Exjade® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Deferasirox.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (135.9 mg/compressa da 125 mg, 271.8 mg/compressa da 250 mg, 543.6 mg/compressa da 500 mg); crospovidone; cellulosa microcristallina; povidone (K30); sodio laurilsolfato (corrispondente a sodio: 0.170 mg/compressa da 125 mg, 0.340 mg/compressa da 250 mg, 0.680 mg/compressa da 500 mg); silice colloidale anidra; magnesio stearato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa per ottenere una sospensione da bere da 125 mg/250 mg/500 mg di deferasirox.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'emosiderosi trasfusionale.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante in pazienti con talassemia non trasfusione-dipendente a partire dai 10 anni di età.

Posologia/Impiego

Adeguamento della dose/titolazione

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica una volta al mese e di adeguare la dose di Exjade ogni 3–6 mesi con incrementi compresi tra 5 e 10 mg/kg/die. Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi da 30 mg/kg/die (ad es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2500 µg/l e che non mostrano alcuna tendenza verso una riduzione) possono essere considerate dosi fino a 40 mg/kg.

Non sono raccomandate dosi superiori a 40 mg/kg perché sono disponibili solo esperienze limitate con questa posologia.

Nei pazienti in cui il livello di ferritina sierica ha raggiunto il valore di riferimento (di solito tra 500 e 1000 µg/l) devono essere considerate riduzioni della dose a intervalli compresi tra 5 e 10 mg/kg allo scopo di mantenerlo nel range di riferimento e di ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Qualora i valori della ferritina sierica risultino inferiori a 500 µg/l più volte consecutivamente, il trattamento deve essere interrotto. Il controllo del ferro eliminato per via urinaria non è un metodo idoneo per il follow-up (cfr. «Farmacocinetica»).

Come nel trattamento con altri ferrochelanti, il rischio di tossicità di Exjade può risultare maggiore in caso di somministrazione a dosi elevate in pazienti con carico di ferro ridotto o con livelli di ferritina sierica solo lievemente aumentati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Talassemia non trasfusione-dipendente

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese allo scopo di valutare la risposta del paziente alla terapia e di ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se disponibile, si raccomanda inoltre di monitorare la LIC ogni 6 mesi. Durante il trattamento, un aumento della dose con incrementi tra 5 e 10 mg/kg ogni 3–6 mesi deve essere preso in considerazione se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g di peso secco o se la ferritina sierica è > 2000 microgrammi/l per 2 misurazioni eseguite ad almeno 1 mese di distanza e non mostra una tendenza alla riduzione, a condizione che il paziente tolleri bene il medicamento. Prima di considerare un incremento della dose a seguito di un aumento dei livelli di ferritina sierica, si devono escludere altri motivi per l'aumento dei valori della ferritina sierica oltre al sovraccarico di ferro.

Non sono raccomandate dosi superiori a 20 mg/kg perché non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Nei pazienti in cui la LIC non è stata valutata e la ferritina sierica è ≤2000 microgrammi/l, la posologia non deve superare i 10 mg/kg.

Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata a più di 10 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a 10 mg/kg o meno se la LIC è < 7 mg Fe/g di peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 μg/l.

Il trattamento deve essere interrotto non appena si raggiunga un livello soddisfacente di ferro nel corpo (LIC < 3 mg Fe/g di peso secco o ferritina sierica < 300 µg/l). Il trattamento deve quindi essere ripreso se il monitoraggio clinico evidenza la presenza di un sovraccarico cronico di ferro.

Posologia abituale

Sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente

Gli obiettivi della terapia ferrochelante consistono nell'eliminare la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, se necessario, nel ridurre il sovraccarico di ferro esistente. La decisione di ricorrere a una terapia ferrochelante deve considerare il rapporto di rischio-beneficio individuale.

La dose iniziale raccomandata di Exjade è di 20 mg/kg di peso corporeo 1 volta al giorno.

Exjade deve essere assunto a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima dei pasti, preferibilmente sempre alla stessa ora.

