Informazione professionale - Fasturtec
Composizione
Principio attivo
Rasburicase (urato-ossidasi ricombinante*).
* prodotto da un ceppo geneticamente modificato di Saccharomyces cerevisiae.
Sostanze ausiliarie:
Polvere: alanina, mannitolo (E421), fosfato disodico diidrato, fosfato monosodico diidrato, fosfato disodico dodecaidrato.
Solvente: poloxamer 188, acqua per preparazioni iniettabili q.b. 1 ml o 5 ml.
Alcune di queste sostanze ausiliarie contengono sodio in quantità totale massima di 2,1 mg (in un flaconcino da 1,5 mg/ml) o 10,5 mg (in un flaconcino da 7,5 mg/5 ml).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione (ev)
1,5 mg o 7,5 mg di rasburicase:
1 mg corrisponde ad almeno 15 EAU*.
* 1 unità di attività enzimatica (enzyme activity unit: EAU) corrisponde alla capacità dell'enzima di convertire 1 µmol di acido urico in allantoina al µinuto, a + 30 °C ± 1 °C, TEA tamponata a pH 8,9.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento e profilassi dell'iperuricemia acuta, allo scopo di prevenire l'insufficienza renale acuta, in adulti con leucemia acuta o linfoma non-Hodgkin con elevata carica tumorale e in soggetti a rischio di lisi tumorale rapida all'inizio della chemioterapia.
La maggior parte dell'esperienza è stata raccolta nei bambini (di tutte le fasce d'età).
Posologia/Impiego
La somministrazione di Fasturtec deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nella chemioterapia delle malattie ematologiche maligne.
Posologia abituale
La dose di Fasturtec raccomandata abitualmente è di 0,20 mg/kg/die (cfr. «Modo di somministrazione»).
Durata della terapia
La durata del trattamento con Fasturtec può arrivare fino a 7 giorni, la durata esatta deve essere stabilita sulla base di un adeguato monitoraggio dei livelli di acido urico nel plasma e di una valutazione clinica.
Istruzioni specifiche per il dosaggio
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»)
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).
Modo di somministrazione
Fasturtec viene somministrato una sola volta al giorno tramite infusione endovenosa di 30 minuti dopo diluizione in 50 ml di una soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).
La somministrazione di rasburicase non richiede alcuna modifica delle modalità di somministrazione della chemioterapia. Fasturtec deve essere somministrato immediatamente prima dell'inizio della chemioterapia.
Ad oggi, sono disponibili pochissimi dati relativi a pazienti che hanno ricevuto più di un ciclo di Fasturtec, ad esempio nel trattamento di una patologia maligna primaria recidivante (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Controindicazioni
Ipersensibilità alle uricasi o a una delle sostanze ausiliarie
Carenza di G6PD e altri disordini metabolici conosciuti come causa di anemia emolitica. Il perossido di idrogeno è un sottoprodotto della conversione di acido urico in allantoina. Per prevenire una possibile anemia emolitica indotta da perossido di idrogeno, rasburicase è controindicato in pazienti con questi disordini metabolici.
Avvertenze e misure precauzionali
Rasburicase, come tutte le altre proteine, può indurre reazioni allergiche nell'uomo, quali anafilassi e/o shock anafilattico con potenziale esito fatale.
L'esperienza clinica con Fasturtec dimostra che i pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati di tipo allergico, comprese reazioni allergiche cutanee o broncospasmi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni allergiche o anafilattiche gravi, il trattamento con Fasturtec deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Particolare attenzione va riservata ai pazienti con anamnesi di atopia.
Ad oggi, i dati sui pazienti trattati più volte con Fasturtec sono limitati. Si sconsiglia pertanto di somministrare nuovamente rasburicase. Sono stati identificati anticorpi anti-rasburicase in pazienti trattati e in volontari sani a cui è stato somministrato rasburicase.
In pazienti trattati con rasburicase è stata segnalata metaemoglobinemia. Ad oggi, non ci sono dati che permettano di dimostrare che i pazienti con carenze di metaemoglobina reduttasi o di altri enzimi antiossidanti siano a maggior rischio di sviluppare metaemoglobinemia. Rasburicase deve essere interrotto immediatamente e definitivamente in pazienti che hanno sviluppato metaemoglobinemia e devono essere intraprese misure appropriate.
In pazienti che hanno assunto rasburicase è stata segnalata emolisi. In questi casi il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e devono essere intraprese misure appropriate.
