Fintepla 2,2 mg/ml soluzione orale – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Fenfluramina (come fenfluramina cloridrato)

Sostanze ausiliarie

Sodio metil-4-idrossibenzoato (E 219) (2,3 mg/ml), sodio etil-4-idrossibenzoato (E 215) (0,23 mg/ml), sucralosio (E 955), idrossietilcellulosa (E 1525) (contiene sodio fosfato monobasico [E 339] e sodio fosfato dibasico [E 339]), potassio citrato (E 332), acido citrico monoidrato (E 330), aroma di ciliegia (contiene glucosio [0,627 mg/ml], etile benzoato, maltodestrina, zolfo diossido [E 220] [0,000009 mg/ml]), acqua per preparazioni iniettabili.

Massimo contenuto di sodio in 1 ml di soluzione orale: 0,332 mg

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione orale.

1 ml di soluzione orale contiene 2,2 mg di fenfluramina (come 2,5 mg di fenfluramina cloridrato).

Aspetto

La soluzione orale è un liquido limpido, incolore e leggermente viscoso.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Fintepla è indicato per il trattamento di crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet (DS) e alla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) come terapia aggiuntiva ad altri medicamenti antiepilettici in pazienti di età pari o superiore ai 2 anni.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Fintepla deve essere iniziato e monitorato da medici esperti nel trattamento dell'epilessia.

Posologia abituale

Popolazione pediatrica (bambini di età pari o superiore ai 2 anni), adolescente e adulta

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per la sindrome di Dravet (DS) e la sindrome di Lennox-Gastaut (LGS)

* Per i pazienti non in trattamento concomitante con stiripentolo che richiedono una titolazione più rapida, la dose può essere aumentata ogni 4 giorni.

⁺Per i pazienti con sindrome di Dravet, il dosaggio può essere aumentato in base alla risposta clinica fino alla dose massima raccomandata, secondo necessità.

**Per i pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut, il dosaggio deve essere aumentato in base alla tolleranza fino alla dose di mantenimento raccomandata (ovvero al Giorno 14)

⁺⁺Per calcolare il volume di dosaggio fino alla dose massima raccomandata, è necessario utilizzare la formula:

peso (kg) x dosaggio per unità di peso (mg/kg) ÷ 2,2 mg/mL = ml di dose da assumere due volte al giorno

Arrotondare sempre la dose calcolata per eccesso o per difetto al contrassegno di graduazione più vicino, seguendo le convenzioni standard relative all'arrotondamento. Ad esempio, per un paziente che necessita di una dose di 2,15 ml, il volume somministrato deve essere arrotondato per eccesso a 2,2 ml, poiché la siringa da 3 ml può solo erogare quantità pari a 2,1 ml o 2,2 ml. Allo stesso modo, un volume di 1,13 ml dovrebbe essere arrotondato per difetto a un volume erogato di 1,1 ml. Per un paziente che necessita di una dose di 3,15 ml, il volume somministrato deve essere arrotondato per eccesso a 3,2 ml, poiché la siringa da 6 ml può solo erogare quantità pari a 3,0 ml o 3,2 ml. Allo stesso modo, un volume di 4,25 ml dovrebbe essere arrotondato per difetto a un volume somministrato di 4,2 ml.

Se la dose calcolata è pari o inferiore a 3,0 ml, si deve utilizzare la siringa da 3 ml con la stampa verde (con contrassegni di graduazione di 0,1 ml).

Se la dose calcolata è superiore a 3,0 ml, si deve utilizzare la siringa da 6 ml con la stampa porpora (con contrassegni di graduazione di 0,2 ml).

La tabella seguente deve essere utilizzata solo come controllo del volume di dosaggio calcolato. La tabella 2 non sostituisce l'obbligo di calcolare il volume di dosaggio specifico.

Tabella 2: Volumi di dosaggio (intervallo) in ml per il controllo del calcolo

Interruzione del trattamento

Quando si interrompe il trattamento, la dose deve essere diminuita gradualmente. Come per tutti i medicamenti antiepilettici, si deve evitare una brusca interruzione, ove possibile, per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico. Deve essere effettuato un ecocardiogramma finale 3-6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con fenfluramina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Generalmente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose quando Fintepla è somministrato senza stiripentolo concomitante a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Classe Child-Pugh A e B).

Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) che non ricevono stiripentolo concomitante, la dose massima è di 0,2 mg/kg due volte al giorno, mentre la dose massima giornaliera totale è di 17 mg.

I dati clinici sull'uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con insufficienza epatica lieve sono limitati (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con insufficienza epatica può essere presa in considerazione una titolazione più graduale. Se si manifestano effetti indesiderati, può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Fintepla non è quindi raccomandato per l'uso in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave trattati con stiripentolo.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Generalmente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose quando Fintepla è somministrato a pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, tuttavia, può essere presa in considerazione una titolazione più graduale. Se si segnalano effetti indesiderati, può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Fintepla non è stato studiato in pazienti con malattia renale in stadio terminale. Non è noto se fenfluramina o il suo metabolita attivo, norfenfluramina, sia dializzabile.

Non sono disponibili dati clinici specifici sull'uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con insufficienza renale. Fintepla non è quindi raccomandato per l'uso in pazienti con insufficienza renale trattati con stiripentolo.

Pazienti anziani

Non vi sono dati relativi all'uso di Fintepla nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Effetto degli induttori del CYP1A2 e del CYP2B6

La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6 riduce le concentrazioni plasmatiche di fenfluramina, il che può diminuire l'efficacia di fenfluramina (vedere la rubrica «Interazioni farmacocinetiche»). Se è necessaria la somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP1A2 o del CYP2B6 con fenfluramina, si deve monitorare il paziente per verificare l'eventuale riduzione dell'efficacia. In questo caso, si può prendere in considerazione un eventuale aumento della dose di fenfluramina, purché non superi il doppio della dose massima giornaliera (52 mg/die) (vedere la rubrica «Interazioni farmacocinetiche»). Se si interrompe l'assunzione di un forte induttore del CYP1A2 o del CYP2B6 durante la terapia di mantenimento con fenfluramina, prendere in considerazione una riduzione graduale della dose di fenfluramina fino a raggiungere la dose somministrata prima dell'inizio del trattamento con l'induttore (vedere la rubrica «Interazioni farmacocinetiche»).

Effetto degli inibitori del CYP1A2 o del CYP2D6

L'inizio del trattamento concomitante con un forte inibitore del CYP1A2 o del CYP2D6 può determinare un aumento dell'esposizione di fenfluramina; pertanto, è necessario monitorare gli eventi avversi, e in alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere la rubrica «Interazioni farmacocinetiche»).

Modo di somministrazione

Fintepla deve essere somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Fintepla è compatibile con i sondini gastrici e nasogastrici per l'alimentazione disponibili sul mercato.

Fintepla contiene una quantità molto limitata di carboidrati digeribili ed è compatibile con una dieta chetogenica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Cardiopatia valvolare aortica o mitralica.

Ipertensione arteriosa polmonare.