Le compresse vanno disperse mescolandole con acqua, succo di mela non gassato o succo d'arancia (100–200 ml) fino a ottenere una dispersione fine. Dopo aver ingerito la dispersione, l'eventuale residuo deve essere ridisperso in una piccola quantità d'acqua o di succo e ingerito. Le compresse non devono essere masticate né ingerite senza essere state disperse.

Per i pazienti che ricevono regolari trasfusioni di sangue (più di 8 unità di concentrati eritrocitari all'anno) si raccomanda di iniziare la terapia con Exjade dopo la trasfusione di circa 20 unità di concentrato eritrocitario (corrispondenti a circa 100 ml/kg) o in presenza di segni clinici di sovraccarico cronico di ferro (ferritina sierica > 1000 µg/l o concentrazione di ferro epatico > 2 mg/g di peso secco).

Nei pazienti che ricevono più di 14 ml/kg/mese di concentrato eritrocitario (ossia più di 4 unità/mese per un adulto) e per cui l'obiettivo è di ridurre il carico di ferro esistente può essere considerata una dose iniziale di 30 mg/kg/die.

Nei pazienti che ricevono meno di 7 ml/kg/mese di concentrato eritrocitario (ossia meno di 2 unità/mese per un adulto) e in cui il livello di ferro non deve essere aumentato né diminuito è possibile considerare una dose iniziale di 10 mg/kg/die.

Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina potrebbe essere considerata una dose iniziale di Exjade che corrisponda numericamente alla metà della dose di deferoxamina (ad es. un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana (o equivalente) potrebbe passare a una dose iniziale giornaliera di 20 mg/kg/die di Exjade).

Talassemia non trasfusione-dipendente

La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi sia evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico (LIC) ≥5 mg Fe/g di peso secco o ferritina sierica costantemente > 800 µg/l). La LIC è il metodo preferito per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata sempre quando disponibile. In tutti i pazienti si raccomanda cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva.

La dose iniziale raccomandata di Exjade è di 10 mg/kg di peso corporeo 1 volta al giorno.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Child-Pugh B) la dose iniziale deve essere ridotta a circa il 50%. Exjade non deve essere somministrato in pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C).

La funzionalità epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, quindi ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento e in seguito ogni mese (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Exjade non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale. Exjade deve essere impiegato con cautela nei pazienti con elevati livelli di creatinina sierica.

Per i pazienti con insufficienza renale e una clearance della creatinina ≥60 ml/min valgono le medesime dosi iniziali descritte in precedenza. Per il follow-up e l'aggiustamento della dose si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

Nessuna raccomandazione posologica particolare. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno sviluppato reazioni avverse più frequentemente rispetto ai pazienti più giovani e devono pertanto essere tenuti sotto stretta sorveglianza per l'insorgenza di reazioni avverse che potrebbero richiedere un adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non vi sono esperienze per quanto riguarda il trattamento di bambini di < 10 anni con talassemia senza necessità di trasfusioni.

In caso di sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente, nei bambini di < 6 anni occorre considerare quanto segue:

nei bambini da 2 a < 6 anni l'esposizione è inferiore rispetto agli adulti. Di conseguenza sono necessarie dosi più alte rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista per gli adulti, seguita da una titolazione individuale.

Non vi sono esperienze nei bambini di < 2 anni per quanto riguarda l'efficacia e la sicurezza di deferasirox, pertanto, il trattamento non è raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese allo scopo di valutare la risposta del paziente alla terapia e di ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Clearance della creatinina < 60 ml/min.

Pazienti con alto rischio di MDS (sindrome mielodisplastica) e pazienti con altre neoplasie ematologiche e non ematologiche che presumibilmente non trarranno alcun beneficio da una terapia ferrochelante a causa della rapida progressione della malattia.