La somministrazione di Fasturtec riduce i livelli di acido urico al di sotto dei valori normali. Attraverso questo meccanismo, Fasturtec riduce la possibilità di sviluppare insufficienza renale dovuta alla precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali a causa dell'iperuricemia. La lisi tumorale può anche portare a iperfosforemia, iperkaliemia e ipocalcemia. Fasturtec non è direttamente efficace nel trattamento di questi disturbi metabolici. I pazienti, pertanto, devono essere strettamente monitorati.
Fasturtec non è stato studiato nei pazienti con iperuricemia nell'ambito di disordini mieloproliferativi.
Non ci sono dati disponibili per raccomandare l'uso in sequenza di rasburicase e allopurinolo.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Ad oggi non sono stati eseguiti studi sul metabolismo.
In-vitro, rasburicase non metabolizza la 6-mercaptopurina, né la citarabina, né il metotrexato.
Studi preclinici condotti in-vivo hanno dimostrato che rasburicase non altera l'attività dei seguenti isoenzimi: CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2E e CYP3A, suggerendo quindi l'assenza di qualsiasi potenziale induttivo o inibitorio. Pertanto, non si prevedono interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450 clinicamente significative nei pazienti trattati con la posologia e lo schema raccomandati.
Sono stati osservati casi occasionali di metaemoglobinemia, che suggeriscono un'interazione con induttori di metaemoglobinemia (preparati a base di nitrati, nitrofurantoina, sulfonamidi, anestetici locali, analoghi della vitamina K) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di rasburicase in donne gravide. Rasburicase ha mostrato teratogenicità nei conigli a dosi 10, 50 e 100 volte superiori a quelle utilizzate nell'uomo e nei ratti a dosi 250 volte superiori a quelle applicate all'uomo.
A causa della presenza di urato-ossidasi endogena negli animali da laboratorio convenzionali, gli studi su modelli animali degli effetti di rasburicase sulla riproduzione e sullo sviluppo embriofetale non possono essere interpretati.
I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Durante la gravidanza Fasturtec deve essere utilizzato soltanto se strettamente necessario.
Allattamento
Non è noto se rasburicase sia escreto nel latte materno, pertanto non si deve utilizzare Fasturtec durante l'allattamento.
Fertilità
Non ci sono dati sull'effetto di rasburicase sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito
Effetti indesiderati
Alcuni degli effetti collaterali sono una conseguenza della terapia di induzione nelle malattie maligne avanzate. È difficile valutare in che misura questi incidenti siano realmente imputabili a Fasturtec.
Gli effetti indesiderati, comprese le segnalazioni post-marketing, sono elencati di seguito per classe di organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (>1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «casi isolati» (frequenza inferiore a «molto raro»).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune: emolisi, anemie emolitiche, metaemoglobinemie. La digestione enzimatica di acido urico in allantoina produce perossido di idrogeno e in alcune popolazioni a rischio, quali quelle con carenza di G6PD, sono state osservate anemia emolitica o metaemoglobinemia.
Disturbi del sistema immunitario
Sintomi indicativi di ipersensibilità che possono essere correlati a Fasturtec sono stati osservati nell'1,8% dei pazienti trattati di tutti i gradi. Questi sintomi si manifestano come segue:
Comune: reazioni allergiche, tra cui principalmente arrossamenti (eruzione cutanea) e orticaria.
Non comune: ipotensione (<1%), broncospasmo (<1%), gravi reazioni di ipersensibilità (<1%).
Raro: rinite (<0,1%), anafilassi e/o shock anafilattico con rischio di morte (<0,1%).
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: Cefalee (25,7%; Grado 3/4: non comune).
Non comune: crisi convulsive.
Casi isolati: contrazioni muscolari involontarie.
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: vomito (45,3%; grado 3/4: comune), nausea (36,7%; Grado 3/4: comune), diarrea (30,1%; Grado 3/4: non comune).
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Febbre (18,9%; Grado 3/4: comune).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElVis (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
In base al meccanismo di azione di Fasturtec, una posologia eccessiva porterebbe a concentrazioni plasmatiche di acido urico basse, o non determinabili, e a un aumento della produzione di perossido di idrogeno.
Trattamento
In caso di sospetta posologia eccessiva, è necessario indagare sui segni di emolisi e istituire un trattamento sintomatico appropriato, poiché non è noto un antidoto specifico per Fasturtec.