Somministrazione concomitante o entro 14 giorni dalla somministrazione di inibitori della monoamminoossidasi (MAO) a causa di un aumento del rischio di sindrome da serotonina (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Cardiopatia valvolare aortica o mitralica e ipertensione arteriosa polmonare

La fenfluramina può causare cardiopatia valvolare e ipertensione arteriosa polmonare in pazienti trattati per la sindrome di Dravet o la sindrome di Lennox-Gastaut (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Pertanto, è necessario eseguire un monitoraggio ecocardiografico.

Monitoraggio

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a un ecocardiogramma per stabilire un valore basale ed escludere qualsiasi cardiopatia valvolare o ipertensione polmonare preesistente.

Il monitoraggio mediante ecocardiogramma deve essere effettuato ogni 6 mesi per i primi 2 anni e successivamente ogni anno. Dopo l'interruzione del trattamento per qualsiasi motivo, deve essere effettuato un ecocardiogramma finale 3-6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con fenfluramina.

Qualora un ecocardiogramma indichi variazioni valvolari patologiche, deve essere preso in considerazione un ecocardiogramma di follow-up in un lasso di tempo anticipato per valutare se l'anomalia è persistente. Qualora si osservino anomalie patologiche nell'ecocardiogramma, si raccomanda di valutare il beneficio, rispetto al rischio, di continuare il trattamento a base di fenfluramina con il medico prescrittore, con chi assiste il paziente e con il cardiologo.

Nel caso in cui il trattamento sia interrotto a causa di una cardiopatia valvolare aortica o mitralica, è necessario effettuare un monitoraggio e un follow-up adeguati in conformità con le linee guida locali per il trattamento della cardiopatia valvolare aortica o mitralica.

Qualora i risultati dell'ecocardiogramma suggerissero un'ipertensione arteriosa polmonare, è necessario eseguire un ecocardiogramma ripetuto il prima possibile e non oltre 3 mesi, a conferma di tali risultati.

Se il risultato dell'ecocardiogramma è confermato come indicativo di un aumento della probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, definita «probabilità intermedia» secondo le linee guida della Società europea di cardiologia (ESC) e della Società europea di pneumologia (ERS), ciò dovrebbe portare a una valutazione del beneficio/rischio di una prosecuzione di Fintepla da parte del medico prescrittore, di chi assiste il paziente e del cardiologo.

Qualora il risultato dell'ecocardiogramma, previa conferma, suggerisse un'alta probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, come definita dalle linee guida ESC ed ERS, si raccomanda di interrompere il trattamento con fenfluramina.

Sindrome da serotonina

Come per altri agenti serotoninergici, con un trattamento a base di fenfluramina può manifestarsi la sindrome da serotonina, un'affezione potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare con l'uso concomitante di altri agenti serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); con agenti che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o con antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica.

I sintomi della sindrome da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es., tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es., iperreflessia, incoordinazione), e/o sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea).

Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con fenfluramina e altri agenti serotoninergici che può ripercuotersi sui sistemi serotoninergici, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare all'inizio del trattamento e agli incrementi di dose. In caso di sospetta sindrome da serotonina, prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con Fintepla e/o con altri agenti serotoninergici.

Comportamento e ideazione suicidari

Sono stati segnalati comportamento e ideazione suicidari in pazienti trattati con medicamenti antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo con medicamenti antiepilettici che non includevano fenfluramina ha mostrato un lieve aumento del rischio di comportamento e ideazione suicidari. Il meccanismo del suddetto rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con fenfluramina. Ai pazienti e a chi li assiste deve essere consigliato di rivolgersi a un medico qualora comparissero segni di comportamento e ideazione suicidari.

Appetito ridotto e calo ponderale

Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Può verificarsi un effetto additivo sull'appetito ridotto quando fenfluramina è associata ad altri medicamenti antiepilettici, come stiripentolo. La diminuzione di peso sembra essere dipendente dalla dose. Nel tempo, la maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso pur continuando il trattamento. È necessario monitorare il peso del paziente.

In caso di pazienti con anamnesi di anoressia nervosa o bulimia nervosa, prima di iniziare il trattamento con fenfluramina è necessario effettuare una valutazione del beneficio/rischio.

Sonnolenza

Fenfluramina può indurre sonnolenza.

Altri depressivi del sistema nervoso centrale, tra cui l'alcool, potrebbero potenziare l'effetto di sonnolenza di fenfluramina (vedere la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Glaucoma

Fenfluramina può causare midriasi e può accelerare un glaucoma ad angolo chiuso. Interrompere la terapia nei pazienti con severe diminuzioni dell'acuità visiva. Prendere in considerazione l'interruzione in presenza di dolore oculare, laddove non sia possibile stabilire un'altra causa.

Programma di accesso controllato di Fintepla

È stato creato un programma di accesso controllato per 1) prevenire l'uso off-label per la gestione del peso nei pazienti obesi e 2) confermare che i medici prescrittori siano stati informati della necessità di un monitoraggio cardiaco periodico nei pazienti che assumono Fintepla.

Aumento della frequenza delle crisi epilettiche

Come per altri medicamenti antiepilettici, durante il trattamento con fenfluramina può verificarsi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi, che può richiedere un aggiustamento della dose di fenfluramina e/o dei medicamenti antiepilettici concomitanti, oppure l'interruzione di fenfluramina, se il rapporto beneficio/rischio dovesse risultare negativo.

Ciproeptadina

Ciproeptadina è un potente antagonista del recettore della serotonina e può dunque diminuire l'efficacia di fenfluramina (vedere la rubrica «Interazioni»).

Effetto degli induttori del CYP1A2 e del CYP2B6

La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6 riduce le concentrazioni plasmatiche di fenfluramina, il che può diminuire l'efficacia di fenfluramina (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni farmacocinetiche»).

Effetto degli inibitori del CYP1A2 o del CYP2D6

L'inizio del trattamento concomitante con un forte inibitore del CYP1A2 o del CYP2D6 può determinare un aumento dell'esposizione di fenfluramina; pertanto, è necessario monitorare gli eventi avversi, e in alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni farmacocinetiche»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per la dose massima giornaliera di 12 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene anidride solforosa (E 220) che raramente può provocare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Questo medicamento contiene sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215) e sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219) che possono provocare reazioni allergiche (anche ritardate).

Questo medicamento contiene glucosio che può essere dannoso per i denti (carie).

I pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Ciproeptadina

Ciproeptadina è un potente antagonista del recettore della serotonina e può dunque diminuire l'efficacia di fenfluramina. Qualora si aggiunga ciproeptadina al trattamento con fenfluramina, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale peggioramento delle crisi. Qualora si inizi il trattamento con fenfluramina in un paziente che assume ciproeptadina, l'efficacia di fenfluramina può ridursi.

Medicamenti serotoninergici

La somministrazione concomitante di Fintepla e medicamenti (ad e. SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici (TCA), inibitori della MAO, trazodone, ecc.), medicamenti da banco (ad es. destrometorfano) o integratori alimentari vegetali (ad es. erba di San Giovanni) che aumentano la serotonina, può aumentare il rischio di sindrome da serotonina (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e di depressione aggravata del sistema nervoso centrale. L'uso concomitante di Fintepla è controindicato entro 14 giorni dal trattamento con IMAO. Fintepla deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono altri agenti serotoninergici.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica di fenfluramina

Dati in vitro

In vitro, fenfluramina e norfenfluramina non sono risultate substrati di P-glicoproteina, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K.

