Foscarnet Ideogen – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Foscarnetum natricum hexahydricum (corrispondenti a 5,52 mg di sodio per 1 ml).

Sostanze ausiliarie

Acidum hydrochloridum; aqua ad injectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione per uso endovenoso: 1 ml contiene 24 mg (= 80 μmol/ml) di foscarnetum natricum hexahydricum e 6000 mg/250 ml (volume totale per contenitore).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Terapia di induzione e di mantenimento in pazienti con AIDS affetti da malattie da citomegalovirus (CMV) associate al rischio di cecità.

Terapia di induzione (3 × 40 mg/kg/giorno) in pazienti immunocompromessi con infezioni mucocutanee da Herpes simplex e resistenza all’aciclovir documentata clinicamente o in laboratorio.

Posologia/impiego

La posologia raccomandata negli adulti è la seguente:

Terapia di induzione nella retinite da CMV

Foscarnet Ideogen viene somministrato nell'arco di circa 2 - 3 settimane a seconda della risposta clinica, sotto forma di infusioni intermittenti. In pazienti con funzionalità renale normale, il trattamento va effettuato 3 volte al giorno con 60 mg/kg di p.c. di Foscarnet Ideogen (3 volte 2,5 ml di Foscarnet Ideogen/kg di p.c.) per almeno 1 ora ogni 8 ore, oppure 2 volte al giorno con 90 mg/kg di p.c. di Foscarnet Ideogen (2 volte 3,75 ml di Foscarnet Ideogen/kg di p.c.) per almeno 2 ore ogni 12 ore.

Terapia di mantenimento nella retinite da CMV

Per la terapia di mantenimento della retinite da CMV dopo la terapia di induzione, si somministra un’infusione una volta al giorno finché il trattamento è considerato indicato. Nei pazienti con funzionalità renale normale, la posologia è di 90 – 120 mg/kg di p.c. (3,75 – 5 ml di Foscarnet Ideogen/kg di p.c.) somministrati in 2 ore. Si raccomanda una dose iniziale di 90 mg/kg di p.c. Nei pazienti che tollerano bene una dose di 90 mg/kg di p.c., la dose può essere aumentata fino a 120 mg/kg di p.c. I pazienti con progressione della retinite durante la terapia di mantenimento possono essere nuovamente trattati con la terapia di induzione. Una volta stabilizzata la progressione della malattia, va avviata una terapia di mantenimento con Foscarnet Ideogen.

Trattamento delle infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir

Somministrare Foscarnet Ideogen come infusione intermittente fino alla completa rigenerazione dell’epitelio, cioè normalmente per 2 - 3 settimane, a seconda delle dimensioni della lesione iniziale. In ogni caso, dopo 1 settimana di trattamento con Foscarnet Ideogen dovrebbe già essere evidente un miglioramento clinico. In caso contrario, la terapia va interrotta.

In pazienti con funzionalità renale normale, il trattamento va effettuato 3 volte al giorno con 40 mg/kg di p.c. di Foscarnet Ideogen (3 volte 1,7 ml di Foscarnet Ideogen/kg di p.c.) somministrati nell’arco di almeno 1 ora ogni 8 ore.

Negli studi, la durata massima del trattamento era limitata a 6 settimane. Dopo l’interruzione del trattamento è stata osservata una recidiva in quasi tutti i pazienti, ma dopo un intervallo di tempo variabile dalla fine del trattamento (da 1 settimana a 3 mesi).

Le raccomandazioni posologiche sopra riportate si riferiscono a pazienti con funzionalità renale normale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale, la posologia deve sempre essere modificata in base alla funzionalità renale (cfr. tabelle 1–3). Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere ridotta in base alla clearance della creatinina, come riportato nelle tabelle in basso. Fare riferimento anche alla rubrica “Avvertenze e misure precauzionali“.

La clearance della creatinina (ml/min/kg) viene calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31, 1976) a partire dalla concentrazione sierica di creatinina (µmol/l):

Nelle donne si applica un fattore di correzione di 0,85.

Tab. 1: Terapia di induzione nella retinite da CMV

Schema posologico in caso di ridotta funzionalità renale

Tab. 2: Terapia di mantenimento nella retinite da CMV

Schema posologico in caso di ridotta funzionalità renale

Tab. 3: Terapia di induzione nelle infezioni mucocutanee da HSV in pazienti immunocompromessi con ceppi di Herpes simplex resistenti ad aciclovir Schema posologico in caso di ridotta funzionalità renale

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di foscarnet in bambini e adolescenti finora non sono state esaminate. Fare riferimento alle rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici».