Proprietà/Effetti
Codice ATC:
V03AF07
Meccanismo d'azione:
Fasturtec è un enzima ricombinante, l'urato-ossidasi, prodotto da un ceppo geneticamente modificato di Saccharomyces cerevisiae. Il cDNA che codifica rasburicase è stato clonato da un ceppo di Aspergillus flavus. Rasburicase è una proteina tetramerica costituita da subunità identiche con una massa molecolare di circa 34 kDa.
Nell'uomo, l'acido urico è il prodotto finale del catabolismo delle purine. L'aumento acuto dei livelli plasmatici di acido urico, conseguente ad una massiva lisi di cellule maligne e durante chemioterapia citotossica, può portare al deterioramento della funzionalità renale e all'insufficienza renale, che sono legate alla precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali. Rasburicase è un agente uricolitico che catalizza l'ossidazione enzimatica di acido urico ad allantoina, un prodotto idrosolubile, facilmente escreto dal rene nelle urine.
Farmacodinamica
L'ossidazione enzimatica dell'acido urico porta alla formazione stechiometrica di perossido di idrogeno. L'aumento del perossido di idrogeno oltre il livello abituale può essere normalizzato dagli antiossidanti endogeni. Il rischio maggiore di emolisi è quindi nei pazienti con carenza di G6PD o anemia ereditaria.
In volontari sani, una significativa diminuzione dose-dipendente dei livelli plasmatici di acido urico è stata osservata a dosi comprese tra 0,05 mg/kg e 0,20 mg/kg di Fasturtec.
Efficacia clinica
Uno studio comparativo randomizzato di Fase III ha dimostrato che Fasturtec alla dose raccomandata (0,20 mg/kg) ha un'azione significativamente più rapida rispetto all'allopurinolo. Quattro ore dopo la prima dose, è stata osservata una differenza significativa (p<0,0001) tra la variazione percentuale media delle concentrazioni plasmatiche di acido urico rispetto al basale nel gruppo Fasturtec (-86,0%) e nel gruppo allopurinolo (-12,1%).
Il tempo di normalizzazione dell'acido urico nei pazienti con iperuricemia è di quattro ore per Fasturtec e di 24 ore per l'allopurinolo. Inoltre, in questi pazienti, la rapida normalizzazione dell'uricemia è accompagnata da un miglioramento della funzione renale, che consente un'efficiente escrezione del carico di fosfato sierico e previene quindi un ulteriore deterioramento della funzionalità renale dovuto alla precipitazione di cristalli di calcio/fosforo.
L'esperienza è limitata ai pazienti (soprattutto bambini) con leucemia acuta e linfoma (alto carico tumorale), in cui ci si aspetta una lisi cellulare significativa con la chemioterapia.
L'esperienza clinica con la reintroduzione della terapia con Fasturtec è ad oggi limitata. La formazione di anticorpi anti-rasburicasi è stata osservata in pazienti e volontari sani trattati con questo principio attivo.
Farmacocinetica
Gli studi di farmacocinetica sono stati condotti principalmente su bambini e adolescenti.
Assorbimento
Una tendenza verso un aumento lineare dell'esposizione a rasburicase, misurata da AUC0-24 e Cmax, è stata osservata nei pazienti in un intervallo di dosi limitato (da 0,15 a 0,20 mg/kg). Questa linearità è stata osservata anche in volontari sani in un intervallo di dosi più ampio (da 0,05 a 0,20 mg/kg).
Distribuzione
Nei pazienti, il volume di distribuzione varia da 110 a 127 ml/kg, che è paragonabile al volume vascolare plasmatico fisiologico.
Poiché rasburicase è una proteina, non si lega alle proteine.
Metabolismo
Il metabolismo di rasburicase non è stato studiato. Tuttavia, si prevede che la degradazione metabolica di Fasturtec segua le vie metaboliche comuni ad altre proteine (idrolisi dei peptidi).
Eliminazione
La clearance di rasburicase è di circa 3,5 ml/h/kg e l'emivita di eliminazione è di circa 19 ore. I pazienti inclusi negli studi farmacocinetici erano principalmente bambini e adolescenti. La clearance è maggiore (circa il 35%) nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, con conseguente minore esposizione sistemica.
Dopo 5 giorni di somministrazione giornaliera, l'accumulo di rasburicase era pari a 1,3 volte la dose somministrata.
Dati preclinici
I dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. L'interpretazione degli studi preclinici è ostacolata dalla presenza di urato ossidasi endogena nei modelli animali standard.