Studi clinici

Effetto di stiripentolo allo stato stazionario più clobazam e/o valproato su fenfluramina

Negli studi di fase III allo stato stazionario, la somministrazione concomitante di 0,2 mg/kg di fenfluramina due volte al giorno (0,4 mg/kg/die), per un massimo di 17 mg/die, con un regime standard di medicamenti antiepilettici a base di stiripentolo più clobazam e/o valproato ha determinato un aumento del 130% dell'AUC_0-24 di fenfluramina e una diminuzione del 60% dell'AUC_0-24 di norfenfluramina, rispetto a 0,35 mg/kg di fenfluramina due volte al giorno (0,7 mg/kg/die), per un massimo di 26 mg/die, senza stiripentolo (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Effetto di cannabidiolo allo stato stazionario su fenfluramina

La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con dosi ripetute di cannabidiolo ha aumentato l'AUC_0-inf di fenfluramina del 59% e la C_max del 10% e ha diminuito l'AUC_0-inf di norfenfluramina del 22% e la C_max del 33%, rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia. La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con dosi ripetute di cannabidiolo non ha influito sulla farmacocinetica di cannabidiolo, rispetto a cannabidiolo in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando fenfluramina è somministrata in concomitanza con cannabidiolo.

Effetto di forti induttori del CYP1A2, del CYP2B6 o del CYP3A

La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6 riduce le concentrazioni plasmatiche di fenfluramina, il che può diminuire l'efficacia di Fintepla.

La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di Fintepla con rifampicina (un forte induttore del CYP1A2, del CYP2B6 e del CYP3A) allo stato stazionario (600 mg una volta al giorno) in volontari sani ha diminuito l'AUC_0-inf di fenfluramina del 58% e la C_max del 40%, e ha diminuito l'AUC_0-inf di norfenfluramina del 50% e aumentato la C_max di norfenfluramina del 13%, rispetto a Fintepla somministrato in monoterapia. E' necessario un aumento della dose di Fintepla quando somministrata in concomitanza con un forte induttore del CYP1A2 o del CYP2B6. Tuttavia, non deve essere superato il doppio della dose massima giornaliera di Fintepla (52 mg/die).

Effetto di forti inibitori del CYP1A2 o del CYP2D6

La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di Fintepla con fluvoxamina (un forte inibitore del CYP1A2) allo stato stazionario (50 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l'AUC_0-inf di fenfluramina del 102% e la C_max del 22%, e ha diminuito l'AUC_0-inf di norfenfluramina del 22% e la C_max del 44%, rispetto a Fintepla somministrato in monoterapia.

La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di Fintepla con paroxetina (un forte inibitore del CYP2D6) allo stato stazionario (30 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l'AUC_0-inf di fenfluramina del 81% e la C_max del 13%, e ha diminuito l'AUC_0-inf di norfenfluramina del 13% e la C_max del 29%, rispetto a Fintepla somministrato in monoterapia.

Effetto di fenfluramina sulla farmacocinetica di altre sostanze

La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,7 mg/kg di fenfluramina con una dose singola di una associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico non ha influito né sulla farmacocinetica di stiripentolo, né sulla farmacocinetica di clobazam o del relativo metabolita N-demetilato norclobazam, né sulla farmacocinetica di acido valproico, rispetto alla sola associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico.

Studi in vitro

Effetto di fenfluramina sui substrati del CYP2D6

Studi in vitro indicano che fenfluramina può inibire il CYP2D6. È stato segnalato che le concentrazioni di desipramina allo stato stazionario aumentano di circa due volte con la somministrazione concomitante di fenfluramina. La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2D6 può aumentare la loro concentrazione plasmatica.

Effetto di fenfluramina sui substrati del CYP2B6 e del CYP3A4

Studi in vitro indicano che fenfluramina può indurre il CYP2B6 e il CYP3A4 intestinale. La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2B6 o del CYP3A4 può diminuire la loro concentrazione plasmatica.

Effetto di fenfluramina sui substrati del MATE1

Studi in vitro indicano che norfenfluramina (metabolita principale e farmacologicamente attivo) può inibire il MATE1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del MATE1 può aumentare la loro concentrazione plasmatica.

Interazioni farmacodinamiche

Le interazioni farmacodinamiche con altri depressivi del sistema nervoso centrale aumentano il rischio di depressione aggravata del sistema nervoso centrale. Esempi di tali depressivi sono altri agenti serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); agenti che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Vi sono dati limitati che non permettono di giungere a conclusioni sull'uso della fenfluramina nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva in assenza di tossicità paterna o materna (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Si sconsiglia l'uso di Fintepla durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi anticoncezionali.

Allattamento

Non è noto se Fintepla sia escreto nel latte materno umano.

Dati farmacocinetici disponibili relativi agli animali hanno mostrato l'escrezione di fenfluramina/metaboliti nel latte (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Fintepla tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati rilevati effetti di fenfluramina sulla fertilità umana fino a dosi cliniche di 104 mg/die. Tuttavia, gli studi sugli animali suggeriscono che Fintepla può eventualmente influire sulla fertilità femminile (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Fintepla altera moderatamente la capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine, in quanto può provocare sonnolenza e stanchezza. Ai pazienti deve essere consigliato di non condurre veicoli o impiegare macchine fino a quando non hanno acquisito un'esperienza sufficiente a valutare se il medicamento influisce negativamente sulle loro capacità (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In totale, 414 pazienti sono stati trattati con fenfluramina in studi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo per la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut.

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono appetito ridotto (31,9%), stanchezza (17,6%), diarrea (16.7%) e sonnolenza (15,0 %).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con Fintepla in studi clinici controllati con placebo e dalla sorveglianza successiva all'immissione in commercio sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla relativa frequenza, utilizzando la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10),

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100),

«rara» (≥1/10'000, <1/1000),

«molto rara» (<1/10'000),

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti indesiderati

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Appetito ridotto e calo ponderale

Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale. Negli studi controllati su bambini e giovani adulti con sindrome di Dravet (studi 1501/1502 e 1504), il 34,7% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava un effetto indesiderato di appetito ridotto, rispetto al 7,6% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo, e circa il 7,4% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava un calo ponderale, rispetto allo 0,8% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo. Nello studio clinico controllato con placebo sulla sindrome di Lennox-Gastaut, il 28,8% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava una reazione avversa di appetito ridotto, rispetto al 15,3% dei pazienti ai quali era stato somministrato il placebo, e circa l'8,1% dei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut trattati con Fintepla (studio 1601, parte 1) presentava un calo ponderale, rispetto al 3,1% dei pazienti ai quali era stato somministrato il placebo. La diminuzione di appetito e di peso sembrava essere dipendente dalla dose. La maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso nel tempo, continuando il trattamento con fenfluramina.