Modo di somministrazione

ATTENZIONE: Foscarnet Ideogen non deve essere somministrato come iniezione e.v. rapida.

Foscarnet Ideogen deve essere somministrato come infusione endovenosa mediante una linea venosa centrale o in una vena periferica. In caso di somministrazione attraverso una vena centrale, non è necessario diluire la soluzione per infusione. Se Foscarnet Ideogen viene somministrato in una vena periferica, la soluzione deve essere diluita immediatamente prima dell’uso da 24 mg/ml a 12 mg/ml o meno con soluzione di glucosio al 5% o soluzione fisiologica, per ridurre il rischio di flebiti.

Controindicazioni

Foscarnet Ideogen non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità al foscarnet.

Avvertenze e misure precauzionali

Non vi è esperienza clinica con Foscarnet Ideogen in bambini e adolescenti. Pertanto, l’uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Non utilizzare soluzioni di glucosio al 30% o più, amfotericina B, aciclovir Na, ganciclovir, pentamidina isetionato, cotrimoxazolo, vancomicina HCl o soluzioni elettrolitiche contenenti cationi bivalenti come Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺ ecc. per la diluizione di Foscarnet Ideogen o la somministrazione contemporanea in infusione.

In assenza di dati al riguardo, Foscarnet Ideogen non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti con lo stesso ago per infusione. La tossicità renale può essere notevolmente ridotta con un’adeguata idratazione. Pertanto, si raccomanda di somministrare 0,5 – 1 litri di NaCl 0,9% 1 ora prima e con ogni infusione di Foscarnet Ideogen. Nei pazienti con buona aderenza alla terapia, l’idratazione può essere effettuata anche per via orale. In tal caso, tuttavia, occorre monitorare attentamente la funzionalità renale (durante la terapia di induzione e la terapia di mantenimento) e modificare la dose di Foscarnet Ideogen in base alla clearance della creatinina (cfr. tabelle 1-3). Uno stato di disidratazione clinicamente manifesto va corretto prima di iniziare la terapia con Foscarnet Ideogen. In tutti i pazienti occorre garantire un adeguato apporto di liquidi per l’intera durata della terapia.

Foscarnet Ideogen non è raccomandato in pazienti sottoposti a emodialisi, poiché non sono disponibili linee guida per il dosaggio.

Foscarnet Ideogen deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché durante la terapia con Foscarnet Ideogen è probabile una compromissione della funzionalità renale, la funzionalità renale (creatinina sierica) deve essere valutata ripetutamente durante il trattamento in tutti i pazienti (ogni 2 giorni durante la terapia di induzione e 1 volta alla settimana durante la terapia di mantenimento), in modo da poter modificare la dose in base alla funzionalità renale (cfr. tabelle 1-3). In tutti i pazienti deve essere garantita un’idratazione adeguata. Nei pazienti nefropatici o in trattamento concomitante con altri medicamenti nefrotossici è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. rubrica “Interazioni“).

In caso di somministrazione concomitante di altre sostanze potenzialmente nefrotossiche è richiesta particolare cautela (cfr. “Interazioni").

Poiché foscarnet forma chelati con gli ioni bivalenti (ad es. Ca²⁺), la somministrazione di Foscarnet Ideogen può essere associata a una riduzione acuta del calcio sierico ionizzato, proporzionale alla velocità di infusione, con normali livelli sierici totali di calcio. Gli elettroliti sierici, in particolare calcio e magnesio,

devono essere determinati prima e durante la terapia con Foscarnet Ideogen e le carenze devono essere corrette.

Foscarnet è stato associato a un prolungamento dell'intervallo QT all’elettrocardiogramma.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta in pazienti trattati con Foscarnet Ideogen. Queste segnalazioni comprendono pazienti nei quali determinati fattori di rischio, anomalie elettrolitiche e terapie concomitanti possono aver contribuito alla comparsa di tali effetti.

I pazienti con prolungamento noto preesistente degli intervalli di conduzione cardiaca (in particolare QTc), disturbi elettrolitici significativi (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia), bradicardia o disturbi cardiaci quali insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati attentamente a causa del rischio aumentato di aritmia ventricolare. È noto che i disturbi elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) e la bradicardia aumentano il rischio proaritmico.