Rasburicase ha mostrato teratogenicità nei conigli a dosi 10, 50 e 100 volte superiori a quelle utilizzate nell'uomo e nei ratti a dosi 250 volte superiori a quelle applicate all'uomo.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una linea diversa rispetto a quella utilizzata per l'infusione di agenti chemioterapici, per evitare ogni possibile incompatibilità tra medicamenti. Se non è possibile utilizzare una linea separata, la linea deve essere lavata con una soluzione salina tra l'infusione degli agenti citotossici e di rasburicase.
Per l'infusione non si devono utilizzare filtri.
Per la diluizione non utilizzare mai soluzioni di glucosio, a causa di una potenziale incompatibilità.
Rasburicase deve essere ricostituito esclusivamente con il solvente fornito.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo ricostituzione
La soluzione ricostituita in condizioni asettiche controllate e validate può essere conservata per 24 ore, a condizione che sia conservata a una temperatura compresa tra + 2 °C e + 8 °C.
Indicazioni concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2 °-8 °C).
Non congelare.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Conservazione della soluzione ricostituita:
Cfr. «Stabilità dopo ricostituzione»
Indicazioni per la manipolazione
Rasburicase deve essere ricostituito con l'intera fiala di solvente fornita (il flaconcino da 1,5 mg di rasburicase deve essere ricostituito con la fiala da 1 ml di solvente; il flaconcino da 7,5 mg di rasburicase deve essere ricostituito con la fiala da 5 ml di solvente).
Ricostituzione della soluzione
Aggiungere il contenuto di una fiala di solvente al flaconcino contenente rasburicase in condizioni asettiche controllate e validate e mescolare agitando molto delicatamente.
Non agitare. Esaminare visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate soltanto soluzioni limpide, prive di particelle. Il medicamento è monouso. Ogni soluzione inutilizzata deve essere smaltita.
Diluizione prima dell'infusione
La diluizione deve essere effettuata esclusivamente con cloruro di sodio allo 0,9%. La quantità di rasburicase necessaria, calcolata in base al peso corporeo, viene diluita per ottenere un volume totale di 50 ml. La soluzione ricostituita non contiene conservanti, quindi la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente.
Infusione
L'infusione della soluzione finale deve essere effettuata in 30 minuti.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una linea diversa rispetto a quella utilizzata per l'infusione di agenti chemioterapici, per prevenire ogni possibile incompatibilità tra medicamenti. Se non è possibile utilizzare una linea separata, la linea deve essere lavata con una soluzione salina tra l'infusione degli agenti citotossici e di rasburicase.
Fasturtec deve essere somministrato sotto controllo medico.
Indicazioni sulla manipolazione dei campioni di sangue durante l'esame dell'acido urico
Se è necessario controllare il livello di acido urico del paziente, deve essere seguita una rigida procedura di manipolazione dei campioni per ridurre ogni degradazione ex vivo. Il sangue deve essere raccolto in provette precedentemente congelate contenenti l'anticoagulante eparina. I campioni devono essere immersi in un bagno ghiaccio/acqua. I campioni di plasma devono essere preparati immediatamente per centrifugazione in una centrifuga precedentemente raffreddata (+ 4 °C). Infine, il plasma deve essere conservato in un bagno di acqua e ghiaccio e la determinazione dell'acido urico deve essere effettuata entro 4 ore.
Numero dell'omologazione
55789 (Swissmedic)
Confezioni
Fasturtec è disponibile in una confezione di:
- 3 flaconcini da 1,5 mg di rasburicase e 3 fiale da 1 ml di solvente. La polvere viene fornita in un flaconcino di vetro trasparente (tipo I) da 2 o 3 ml con tappo di gomma e il solvente in una fiala di vetro trasparente (tipo I) da 2 ml.
Flaconcino da 1,5 mg e fiala di solvente da 1 ml: 3 + 3 (A).
- 1 flaconcino da 7,5 mg di rasburicase e 1 fiala da 5 ml di solvente. La polvere viene fornita in un flaconcino di vetro trasparente (tipo I) da 10 ml con tappo di gomma e il solvente in una fiala di vetro trasparente (tipo I) da 5 ml.
Flaconcino da 7,5 mg e fiala di solvente da 5 ml: 1 + 1 (A).
Titolare dell’omologazione
Sanofi-Aventis (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE
Stato dell'informazione
Agosto 2024