Valutazioni ecocardiografiche di sicurezza

Negli studi clinici lo sviluppo di cardiopatia valvolare e ipertensione arteriosa polmonare sono stati

valutati mediante ecocardiografia per sindrome di Dravet e sindrome di Lennox-Gastaut (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nessun paziente ha manifestato un quadro di cardiopatia valvolare o ipertensione arteriosa polmonare negli studi clinici completati per entrambe le indicazioni. La percentuale di tracce di rigurgito mitralico e lieve rigurgito mitralico e di tracce di rigurgito aortico da studi clinici in doppio cieco aggregati su DS e LGS sono mostrate di seguito. Queste sono definite risultati non patologici dalle linee guida ESC/EACTS.

Nei casi in cui sono state osservate tracce di rigurgito mitralico o aortico, i risultati sono stati spesso transitori.

• Tracce di rigurgito mitralico:
• Gruppo con fenfluramina combinata: 18,6% (77/414)
• Placebo: 13,9% (32/230)
• Rigurgito mitralico lieve:
• Gruppo con fenfluramina combinata: 0,7% (3/414)
• Placebo: 0% (0/230)
• Tracce di rigurgito aortico:
• Gruppo con fenfluramina combinata: 2,4% (10/414)
• Placebo: 0,9% (2/230)

Tuttavia, sono state segnalate ipertensione arteriosa polmonare e cardiopatia valvolare associate alla fenfluramina per il trattamento della sindrome di Dravet e della sindrome di Lennox-Gastaut. In almeno un caso, la risoluzione dell'ipertensione arteriosa polmonare è stata segnalata a seguito dell'interruzione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Letargia, sonnolenza e stanchezza (raggruppamento di stanchezza/astenia/malessere/diminuzione dell'attività)

Negli studi controllati su pazienti con sindrome di Dravet, la letargia è stata segnalata frequentemente nel 9,7%, e sonnolenza e stanchezza sono state segnalate molto frequentemente, rispettivamente nel 13,9% e 19% nei gruppi di trattamento con fenfluramina combinati. Nello studio controllato sulla sindrome di Lennox-Gastaut, la letargia è stata frequentemente segnalata nel 4,5% dei pazienti nel gruppo di trattamento con fenfluramina. Stanchezza e sonnolenza sono state segnalate molto frequentemente, rispettivamente nel 16,2% e 16,2% dei soggetti. La maggior parte degli effetti indesiderati di letargia, sonnolenza e stanchezza è stata segnalata nelle prime 2 settimane di trattamento con fenfluramina ed era di entità lieve o moderata. Le interruzioni del trattamento dovute a letargia, sonnolenza e stanchezza sono state rare e, nella maggior parte dei casi, questi effetti indesiderati si sono risolti o sono migliorati con il proseguire del trattamento. Negli studi controllati sulla sindrome di Dravet, lo 0,5% e l'1,4% dei soggetti nei gruppi di trattamento con fenfluramina ha sospeso il medicamento a causa del manifestarsi, rispettivamente, di letargia e sonnolenza. Nello studio sulla LGS, l'1,5% dei soggetti nel gruppo di trattamento con fenfluramina ha sospeso il medicamento a causa del manifestarsi di sonnolenza.

Patologie gastrointestinali

Nello studio controllato di fase III sulla LGS in bambini e giovani adulti, diarrea (13,1%) e vomito (10,6%) sono stati osservati più frequentemente nei gruppi con fenfluramina combinati rispetto al gruppo con placebo (rispettivamente 4,1% e 6,1%) durante i periodi di titolazione e mantenimento di 14 settimane. Nello studio 4, il tempo medio all'insorgenza di diarrea nei gruppi combinati trattati con fenfluramina è stato di 25,0 giorni, rispetto ai 46,0 giorni nel gruppo con placebo, mentre il tempo medio all'insorgenza di vomito nei gruppi combinati trattati con fenfluramina è stato di 36,7 giorni, rispetto ai 38,2 giorni nel gruppo con placebo.

Nello studio controllato sulla LGS, durante la fase in aperto nella coorte A, diarrea e stipsi sono state osservate più frequentemente nei gruppi con dose più alta. Il tempo medio all'insorgenza di diarrea è stato di 215,7 giorni, 95,2 giorni e 79,6 giorni rispettivamente nei gruppi con dose media giornaliera da >0 a <0,4 mg/kg/die, da 0,4 a <0,6 mg/kg/die e ≥0,6 mg/kg/die, mentre il tempo medio dell'insorgenza di stipsi è stato di 113,0 giorni, 173,7 giorni e 140,1 giorni rispettivamente nei gruppi con dose media giornaliera da >0 a <0,4 mg/kg/die, da 0,4 a <0,6 mg/kg/die e ≥0,6 mg/kg/die.

Tutti gli eventi segnalati di diarrea e stipsi erano di entità lieve o moderata.

Stato epilettico e crisi epilettiche (epilessia, crisi convulsive a grappolo, modifiche delle crisi convulsive)

Negli studi clinici di fase III sulla sindrome di Dravet, la frequenza di stato epilettico osservata è stata dell'1,5% nel gruppo con placebo e del 5,1% nel gruppo con fenfluramina combinato. Nello studio clinico di fase III sulla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), la frequenza di stato epilettico osservata è stata dell'1,0% nel gruppo con placebo e dell'1,5% nel gruppo con fenfluramina. Negli studi clinici di fase III sulla sindrome di Dravet e sulla LGS non vi sono state interruzioni dovute all'insorgenza dello stato epilettico.

Negli studi controllati su pazienti con sindrome di Dravet, le crisi epilettiche sono state segnalate meno frequentemente nei pazienti trattati con fenfluramina (6,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (10,6%). Tuttavia, le crisi epilettiche valutate come correlate al medicamento in studio sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con fenfluramina rispetto al placebo; nello specifico il 3,7% dei pazienti trattati con fenfluramina rispetto all'1,5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Nello studio sulla LGS sono state segnalate crisi epilettiche con frequenza simile nei pazienti trattati con fenfluramina (9,1%) e nei pazienti che hanno ricevuto il placebo (9,2%). Tuttavia, le crisi epilettiche valutate come correlate al medicamento in studio sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con fenfluramina rispetto al placebo; nello specifico il 6,1% dei pazienti trattati con fenfluramina rispetto all'1% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Nello studio di fase III sulla LGS, il numero medio di giorni all'insorgenza di eventi di crisi epilettica dopo l'inizio del trattamento è stato di 44,4 giorni nel gruppo combinato con fenfluramina e 36,6 giorni nel gruppo con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sono disponibili dati limitati relativi agli effetti clinici e alla gestione della posologia eccessiva di fenfluramina. A dosi di fenfluramina molto più elevate rispetto a quelle incluse nel programma di studi clinici sono stati segnalati agitazione, sonnolenza, confusione, rossore, tremori (o brividi), febbre, sudorazione, dolore addominale, iperventilazione e pupille dilatate non reattive.

Trattamento

Le funzioni vitali devono essere attentamente monitorate e il trattamento di supporto deve essere somministrato in caso di convulsioni, aritmie o difficoltà respiratorie.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AX26

Categoria farmacoterapeutica

Antiepilettici, altri antiepilettici

Meccanismo d'azione

Fenfluramina è un agente di rilascio della serotonina e, dunque, stimola molteplici sottotipi di recettori 5-HT attraverso il rilascio di serotonina. Fenfluramina può ridurre le crisi epilettiche agendo come agonista a specifici recettori della serotonina nel cervello, tra cui i recettori 5-HT1D, 5-HT2A e 5-HT2C, e anche agendo come modulatore positivo del recettore sigma-1. L'esatta modalità d'azione di fenfluramina nella sindrome di Dravet e nella sindrome di Lennox-Gastaut non è nota.