I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci.

Foscarnet Ideogen si deposita nei denti, nelle ossa e nelle cartilagini. I dati sugli animali indicano che il deposito è maggiore negli animali giovani. La sicurezza di Foscarnet Ideogen e i suoi effetti sullo sviluppo scheletrico nei bambini non sono stati studiati. Fare riferimento anche alla rubrica “Dati preclinici“.

A causa della riduzione del calcio sierico ionizzato possono manifestarsi tetanie, crisi convulsive o disturbi cardiaci.

Foscarnet Ideogen viene escreto in concentrazioni elevate nell’urina e può essere associato a significative irritazioni genitali e/o ulcerazioni (comprese ulcerazioni del pene). Per prevenire irritazioni e ulcerazioni, si raccomanda una grande attenzione all’igiene personale e la pulizia dell'area genitale dopo ogni minzione.

Qualora i pazienti dovessero sperimentare parestesia alle braccia o alle gambe o nausea, si consiglia di ridurre la velocità di infusione.

Il contatto diretto della cute o degli occhi con foscarnet può causare irritazioni locali o bruciore. Lavare l’area interessata con acqua.

Se è indicato anche un trattamento con diuretici, si raccomandano i tiazidici.

A causa del loro meccanismo d’azione, i diuretici dell’ansa non devono essere utilizzati durante la terapia con Foscarnet Ideogen, perché la tossicità può aumentare.

La sicurezza e l'efficacia di Foscarnet Ideogen nel trattamento di altre infezioni da HSV (ad es. retinite, encefalite), malattie congenite o neonatali o HSV in pazienti con sistema immunitario intatto non sono state studiate.

Poiché durante la terapia con Foscarnet Ideogen è comune la comparsa di emorragie gastrointestinali, è richiesta cautela nei pazienti predisposti (cfr. "Effetti indesiderati“).

Crisi convulsive

Durante il trattamento con Foscarnet Ideogen sono state osservate crisi convulsive cerebrali dovute alle alterazioni dei livelli plasmatici di sostanze minerali ed elettroliti. Diversi casi di crisi convulsive cerebrali sono stati fatali. Sono stati segnalati casi di stato epilettico. I fattori di rischio per le crisi convulsive cerebrali comprendono insufficienza renale, bassi livelli totali di calcio e malattie preesistenti del SNC.

Pertanto, i pazienti devono essere strettamente monitorati in merito alla comparsa di tali alterazioni e delle possibili conseguenze. Può essere utile l’integrazione di sostanze minerali ed elettroliti.

Infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir

L’utilità della terapia di mantenimento per evitare infezioni recidivanti da HSV resistenti ad aciclovir non è stata dimostrata. Inoltre, l’uso ripetuto di Foscarnet Ideogen può portare allo sviluppo di resistenze, con riduzione dell’efficacia. Pertanto, in caso di recidiva, va rivalutata la sensibilità degli isolati virali ad aciclovir e foscarnet.

Se la somministrazione di Foscarnet Ideogen non porta a una risposta terapeutica o porta a un peggioramento dopo una risposta iniziale, ciò può derivare da una ridotta sensibilità dei virus a foscarnet. In tal caso va valutata la sensibilità degli isolati virali a foscarnet e si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Foscarnet Ideogen e il passaggio a un altro medicamento idoneo.

Sodio

Questo medicamento contiene 5,52 mg di sodio per ml corrispondente allo 0,28% dell’assunzione giornaliera raccomandata dall’OMS.

La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale al 2,07% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS.

Foscarnet Ideogen è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò dovrebbe essere considerato soprattutto nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

A causa del contenuto di sodio (240 µmol [5,52 mg] di sodio per ml), l’uso di Foscarnet Ideogen deve essere evitato se l’infusione salina non può essere tollerata dall’organismo (ad es. nelle cardiomiopatie). Ciò dovrebbe essere considerato anche nei pazienti con apporto dietetico di sodio controllato.

Interazioni

Poiché la terapia con Foscarnet Ideogen può compromettere la funzionalità renale, l’uso concomitante di altre sostanze nefrotossiche (ad es. amfotericina B, aminoglicosidi, pentamidina, ciclosporina A, aciclovir, metotrexato e tacrolimus) può portare a effetti nefrotossici additivi. Con l’uso concomitante di ciclosporina A sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta.

