certa variabilità.

Tab. 5

Valori farmacocinetici di riferimento di foscarnet in pazienti con AIDS

* Valore medio ± deviazione standard (numero di soggetti).

** 50mg/kg di p.c. 3 volte al giorno per 28 giorni; prelievo del campione 3 ore dopo il termine dell’infusione della durata di un’ora.

*** 90 mg/kg di p.c. 2 volte al giorno per 28 giorni; prelievo del campione 1 ora dopo il termine dell’infusione della durata di due ore.

1. 1) C_Ø = concentrazione plasmatica media.
2. 2) CSF = fattore stimolante le colonie (colony stimulating factor).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

L’emivita di foscarnet aumenta con la riduzione della funzionalità renale. Pertanto, in caso di compromissione della funzionalità renale, la posologia va modificata in base ai livelli sierici di creatinina (cfr. “Posologia/impiego“).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli effetti più marcati osservati negli studi di tossicità generale con Foscavir comprendono disturbi di alcuni elettroliti sierici e alterazioni renali e ossee.

La riduzione di alcuni elettroliti sierici, come calcio e magnesio, è riconducibile alla capacità di Foscavir di formare chelati con ioni metallici bivalenti. La riduzione del calcio e del magnesio ionizzato è molto probabilmente alla base delle crisi convulsive/convulsioni osservate durante e poco dopo l’infusione di dosi elevate di Foscavir. Benché gli studi tossicologici non abbiano evidenziato effetti di questo tipo, tale riduzione potrebbe avere effetti anche sulla funzione cardiaca (ad es. ECG). La velocità d’infusione di Foscavir è determinante per i disturbi dell'omeostasi di alcuni cationi bivalenti nel siero.

Il meccanismo alla base delle alterazioni renali, ad es. dell’atrofia tubulare solitamente limitata ai nefroni iuxtamidollari, è poco chiaro. Sono state osservate alterazioni in tutte le specie studiate. È noto che altre sostanze che formano complessi con cationi bivalenti (EDTA e bifosfonati) possono portare ad alterazioni renali simili a quelle osservate con Foscavir. È stato dimostrato che l’idratazione per l’induzione della diuresi riduce notevolmente le alterazioni renali durante il trattamento con Foscavir.

Le alterazioni ossee sono caratterizzate da un aumento dell’attività degli osteoclasti e del riassorbimento osseo. Il 20% circa del medicamento somministrato viene assorbito dalle ossa e dalle cartilagini e si deposita maggiormente negli animali giovani e in fase di crescita. Questo effetto è stato osservato soltanto nel cane. Tali alterazioni potrebbero essere dovute al fatto che Foscavir, strutturalmente simile al fosfato, viene incorporato nell’idrossiapatite al posto del fosfato. Gli studi autoradiografici hanno dimostrato che Foscavir presenta un’elevata affinità per il tessuto osseo. Le fasi di recupero degli studi di tossicità hanno dimostrato che le alterazioni ossee erano reversibili. Foscarnet sodico ha effetti avversi sullo sviluppo dello smalto dei denti nel topo e nel ratto. Gli effetti dei depositi sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati.

Genotossicità

I test di mutagenesi hanno evidenziato che foscarnet è potenzialmente genotossico. Gli effetti osservati negli studi di mutagenesi potrebbero essere riconducibili all’inibizione della DNA polimerasi delle linee cellulari utilizzate. Negli esseri umani, l’effetto terapeutico di foscarnet è dovuto all’inibizione della DNA polimerasi virale. La polimerasi α presente nelle cellule umane è circa 100 volte meno sensibile a foscarnet.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

I dati ottenuti negli studi di teratogenesi e sulla fertilità non hanno evidenziato effetti indesiderati sulla riproduzione. Tali risultati hanno tuttavia un valore limitato, poiché le dosi erano inferiori o al massimo pari a quelle utilizzate nei pazienti per il trattamento della retinite da CMV (75-150 mg/kg s.c.).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non utilizzare soluzioni di glucosio al 30% o più, amfotericina B, aciclovir Na, ganciclovir, pentamidina isetionato, cotrimoxazolo, vancomicina HCl o soluzioni elettrolitiche contenenti cationi bivalenti come Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺ ecc. per la diluizione di Foscavir o la somministrazione contemporanea in infusione.

Foscavir non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti con lo stesso ago per infusione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il prodotto non contiene conservanti.

Dopo l’apertura:

Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi di utilizzo e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente la conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C.

Dosi singole di foscarnet possono essere preparate in condizioni di asepsi dalla farmacia ospedaliera in sacche per infusione in plastica. La stabilità chimico-fisica di foscarnet e del prodotto diluito con quantità uguali di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) o destrosio al 5% (50 mg/ml) in una sacca in PVC è di 7 giorni. Le soluzioni diluite devono essere refrigerate e possono essere conservate per un massimo di 24 ore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Non conservare in frigorifero.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Foscavir non deve essere conservato in frigorifero, perché alle basse temperature possono formarsi precipitati. Se è stato accidentalmente conservato a temperatura di frigorifero o se la soluzione per infusione è stata esposta a temperature inferiori a zero gradi centigradi, Foscavir è nuovamente utilizzabile dopo essere stato conservato a temperatura ambiente per un periodo adeguato. In tal caso, agitare bene il flacone per sciogliere gli eventuali precipitati prima di usare la soluzione per infusione.

Numero dell’omologazione

52357 (Swissmedic)

Confezioni

1 flacone con 250 ml di soluzione per infusione (A)

Titolare dell’omologazione

Curatis AG, 4410 Liestal

Stato dell’informazione

Giugno 2022