Farmacodinamica

Vedere la rubrica «Interazioni».

Elettrofisiologia del cuore

L'effetto della somministrazione orale multipla di fenfluramina in dosi terapeutiche (26,4 mg/die, ovvero 13,2 mg BID) e sovraterapeutiche (105,6 mg/die, ovvero 52,8 mg BID) sull'intervallo QT corretto per frequenza cardiaca utilizzando la formula di correzione di Fridericia (QTcF) è stato esaminato in uno studio positivo controllato con placebo su soggetti adulti sani di sesso maschile e femminile. La dose sovraterapeutica di fenfluramina di 105,6 mg/die era quattro volte superiore alla dose massima giornaliera raccomandata per l'uso clinico. Le esposizioni sistemiche allo stato stazionario (C_max e AUC) di fenfluramina e di norfenfluramina erano leggermente superiori alla dose proporzionale nell'intervallo posologico da 13,2 a 52,8 mg BID. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell'intervallo medio QTc (Fridericia) rispetto al basale. Fintepla non ha prolungato l'intervallo QT dopo somministrazioni ripetute fino a 4 volte la dose massima raccomandata.

Efficacia clinica

Sindrome di Dravet

Bambini e adolescenti

L'efficacia di fenfluramina nei bambini e nei giovani adulti affetti da sindrome di Dravet è stata valutata in tre studi randomizzati, multicentrici, controllati con placebo (1501, 1502, 1504).

Lo studio 1 (n = 119) e lo studio 3 (n = 143) sono le analisi prospettiche aggregate dei primi 119 pazienti arruolati (studio 1) e dei restanti 143 pazienti arruolati successivamente (studio 3) da 2 studi identici in doppio cieco, controllati con placebo, ZX008-1501 e ZX008-1502. Gli studi ZX008-1501 e ZX008-1502 sono stati condotti in parallelo e il disegno era identico: studi a 3 bracci, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo, che consistevano in una fase basale di 6 settimane, seguita da una fase di titolazione di 2 settimane e da una fase di mantenimento di 12 settimane per un totale di 14 settimane di trattamento. I pazienti in trattamento concomitante con stiripentolo non sono stati arruolati in questi studi. I pazienti idonei sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a una delle due dosi di fenfluramina (0,7 mg/kg/die o 0,2 mg/kg/die, per un massimo di 26 mg/die) o al placebo. L'età media (deviazione standard) dei pazienti arruolati nello studio 1 era di 9,0 (4,7) anni e di 9,3 (4,7) anni nello studio 3, con un intervallo di 2-18 anni. La maggioranza dei pazienti era di età ≥6 anni (73,9% nello studio 1 e 74,6% nello studio 3). Tutti i pazienti arruolati non erano adeguatamente sotto controllo con almeno un medicamento antiepilettico, con o senza stimolazione del nervo vagale e/o dieta chetogenica; i medicamenti antiepilettici più frequentemente utilizzati in concomitanza (≥25% in totale) erano valproato, clobazam, topiramato e levetiracetam.

Tabella 4: Sindrome di Dravet: risultati dello studio 1 e dello studio 3 durante la fase di mantenimento

* Sono stati arruolati 49 pazienti e solo a 48 di essi è stato somministrato il trattamento.

Dimensione dell'effetto (ES) (differenza tra rischi) calcolata come proporzione di principio attivo-placebo; RR: rischio relativo.

Lo studio 2 (precedentemente denominato ZX008-1504) (n = 87) era uno studio a 2 bracci, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, che consisteva in una fase basale di 6 settimane, seguita da una fase di titolazione di 3 settimane e da una fase di mantenimento di 12 settimane per un totale di 15 settimane di trattamento. I pazienti idonei sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a fenfluramina 0,4 mg/kg/die (per un massimo di 17 mg/die) o al placebo aggiunto al loro regime standard di cura fisso a base di stiripentolo (più clobazam e/o valproato) ed eventualmente di altri medicamenti antiepilettici. L'età media (deviazione standard) dei pazienti arruolati nello studio 2 era di 9,1 (4,80) anni, con un intervallo di 2-19 anni. La maggioranza dei pazienti era di età ≥6 anni (72,4%) e la minoranza <6 anni (27,6%), maschi (57,5%) e, laddove riportato, bianchi (59,8%). Tutti i pazienti arruolati non erano adeguatamente sotto controllo con almeno un medicamento antiepilettico, che comprendeva stiripentolo, con o senza stimolazione del nervo vagale e/o dieta chetogenica. La frequenza mediana al basale delle crisi epilettiche per 28 giorni è stata di 10,7 e 14,3 rispettivamente nei gruppi con placebo e con fenfluramina 0,4 mg/kg/die.

Tabella 5: Sindrome di Dravet: risultati dello studio 2 (precedentemente denominato ZX008-1504) durante la fase di mantenimento

Dimensione dell'effetto (ES) (differenza tra rischi) calcolata come proporzione di principio attivo-placebo; RR: rischio relativo.

Adulti

La popolazione affetta da sindrome di Dravet nello studio 1, nello studio 2 e nello studio 3 era costituita prevalentemente da pazienti pediatrici, con solo 11 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 19 anni (3,2%); pertanto, sono stati ottenuti dati limitati sull'efficacia e la sicurezza nella popolazione adulta affetta da sindrome di Dravet.

Dati in aperto

I pazienti con sindrome di Dravet dello studio 1, dello studio 2 e dello studio 3 potevano partecipare a uno studio di estensione in aperto (ZX008-1503). L'obiettivo primario dello studio di estensione in aperto consisteva nel valutare la sicurezza a lungo termine di fenfluramina a dosi da 0,2 a 0,7 mg/kg/die, laddove la dose di fenfluramina poteva essere titolata per ottimizzare il trattamento. I dati riportati si riferiscono ai 374 pazienti che hanno partecipato allo studio in aperto e ricevuto fenfluramina per un massimo di 3 anni (periodo di trattamento mediano: 824 giorni; intervallo: 7-1280). Durante il periodo di trattamento complessivo dello studio di estensione in aperto si è osservata una variazione percentuale mediana della frequenza delle crisi epilettiche rispetto al basale di -66,81% (p<0,001). Dei 375 partecipanti allo studio, il 12,8% ha interrotto la partecipazione allo studio per mancanza di efficacia, il 2,9% a seguito del manifestarsi di effetti indesiderati e il 5,3% a seguito della richiesta del medico o della famiglia.

Sindrome di Lennox-Gastaut

Bambini e adulti

Lo studio 4, parte 1 (ZX008-1601, parte 1) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, con pazienti di età compresa tra 2 e 35 anni il cui obiettivo è stato di valutare l'efficacia di fenfluramina (ZX008) in due dosi fisse.

La parte 1 include 2 coorti analizzate indipendentemente: la coorte A e la coorte B. La coorte A è la coorte di analisi primaria e include soggetti provenienti da America del Nord, Europa e Australia; la coorte B include soggetti provenienti dal Giappone. I dati della coorte A sono descritti nella presente informazione professionale.