Poiché foscarnet può ridurre i livelli sierici di calcio ionizzato, è richiesta la massima cautela in caso di somministrazione concomitante di sostanze note per i loro effetti sui livelli sierici del calcio (ad es. pentamidina e.v.). In caso di somministrazione concomitante di Foscarnet Ideogen e pentamidina (e.v.) sono state osservate riduzione della funzionalità renale e ipocalcemia sintomatica (segni di Trousseau e Chvostek).

Durante l'uso di foscarnet in associazione con ritonavir e/o saquinavir o indinavir sono state osservate anomalie della funzionalità renale.

Le interazioni farmaceutiche (incompatibilità dell’infusione) sono riportate nella rubrica “Avvertenze e misure precauzionali“.

Interazioni farmacocinetiche

Non vi sono interazioni farmacocinetiche o segni di aumento della mielotossicità in caso di associazione con zidovudina (AZT).

Non vi sono interazioni farmacocinetiche significative con didanosina (ddI) o zalcitabina (ddC). Ganciclovir e probenecid non hanno effetti sulla farmacocinetica di foscarnet.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati in donne in gravidanza. Pertanto, il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Gli uomini trattati con Foscarnet Ideogen non devono procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.

Allattamento

Non sono disponibili studi clinici su Foscarnet Ideogen in donne che allattano. Pertanto, foscarnet non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di foscarnet sulla fertilità. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Gli effetti indesiderati che possono manifestarsi durante la terapia con foscarnet, come capogiri e crisi convulsive, possono compromettere la capacità di guidare e di utilizzare macchine. Si raccomanda al medico di parlarne con i pazienti e di fornire raccomandazioni specifiche in base allo stadio della malattia e alla tolleranza a Foscarnet Ideogen.

Effetti indesiderati

I pazienti trattati con Foscarnet Ideogen sono per la maggior parte gravemente immunodepressi ed erano affetti da gravi infezioni virali.

Lo stato fisico del paziente, la gravità della malattia, altre infezioni e terapie concomitanti contribuiscono a determinare il profilo degli effetti indesiderati di foscarnet.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

“molto comune” (≥1/10), “comune” (≥1/100, <1/10), “non comune” (≥1/1'000, <1/100), “raro” (≥1/10'000, <1/1’000), “molto raro” (<1/10’000).

Dati ottenuti da studi clinici

Gli effetti indesiderati qui riportati con le relative frequenze si basano sulla banca dati originale degli studi clinici condotti con foscarnet. Essi comprendono tutti gli effetti indesiderati osservati durante la terapia di induzione, di mantenimento o durante la terapia successiva in 5 studi clinici condotti su un totale di 188 pazienti affetti da retinite da CMV. In questi studi clinici, non sempre sono state garantite un’idratazione adeguata e attenzione all’equilibrio elettrolitico. Pertanto, la frequenza di alcuni effetti indesiderati sarà inferiore se si seguono le attuali raccomandazioni (cfr. rubriche “Posologia/impiego“ e “Avvertenze e misure precauzionali“).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: granulocitopenia (1-17%), anemia (33%).

Comune: leucopenia, trombocitopenia.

Già all’inizio della terapia il 90% dei pazienti presentava leucopenia, che nell’8% dei casi era seria o potenzialmente fatale. Con Foscarnet Ideogen sono stati osservati sia aumenti che riduzioni della conta leucocitaria. Negli studi clinici è stata osservata mielodepressione nel 10% dei casi, indipendentemente dalla causa.

Non comune: anomalie delle piastrine, anomalie dei leucociti, linfadenopatie e malattie simili al linfoma.

Sono stati segnalati singoli casi di pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: sepsi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (15%), ipokaliemia (16-40%), ipomagnesiemia (15-22%), ipocalcemia (14-24%).

Comune: ipofosfatemia, iperfosfatemia, iponatriemia, aumento della fosfatasi alcalina e aumento dell’LDH.

Non comune: calo ponderale, aumento del BUN (azoto ureico nel sangue), acidosi, cachessia, sete e ipercalcemia (cfr. rubrica “Avvertenze e misure precauzionali").

Nella pratica clinica sono stati segnalati singoli casi di aumento dell’amilasi e della creatinfosfochinasi.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, ansia, nervosismo, stato confusionale, aggressività, agitazione.

Non comune: disturbi del sonno, amnesia, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesie (3-10%), cefalea (17-25%), capogiri (1-12%).

Comune: contrazioni muscolari involontarie, tremore, ipoestesia, neuropatia, disturbi della coordinazione, crisi epilettiche incl. grande male e disturbi della vista.

Non comune: atassia, demenza, torpore, spasmi generalizzati, disturbi sensoriali, meningite, afasia, crampi alle gambe e alterazioni all’EEG.

Raro: stato epilettico.

In 5 studi è stato osservato un aumento della frequenza delle crisi epilettiche durante il trattamento di pazienti affetti da AIDS con Foscarnet Ideogen (18/189 pazienti = 10%). I fattori di rischio associati alle crisi epilettiche sono una ridotta funzionalità renale, bassi livelli sierici di calcio e i fattori a carico del SNC predisponenti alle crisi epilettiche.

Con l’uso prolungato di Foscarnet Ideogen non è stato osservato alcun aumento delle crisi epilettiche. Tre casi erano riconducibili a un sovradosaggio (cfr. rubrica “Posologia eccessiva").

Patologie dell’occhio

Non comune: anomalie oculari, dolore oculare e congiuntivite.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: anomalie all’ECG, tra cui tachicardie sinusali, blocco AV di 1° grado, alterazioni non specifiche del segmento ST-T.

Singoli casi di arresto cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: tromboflebite, ipertensione, ipotensione.

Non comune: trombosi, vampate e disturbi cerebrovascolari.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse e dispnea.

Non comune: polmonite, sinusite, faringite, rinite, disturbi respiratori, affanno, infiltrazioni polmonari, rumori respiratori, pneumotorace, emottisi, broncospasmi e sviluppo di sarcoma.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (24-45%), vomito (14-25%), diarrea (5-32%).

Comune: dolore addominale, costipazione, dispepsia, emorragia gastrointestinale.

Non comune: disfagia, emorragie rettali, secchezza della mucosa orale, melena, flatulenza e stomatite ulcerativa.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli sierici di ALAT e ASAT, funzionalità epatica anormale e aumento della gamma-GT.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (8-16%).

Non comune: prurito, ulcere cutanee, seborrea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculopapulare, alterazioni del colore della cute, edema fasciale, orticaria e angioedema.

Dopo l’immissione in commercio di Foscarnet Ideogen sono stati segnalati singoli casi di eruzione cutanea vescicolo-bollosa, tra cui eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Nella maggior parte dei casi, i pazienti assumevano altri medicamenti associati alla necrolisi epidermica o alla sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore articolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento della creatinina sierica (6-19%).

Comune: ridotta funzionalità renale, insufficienza renale acuta, disuria, poliuria, proteinuria.

Non comune: albuminuria, malattie dell’uretra, ritenzione urinaria, infezioni delle vie urinarie, nicturia, glomerulonefrite, sindrome nefrosica.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune: irritazioni e ulcerazioni genitali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (10-60%), stanchezza (20%), brividi (13%), astenia (1-12%).

Comune: malessere, edemi.

Non comune: mal di schiena, dolore toracico, sintomi simil-influenzali, infezioni batteriche, micosi da Candida, micosi e ascessi, dolore e infiammazione nella sede di iniezione, alterazione del gusto.

Esami diagnostici

Comune: diminuzione della clearance renale della creatinina, anomalie all’ECG.

Altri effetti indesiderati

Durante gli studi si sono manifestati alcuni effetti indesiderati con frequenza inferiore all’1%: disturbi della secrezione di ormone antidiuretico, ematuria, disidratazione, ipoproteinemia, coma e altre complicanze cardiovascolari e neurologiche.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

I seguenti effetti indesiderati provengono da fonti diverse dai 5 studi clinici sopra riportati e da segnalazioni post-marketing:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità (comprese reazioni anafilattiche).

Molto raro: reazioni anafilattoidi.

Patologie endocrine

Raro: diabete insipido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipernatriemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: alterazioni dello stato mentale.

Patologie del sistema nervoso

Raro: encefalopatia.

Patologie cardiache

Molto raro: prolungamento dell’intervallo QT all’ECG^a, aritmie ventricolari, torsione di punta.

Patologie gastrointestinali

Raro: pancreatite.