La coorte A della parte 1 dello studio 4 ha confrontato una dose di fenfluramina pari a 0,7 mg/kg/die (n = 87) e una pari a 0,2 mg/kg/die (n = 89) (fino a una dose massima giornaliera di 26 mg) con il placebo (n = 87). I pazienti presentavano una diagnosi di sindrome di Lennox-Gastaut e non erano adeguatamente controllati dal trattamento con almeno un medicamento antiepilettico, associato o meno a stimolazione del nervo vago e/o dieta chetogenica. Lo studio prevedeva una fase basale di 4 settimane, seguita dalla randomizzazione in una fase di titolazione di 2 settimane e una successiva fase di mantenimento di 12 settimane, in cui la dose di fenfluramina rimaneva stabile. Sono stati arruolati i pazienti che manifestavano almeno 8 crisi epilettiche durante terapia stabile con medicamenti antiepilettici. Le crisi epilettiche con caduta includevano: crisi epilettiche tonico-cloniche generalizzate, tonico-cloniche secondariamente generalizzate, toniche, atoniche o tonico-atoniche che avevano provocato cadute.

Il 99% dei pazienti assumeva da 1 a 4 medicamenti antiepilettici concomitanti. I medicamenti antiepilettici concomitanti più frequentemente utilizzati (in almeno il 25% dei pazienti) erano clobazam (45,2%), lamotrigina (33,5%) e valproato (55,9%).

L'endpoint primario di efficacia dello studio 4, parte 1 era la variazione percentuale rispetto al basale nella frequenza di crisi epilettiche con caduta in un periodo di 28 giorni durante le fasi di titolazione e mantenimento di 14 settimane combinate (ovvero, il periodo di trattamento) nel gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die rispetto al gruppo con placebo. Gli endpoint secondari principali includevano la percentuale di pazienti con riduzione ≥50% rispetto al basale nella frequenza di crisi epilettiche con caduta in un periodo di 28 giorni per il gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die rispetto al gruppo con placebo e la percentuale di pazienti con miglioramento (minimo, marcato o molto marcato) sulla scala di miglioramento dell'Impressione Clinica Globale (Clinical Global Impression − Improvement, CGI-I) in base alla valutazione dello Sperimentatore Principale per il gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die rispetto al gruppo con placebo.

I risultati sono riepilogati nella Tabella 6.

Tabella 6: Sindrome di Lennox-Gastaut: studio 4, parte 1, coorte A – risultati relativi all'endpoint di efficacia primario e agli endpoint di efficacia secondari selezionati (fase di mantenimento)

A-P = gruppo attivo-gruppo con placebo; CGI-I = impressione clinica globale – miglioramento; IC = intervallo di confidenza; Frequenza delle crisi epilettiche con caduta in un periodo di 28 giorni; HL = Hodges-Lehmann; ES = errore standard.

a.I valori basali (BL) e alla fase di mantenimento (M) e di variazione percentuale rispetto al BL durante M relativi alla frequenza di crisi epilettiche in un periodo di 28 giorni sono presentati in scala originale.

b.I risultati sono basati su un modello ANCOVA non parametrico con il gruppo di trattamento (3 livelli) e gli strati di peso (<37,5 kg, ≥37,5 kg) come fattori, il grado di frequenza delle crisi epilettiche al BL come covariata e il grado di variazione percentuale rispetto al BL nella frequenza di crisi epilettiche durante il trattamento (M) come risposta.

c.In base a un modello di regressione logistica che includeva una variabile di risposta categorica (riduzione in punti percentuali raggiunta, sì o no), gli strati di gruppo di peso (<37,5 kg, ≥37,5 kg) e la frequenza di crisi epilettiche con caduta al basale come covariata.

d.Miglioramento minimo, marcato o molto marcato.

e.In base a un test di Cochran-Mantel-Haenszel con confronto del trattamento rispetto al placebo, dopo correzione per gli strati di peso.

Nella parte 1 dello studio 4, la variazione percentuale media rispetto al basale (riduzione) nella frequenza di crisi epilettiche con caduta in un periodo di 28 giorni è stata significativamente maggiore per il gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die rispetto al gruppo con placebo (Tabella 6). La riduzione percentuale mediana rispetto al basale nella frequenza di crisi epilettiche con caduta in un periodo di 28 giorni per la dose più bassa di fenfluramina (0,2 mg/kg/die) durante la fase di mantenimento non ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (variazione mediana tra il gruppo di pazienti con fenfluramina 0,2 mg/kg/die e il gruppo con placebo in termini di variazione percentuale rispetto al basale durante la fase di mantenimento -11,48 [IC al 95% - 26,61, 3,31]).

Le crisi epilettiche con la più ampia variazione percentuale mediana rispetto al basale nel gruppo fenfluramina con 0,7 mg/kg/die rispetto al gruppo con placebo sono state quelle di tipo tonico-clonico generalizzato (-45,7% con fenfluramina 0,7 mg/kg/die [n = 38] rispetto a 3,7% con placebo [n = 38]).

Studio 4, parte 1, coorte B

Questo studio ha confrontato una dose da 0,7 mg/kg/die (n = 11) e una da 0,2 mg/kg/die (n = 11) (fino a una dose massima di 26 mg giornalieri) di fenfluramina con placebo (n = 11).

L'endpoint primario dello studio è stato valutato solo sulla base dei dati della coorte A della parte 1, a causa delle dimensioni ridotte della coorte B. Pertanto, i valori p segnalati per la coorte B sono solo nominali.

I risultati della coorte B sono a favore del beneficio clinico di fenfluramina registrati per la coorte A per il trattamento aggiuntivo delle crisi epilettiche con caduta associate alla LGS in pazienti giapponesi.

Tabella 7: Sindrome di Lennox-Gastaut: risultati dello studio 4, parte 1, coorte B durante la fase di mantenimento

ANCOVA = analisi della covarianza; A-P = gruppo attivo-gruppo con placebo; IC = intervallo di confidenza, frequenza delle crisi epilettiche con caduta in un periodo di 28 giorni; HL = Hodges-Lehmann; ES = errore standard.

^a I valori al basale, e alla fase di mantenimento nonché la variazione percentuale rispetto al basale durante la fase di mantenimento relativi alla frequenza di crisi epilettiche in un periodo di 28 giorni sono presentati in scala originale.

Dati in aperto

I pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut che completavano la parte 1 dello studio 4 (ZX008-1601) potevano partecipare alla parte 2, uno studio di estensione in aperto, di 52 settimane, a dose flessibile. L'obiettivo primario della parte 2 dello studio 4 era di valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di fenfluramina a dosi da 0,2 mg/kg/die a 0,7 mg/kg/die. 279 pazienti arruolati nello studio di estensione in aperto ricevevano 0,2 mg/kg/die di fenfluramina per 1 mese, dopodiché la dose veniva titolata al fine di ottimizzare il trattamento. I dati sulla sicurezza derivati dalla fase in aperto dello Studio 4 sono coerenti con il profilo di sicurezza noto di fenfluramina.

Dei 177 pazienti con LGS trattati con fenfluramina (ZX008) per ≥12 mesi, il 24,3% ha ricevuto una dose media giornaliera di fenfluramina da > 0 a < 0,4 mg/kg/die, il 45,2% ha ricevuto una dose media giornaliera di fenfluramina da 0,4 a < 0,6 mg/kg/die, e il 30,5% ha ricevuto una dose media giornaliera di fenfluramina ≥0,6 mg/kg/die. I motivi più comuni per l'interruzione durante lo studio di estensione in aperto sono stati la mancanza di efficacia (58 [20,8%]), l'insorgenza di effetti indesiderati (15 [5,4%]) e il ritiro del paziente (17 [6,1%]).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di fenfluramina e norfenfluramina è stata studiata in soggetti sani, in pazienti pediatrici con sindrome di Dravet e in pazienti pediatrici e adulti con sindrome di Lennox-Gastaut.

Assorbimento

Fenfluramina presenta un tempo di raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) variabile da 3 a 5 ore allo stato stazionario. La biodisponibilità assoluta di fenfluramina è del 68%-83% circa. Non è stato osservato alcun effetto del cibo sulla farmacocinetica di fenfluramina o norfenfluramina.

Nei volontari sani, la C_max e l'AUC_inf di fenfluramina appaiono proporzionali alla dose nell'intervallo di dosaggio da 0,35 a 0,7 mg/kg. Nei volontari sani, la C_max e l'AUC_inf di norfenfluramina sono inferiori rispetto ai valori proporzionali alla dose nell'intervallo di dosaggio da 0,35 a 0,7 mg/kg. L'aumento dell'AUC_inf è stato di 0,5 volte per la dose di 0,7 mg/kg rispetto alla dose di 0,35 mg/kg. L'aumento della C_max è stato di 0,7 volte per la dose di 0,7 mg/kg rispetto alla dose di 0,35 mg/kg.

L'emivita plasmatica di fenfluramina e di norfenfluramina indica che si arriverebbe a circa il 94% dello stato stazionario in circa 4 giorni per fenfluramina e 5 giorni per norfenfluramina (4 emivite).

Distribuzione

In vitro, fenfluramina è legata per il 50% alle proteine del plasma umano e questo legame è indipendente dalle concentrazioni di fenfluramina fino a 100 ng/ml. La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione (V_z/F) di fenfluramina è di 11,9 (16,5%) l/kg a seguito di somministrazione orale di fenfluramina in soggetti sani.

Metabolismo

Oltre il 75% di fenfluramina è metabolizzato in norfenfluramina prima dell'eliminazione, principalmente dal CYP1A2, dal CYP2B6 e dal CYP2D6. Altri enzimi CYP come CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5 sono coinvolti in misura ridotta. Norfenfluramina è poi deaminata e ossidata per formare metaboliti inattivi. Non è noto in che misura questi metaboliti inattivi siano presenti nel plasma e nelle urine. Il coinvolgimento di enzimi diversi dai CYP (ad es. gli UGT) nel metabolismo di norfenfluramina non è noto, ma i dati in letteratura indicano che norfenfluramina può essere glucuronidata in misura significativa.

Eliminazione

La maggior parte di una dose di fenfluramina somministrata per via orale (>90%) viene escreta nelle urine principalmente come metaboliti; meno del 5% è presente nelle feci. La media geometrica (CV%) della clearance (CL/F) di fenfluramina è pari a 6,9 l/h (29%) e l'emivita è di 20 h a seguito di somministrazione orale di fenfluramina in soggetti sani. L'emivita di eliminazione di norfenfluramina è di ~30 h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio comparativo sulla farmacocinetica di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina in soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe Child-Pugh A, B o C, rispettivamente), l'AUC_0-t di fenfluramina è aumentata del 95% nei soggetti con insufficienza epatica lieve, del 113% nei soggetti con insufficienza epatica moderata, e del 185% nei soggetti con insufficienza epatica grave rispetto ai soggetti corrispondenti con funzionalità epatica normale. Gli aumenti nella C_max di fenfluramina variavano dal 19% al 29% nei pazienti con insufficienza epatica. Le esposizioni sistemiche di norfenfluramina erano lievemente aumentate fino al 18% (AUC_0-t) o diminuite fino al 45% (C_max) nei soggetti con insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave, l'emivita media di eliminazione plasmatica della fenfluramina è aumentata rispettivamente a 34,5 ore, 41,1 ore e 54,6 ore, rispetto a 22,8 ore nei soggetti con funzionalità epatica normale. La corrispondente emivita media di eliminazione plasmatica di norfenfluramina è stata rispettivamente di 54 ore, 72,5 ore e 69,0 ore, rispetto a 30,2 ore nei soggetti con funzionalità epatica normale. Le differenze di esposizione nell'insufficienza epatica lieve e moderata non sono considerate clinicamente significative. La dose di fenfluramina deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere la rubrica «Posologia/impiego», sottoparagrafo «Istruzioni posologiche speciali»).

L'analisi retrospettiva delle esposizioni allo stato stazionario di fenfluramina e norfenfluramina nello studio 2, coorte 2 (n = 12) non ha indicato variazioni clinicamente significative in assenza o in presenza di dosi stabili di stiripentolo in pazienti con sindrome di Dravet negli studi di fase III che erano classificati con insufficienza epatica lieve rispetto a quelli che presentavano funzionalità epatica normale (AST/ALT e BILI ≤ ULN).

Fenfluramina non è raccomandata per l'uso in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave trattati con stiripentolo.

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione renale è la via di eliminazione predominante di fenfluramina, con oltre il 90% della dose somministrata eliminata nelle urine come composto originario o metaboliti. In uno studio che ha valutato la farmacocinetica di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina tra pazienti con insufficienza renale grave (determinata dalla modifica della dieta nella malattia renale con una velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m²) e volontari sani a confronto, la C_max e l'AUC_0-t di fenfluramina sono aumentate, rispettivamente, del 20% e dell'87% nell'insufficienza renale grave. Questi aumenti nelle esposizioni di fenfluramina non sono clinicamente significativi. Nei pazienti con insufficienza renale grave sono state osservate variazioni minori e non significative nell'AUC_0-t e nella C_max di norfenfluramina. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose quando Fintepla è somministrato a pazienti con insufficienza renale da lieve a grave; tuttavia, può essere presa in considerazione una titolazione più graduale. Se si segnalano effetti indesiderati, può rendersi necessaria una riduzione della dose.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi di valutazione della farmacocinetica e della sicurezza di Fintepla negli anziani. Gli studi clinici con Fintepla per il trattamento della sindrome di Dravet o della LGS non hanno incluso pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici con sindrome di Dravet, a seguito di una dose di fenfluramina pari a 0,2 mg/kg/die, somministrata due volte al giorno, l'esposizione allo stato stazionario (AUC_0-24) è di 371 ng*h/ml per fenfluramina e 222 ng*h/ml per norfenfluramina. Nei pazienti pediatrici, a seguito di una dose di fenfluramina pari a 0,7 mg/kg/die, somministrata due volte al giorno con un massimo di 26 mg/die, l'AUC_0-24 allo stato stazionario è di 1400 ng*h/ml per fenfluramina e 869 ng*h/ml per norfenfluramina. La C_max.ss era di 68,6 ng/ml per fenfluramina e 37,8 ng/ml per norfenfluramina. Nel caso in cui sia somministrato stiripentolo in concomitanza, l'AUC_0-24 allo stato stazionario è di 1030 ng*h/ml per fenfluramina e 139 ng*h/ml per norfenfluramina dopo una dose di 0,2 mg/kg/die, somministrata due volte al giorno; l'AUC_0-24 allo stato stazionario è di 3240 ng*h/ml per fenfluramina e 364 ng*h/ml per norfenfluramina dopo una dose di 0,35 mg/kg/die, somministrata due volte al giorno.