Molto raro: ulcere esofagee.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, angioedema.

Raro: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: mialgia.

Molto raro: debolezza muscolare, miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: dolore ai reni^b.

Raro: acidosi tubulare renale, necrosi tubulare renale, disfunzione tubulare renale, necrosi tubulare acuta.

Molto raro: nefropatia da cristalli, sindrome di Fanconi acquisita.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione^c

Non comune: edema localizzato.

Raro: extravasazione.

Esami diagnostici

Comune: aumento della lipasi.

Raro: aumento dell’amilasi ematica.

Molto raro: aumento della creatinfosfochinasi.

^a La frequenza si basa su 3 segnalazioni spontanee di prolungamento dell’intervallo QT (80'000 pazienti in totale).

^b La frequenza si basa su 7 segnalazioni di dolore ai reni provenienti da due studi clinici prospettici condotti con 107 pazienti. Nessuna segnalazione nella banca dati originale degli studi clinici; la frequenza delle segnalazioni post-marketing è “molto raro“.

^c Tra le reazioni all’infusione è stato segnalato dolore toracico transitorio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Durante l'uso di Foscarnet Ideogen si sono osservati casi di sovradosaggio, e il più alto è stato di circa 20 volte la dose raccomandata. In alcuni casi si è trattato di sovradosaggio relativo, in quanto la dose non era stata prontamente adattata ai pazienti con funzionalità renale ridotta.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio che non hanno comportato conseguenze cliniche.

Segni e sintomi

Il tipo di effetti indesiderati associabili al sovradosaggio da Foscarnet Ideogen è conforme al noto profilo degli effetti indesiderati del medicamento. Nell’8% delle segnalazioni sono stati osservati decessi in casi di sovradosaggio a distanza di 3 giorni - 3 mesi dall’interruzione o dalla prosecuzione della terapia con la posologia corretta.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico.

L’emodialisi aumenta l'eliminazione di foscarnet e in alcuni casi può essere utile.

Proprietà/effetti

Codice ATC

J05AD01

Meccanismo d’azione

Foscarnet Ideogen è un virustatico che inibisce in vitro tutti gli herpesvirus umani, come l’Herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2), l’herpesvirus umano 6 (HHV-6), il virus della varicella-zoster (VZV), il virus di Epstein-Barr (EBV), i citomegalovirus (CMV) e determinati retrovirus, HIV compreso. Inoltre, foscarnet inibisce la DNA polimerasi del virus dell’epatite B (HBV). Foscarnet inibisce in modo specifico e diretto le DNA polimerasi e trascrittasi inverse virali a concentrazioni che non inibiscono la DNA polimerasi cellulare.

Foscarnet non richiede l’attivazione (mediante fosforilazione) da parte della timidina chinasi (TK) o di altre chinasi. Pertanto, foscarnet è attivo in vitro contro mutanti HSV negativi alla timidina chinasi. I ceppi di CMV resistenti a ganciclovir possono essere inibiti da foscarnet. I risultati delle analisi di sensibilità, espressi in concentrazioni di foscarnet necessarie in vitro per inibire la proliferazione del 50% (IC50), variano notevolmente in base al metodo e al tipo di cellule utilizzate. Nella tabella 4 sono riportati alcuni virus sensibili e le relative IC₅₀.

Tab. 4: Foscarnet: inibizione della proliferazione virale in colture cellulari

* IC₅₀ media (113 isolati di CMV) = 269 µM.

** Il 97% della sintesi antigenica virale viene inibito con 500 µM.

La concentrazione media di foscarnet (IC₅₀) che inibisce del 50% la proliferazione del CMV in colture cellulari è di circa 270 µM/l. La IC₅₀ della proliferazione normale delle cellule umane è invece pari a circa 1000 µM/l di foscarnet.

Se sono coinvolti ceppi virali con sensibilità ridotta a foscarnet, è possibile che il trattamento con foscarnet non porti a un miglioramento clinico. In tal caso, la terapia con foscarnet va interrotta.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Retinite da CMV in pazienti con AIDS

In uno studio clinico prospettico, randomizzato, controllato, condotto su 24 pazienti con AIDS e retinite da CMV, i pazienti hanno ricevuto foscarnet oppure nessun trattamento. Il trattamento con foscarnet consisteva in una terapia di induzione di 3 settimane con foscarnet 60 mg/kg di p.c. ogni 8 ore, seguita da una terapia di mantenimento con 90 mg/kg di p.c. 1 volta al giorno fino alla progressione della retinite. Nei 13 pazienti trattati con foscarnet è stato osservato un rallentamento significativo della progressione della retinite da CMV rispetto ai pazienti senza trattamento. Il tempo medio compreso tra l’inclusione nello studio e la progressione della retinite è stato di 93 giorni (da 21 a < 364) con il trattamento e 22 giorni (7 - 42 giorni) senza trattamento.

Infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir in pazienti immunodepressi

In uno studio clinico controllato condotto su pazienti con AIDS e infezioni mucocutanee da Herpes simplex resistenti ad aciclovir, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere foscarnet (40 mg/kg di p.c. ogni 8 ore, n=8) o vidarabina 15 mg/kg di p.c. al giorno (n=6). 11 pazienti sono stati assegnati senza

randomizzazione al trattamento con foscarnet perché non tolleravano la vidarabina. Le lesioni degli 8 pazienti randomizzati al trattamento con foscarnet sono guarite dopo 11 - 25 giorni. In 7 pazienti su 11 assegnati al trattamento con foscarnet senza randomizzazione, le lesioni sono guarite in 10 - 30 giorni. La somministrazione di vidarabina è stata interrotta a causa di intolleranza in 4 pazienti e a causa di una scarsa risposta alla terapia in 2 pazienti.

In un altro studio condotto su 40 pazienti con AIDS e 3 pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo con infezioni mucocutanee da HSV resistenti ad aciclovir, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere foscarnet 40 mg/kg di p.c. due o tre volte al giorno. In 15 pazienti, le lesioni sono guarite in 11 – 72 giorni, senza differenze tra i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Allo stato stazionario è stato determinato un volume di distribuzione medio compreso tra 0,4 e 0,6 l/kg.

Nel liquido cerebrospinale di pazienti con HIV sono stati osservati livelli pari al 10 – 70% delle relative concentrazioni plasmatiche.

La distribuzione di foscarnet nel liquido cerebrospinale è verosimilmente riconducibile alle alterazioni della barriera ematoencefalica dovute alla malattia di base.

Foscarnet si deposita nel tessuto osseo.

Il legame alle proteine plasmatiche è <20 %.

Metabolismo

Foscarnet non viene metabolizzato.

Eliminazione

Foscarnet viene escreto per via renale, prevalentemente tramite filtrazione glomerulare. Foscarnet è escreto per l’85% in forma immodificata nelle urine.

La clearance plasmatica dopo somministrazione e.v. è di circa 130-160 ml/min; la clearance renale è di circa 130ml/min. L’emivita di foscarnet in pazienti con funzionalità renale normale è di 2 – 4 h.

I parametri farmacocinetici di foscarnet nei pazienti con HIV presentano una certa variabilità.

Tab. 5: Valori farmacocinetici di riferimento di foscarnet in pazienti con AIDS

* Valore medio ± deviazione standard (numero di soggetti).

** 50 mg/kg di p.c. 3 volte al giorno per 28 giorni; prelievo del campione 3 ore dopo il termine dell’infusione della durata di un’ora.

*** 90 mg/kg di p.c. 2 volte al giorno per 28 giorni; prelievo del campione 1 ora dopo il termine dell’infusione della durata di due ore.

1. 1) C_Ø = concentrazione plasmatica media
2. 2) CSF = fattore stimolante le colonie (colony stimulating factor).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

L’emivita di foscarnet aumenta con la riduzione della funzionalità renale. Pertanto, in caso di compromissione della funzionalità renale, la posologia va modificata in base ai livelli sierici di creatinina (cfr. “Posologia/impiego“).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli effetti più marcati osservati negli studi di tossicità generale con foscarnet comprendono disturbi di alcuni elettroliti sierici e alterazioni renali e ossee.

La riduzione di alcuni elettroliti sierici, come calcio e magnesio, è riconducibile alla capacità di foscarnet di formare chelati con ioni metallici bivalenti. La riduzione del calcio e del magnesio ionizzato è molto probabilmente alla base delle crisi convulsive/convulsioni osservate durante e poco dopo l’infusione di dosi elevate di foscarnet. Benché gli studi tossicologici non abbiano evidenziato effetti di questo tipo, tale riduzione potrebbe avere effetti anche sulla funzione cardiaca (ad es. ECG). La velocità d’infusione di foscarnet è determinante per i disturbi dell'omeostasi di alcuni cationi bivalenti nel siero.