In pazienti pediatrici e adulti con sindrome di Lennox-Gastaut trattati con 0,7 mg/kg/die di fenfluramina due volte al giorno, fino a una dose giornaliera totale di 26 mg di fenfluramina, l'esposizione sistemica allo stato stazionario (C_max e AUC_{0-24 h}) di fenfluramina è in media lievemente inferiore. Tuttavia, questa differenza rispetto ai pazienti con sindrome di Dravet non è considerata significativa.

Polimorfismi genetici

Non è stato osservato alcun impatto del genotipo in CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 sulla farmacocinetica di fenfluramina o di norfenfluramina.

Peso corporeo

La clearance del medicamento e l'esposizione farmacocinetica di fenfluramina e di norfenfluramina sono costanti in un ampio spettro di IMC (da 12,3 a 35 kg/m²).

Sesso

La farmacocinetica di fenfluramina e di norfenfluramina è risultata costante tra soggetti di sesso maschile e soggetti di sesso femminile.

Etnia

La valutazione si è rivelata limitata per la dimensione ridotta del campione di pazienti non bianchi, pertanto non è possibile trarre alcuna conclusione riguardo all'effetto dell'etnia sulla farmacocinetica. I polimorfismi genetici degli enzimi che metabolizzano fenfluramina sono simili tra le etnie, solo la relativa frequenza è diversa. Quindi, sebbene l'esposizione media possa variare leggermente a seconda dell'etnia, l'intervallo di esposizione dovrebbe essere simile.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In uno studio sull'allattamento, i ratti sono stati trattati per via orale con dexfenfluramina radiomarcata in dose da 1,2 mg/kg, e sono stati raccolti campioni di plasma e latte nell'arco delle 24 ore successive alla somministrazione. Sia dexfenfluramina che nordexfenfluramina sono state rinvenute nel latte a 2 ore dalla somministrazione e le concentrazioni sono diminuite nell'arco di 24 ore. Non è stata rinvenuta dexfenfluramina nel latte a 24 ore. Nordexfenfluramina era presente in piccole quantità a 24 ore. Il rapporto di radioattività latte/plasma è stato di 9 ± 2 a 2 ore e 5 ± 1 a 24 ore. Sulla base di un confronto del peso corporeo, la dose equivalente umana (0,2 mg/kg di dexfenfluramina) è inferiore alla dose massima raccomandata di Fintepla per l'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Fenfluramina e norfenfluramina hanno attraversato la placenta in ratti e conigli in gravidanza. L'esposizione plasmatica nei feti di ratto è risultata più elevata rispetto alle madri, mentre l'esposizione plasmatica nei conigli è risultata comparabile nelle madri e nei feti.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto sui ratti si è verificata una diminuzione del peso corporeo fetale e un aumento dell'incidenza di malformazioni esterne e malformazioni scheletriche a dosi elevate e solo in associazione a tossicità materna. Non sono state riscontrate anomalie fetali con esposizioni plasmatiche (AUC) cinque volte superiori a quelle ottenute secondo la dose terapeutica massima raccomandata di Fintepla per l'uomo.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto sui conigli non sono state riscontrate malformazioni o alterazioni esterne, viscerali o scheletriche correlate a fenfluramina, tuttavia è stato osservato un aumento della perdita successiva all'impianto, verificatosi a tutte le dosi secondariamente a tossicità materna da fenfluramina (calo ponderale e diminuzione del consumo di cibo). Sono stati osservati ulteriori segni clinici di pupille dilatate, frequenza respiratoria aumentata e tremori. L'esposizione plasmatica (AUC) nei conigli era inferiore alla dose terapeutica massima raccomandata di Fintepla per l'uomo.

In uno studio pre e post-natale condotto sui ratti, la tossicità materna è stata associata a un aumento nella nascita di feti morti a dosi elevate. Con esposizioni plasmatiche (AUC) cinque volte superiori all'esposizione umana, equivalenti nell'uomo alla dose massima raccomandata di Fintepla, non sono stati osservati effetti indesiderati sulle generazioni F₀ e F₁. Nella prima generazione di prole non vi sono stati effetti sulla funzione riproduttiva generale.

Fenfluramina non ha prodotto alcun effetto sulla fertilità maschile. Nelle femmine, è stata osservata una riduzione dell'indice di fertilità (definito dalla percentuale di accoppiamenti che hanno portato a gravidanze) a dosi tossiche per la madre, correlata a una minore quantità di corpi lutei, un numero significativamente inferiore di siti di impianto e una percentuale più elevata di perdite antecedenti e successive all'impianto. Non sono stati osservati effetti sull'indice di fertilità a esposizioni plasmatiche (AUC) approssimativamente equivalenti a quelle nell'uomo alla dose terapeutica massima raccomandata di Fintepla.

Dati relativi agli animali giovani

La somministrazione orale di fenfluramina (0; 3,5; 9 o 20 mg/kg/die) a ratti giovani per un periodo di 10 settimane, a partire dal 7° giorno postnatale, ha portato a una riduzione del peso corporeo e a variazioni neurologiche nel comportamento (diminuzione dell'attività motoria e deficit di apprendimento e memoria) in tutti i dosaggi testati. Le variazioni neurologiche del comportamento sono continuate anche dopo la sospensione della dose. La dimensione ossea era ridotta alla dose media e alta, mentre la dimensione cerebrale era ridotta alla dose massima. Per questi endpoint è stato osservato un recupero parziale o completo. Non è stata stabilita una dose inefficace per la tossicità dello sviluppo postnatale. La dose più bassa testata (3,5 mg/kg/die) è stata associata a esposizioni plasmatiche (AUC) di fenfluramina inferiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD di 30 mg/die) e a esposizioni plasmatiche (AUC) del metabolita norfenfluramina circa tre volte superiori alla MRHD per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 3 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature inferiori a 30°C.

Non conservare in frigorifero. Non congelare.

Conservare nella confezione originale. Conservare le siringhe per somministrazione orale insieme al flacone.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità con la normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

69371 (Swissmedic)

Confezioni

Flacone contenente 120 ml di soluzione orale, un adattatore per flacone, due siringhe per somministrazione orale da 3 ml con graduazioni da 0,1 ml e due siringhe da 6 ml con graduazioni da 0,2 ml (A)

Flacone contenente 360 ml di soluzione orale, un adattatore per flacone, due siringhe per somministrazione orale da 3 ml con graduazioni da 0,1 ml e due siringhe da 6 ml con graduazioni da 0,2 ml (A)

Titolare dell’omologazione

UCB-Pharma AG, Bulle

Stato dell'informazione

Maggio 2026