Il meccanismo alla base delle alterazioni renali, ad es. dell’atrofia tubulare solitamente limitata ai nefroni iuxtamidollari, è poco chiaro. Sono state osservate alterazioni in tutte le specie studiate. È noto che altre sostanze che formano complessi con cationi bivalenti (EDTA e bifosfonati) possono

portare ad alterazioni renali simili a quelle osservate con foscarnet. È stato dimostrato che l’idratazione per l’induzione della diuresi riduce notevolmente le alterazioni renali durante il trattamento con foscarnet.

Le alterazioni ossee sono caratterizzate da un aumento dell’attività degli osteoclasti e del riassorbimento osseo. Il 20% circa del medicamento somministrato viene assorbito dalle ossa e dalle cartilagini e si deposita maggiormente negli animali giovani e in fase di crescita. Questo effetto è stato osservato soltanto nel cane. Tali alterazioni potrebbero essere dovute al fatto che foscarnet, strutturalmente simile al fosfato, viene incorporato nell’idrossiapatite al posto del fosfato. Gli studi autoradiografici hanno dimostrato che foscarnet presenta un’elevata affinità per il tessuto osseo. Le fasi di recupero degli studi di tossicità hanno dimostrato che le alterazioni ossee erano reversibili. Foscarnet sodico ha effetti avversi sullo sviluppo dello smalto dei denti nel topo e nel ratto. Gli effetti dei depositi sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati.

Genotossicità

I test di mutagenesi hanno evidenziato che foscarnet è potenzialmente genotossico. Gli effetti osservati negli studi di mutagenesi potrebbero essere riconducibili all’inibizione della DNA polimerasi delle linee cellulari utilizzate. Negli esseri umani, l’effetto terapeutico di foscarnet è dovuto all’inibizione della DNA polimerasi virale. La polimerasi α presente nelle cellule umane è circa 100 volte meno sensibile a foscarnet.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

I dati ottenuti negli studi di teratogenesi e sulla fertilità non hanno evidenziato effetti indesiderati sulla riproduzione. Tali risultati hanno tuttavia un valore limitato, poiché le dosi erano inferiori o al massimo pari a quelle utilizzate nei pazienti per il trattamento della retinite da CMV (75-150 mg/kg s.c.).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non utilizzare soluzioni di glucosio al 30% o più, amfotericina B, aciclovir Na, ganciclovir, pentamidina isetionato, cotrimoxazolo, vancomicina HCl o soluzioni elettrolitiche contenenti cationi bivalenti come Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺ ecc. per la diluizione di Foscarnet Ideogen o la somministrazione contemporanea in infusione.

Foscarnet Ideogen non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti con lo stesso ago per infusione.

Stabilità

Foscarnet Ideogen non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Una volta che il sigillo di sterilità è stato rotto, la soluzione deve essere utilizzata entro 24 ore, poiché Foscarnet Ideogen non contiene conservanti.

Non conservare Foscarnet Ideogen a temperature superiori ai 30 °C e tenerlo fuori dalla portata dei bambini. Non conservare Foscarnet Ideogen in frigorifero, poiché a basse temperature può formarsi un precipitato. Se inavvertitamente conservato a temperature di frigorifero o se la soluzione di infusione è stata esposta a temperature inferiori al punto di congelamento, Foscarnet Ideogen può essere nuovamente reso pronto per l’uso conservandolo a temperatura ambiente per un tempo sufficientemente lungo. Il flacone deve poi essere agitato vigorosamente in modo che qualsiasi precipitato sia completamente sciolto prima di utilizzare la soluzione di infusione.

In condizioni asettiche, è possibile travasare Foscarnet Ideogen in sacchetti di PVC. In queste condizioni, Foscarnet Ideogen (24 mg/ml), così come la soluzione diluita con NaCl 0,9% o glucosio 5% (12 mg/ml), è stabile per 7 giorni a temperatura ambiente (volume minimo 100 ml).

Numero dell’omologazione

68218 (Swissmedic)

Confezioni

1 flacone di soluzione per infusione da 250 ml (A)

Titolare dell’omologazione

IDEOGEN AG, Freienbach

Stato dell’informazione

Giugno 2022