Avvertenze e misure precauzionali

La decisione di ricorrere a una terapia ferrochelante deve considerare il rapporto di rischio-beneficio individuale (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con MDS (sindrome mielodisplastica) e nei pazienti anziani, eventi quali insufficienza renale, emorragie gastrointestinali potenzialmente fatali e decesso si sono verificati più frequentemente durante il trattamento con Exjade rispetto ai pazienti più giovani. Poiché questi eventi sono più frequenti nei pazienti citati che nei pazienti più giovani, è difficile concludere che la causa sia stata Exjade. Il rapporto di rischio-beneficio in questi pazienti deve essere accuratamente valutato prima dell'inizio della terapia con un ferrochelante. In base alle linee guida per la gestione della MDS, la terapia di chelazione del ferro è raccomandata solo per i pazienti con necessità di trasfusioni regolari e basso rischio di MDS con un'aspettativa di vita superiore a 1 anno.

Exjade deve essere impiegato con cautela nei pazienti con disturbi congeniti della glucuronidazione.

Reni

Durante gli studi clinici, in una parte dei pazienti trattati con Exjade è stato osservato un aumento dose-dipendente della creatinina sierica. In uno di questi studi clinici, un aumento della creatinina sierica > 33% in due misurazioni consecutive è stato osservato nel 38% dei pazienti trattati con deferasirox (Exjade) e nel 14% dei pazienti trattati con deferoxamina. Dopo l'introduzione sul mercato di Exjade sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta (anche con necessità di dialisi), alcuni dei quali con esito fatale.

Per quanto non si possa escludere del tutto una correlazione tra Exjade e insufficienza renale nei casi con esito fatale, in questi pazienti gravemente malati il decesso è probabilmente una conseguenza delle patologie sottostanti. Il fatto che nella maggior parte dei casi con esito non fatale, dopo l'interruzione del trattamento, si sia osservato un miglioramento della funzione renale suggerisce il coinvolgimento di Exjade nell'insufficienza renale acuta.

Si raccomanda di controllare due volte la creatinina sierica e/o la clearance della creatinina prima dell'avvio della terapia. Durante il primo mese di trattamento o in seguito a modifiche al trattamento, la creatinina sierica deve essere controllata prima settimanalmente e poi mensilmente. Occorre valutare mensilmente la presenza di proteinuria. I pazienti con malattia renale esistente o i pazienti trattati con medicamenti che possono ridurre la funzionalità renale possono avere un rischio più elevato di complicanze.

Durante il trattamento con Exjade si sono verificati casi di tubulopatia renale. Nella maggior parte dei casi, i pazienti erano bambini e adolescenti con beta-talassemia e livelli di ferritina sierica < 1500 microgrammi/l.

La riduzione della dose o l'interruzione del trattamento possono essere considerate se si rilevano anomalie nei livelli dei marker della funzionalità renale tubulare e/o se clinicamente indicato.

Durante il trattamento con Exjade si sono verificati casi di necrosi tubulare renale.

Durante il trattamento con Exjade, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggior parte di questi pazienti presentava insufficienza renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni in cui uno squilibrio acido-base è una complicanza nota. In questi gruppi di pazienti, se clinicamente indicato, occorre controllare l'equilibrio acido-base. Nei pazienti che sviluppano un'acidosi metabolica si deve considerare l'interruzione del trattamento con Exjade.

Nei pazienti che presentano diarrea o vomito si deve prestare attenzione al mantenimento di un'adeguata idratazione.

Nei pazienti adulti, la dose di Exjade può essere ridotta di 10 mg/kg se due misurazioni consecutive, prima dell'inizio della terapia, rilevano un aumento non progressivo della creatinina sierica > 33% della media delle due misurazioni, purché tale aumento non sia da ricondurre ad altre cause.

Va ricordato che negli studi clinici tali aggiustamenti della dose sono stati necessari nell'11% dei pazienti a causa dell'aumento della creatinina. Nella maggior parte dei pazienti in cui si è resa necessaria la riduzione della dose la creatinina sierica non è tornata al valore iniziale. Nel 60% dei pazienti con riduzione della dose, il valore della creatinina sierica è rimasto aumentato del > 33%, senza ulteriori aumenti.

Se l'aumento della creatinina sierica è progressivo, la terapia con Exjade deve essere interrotta. La terapia con Exjade deve essere interrotta anche se la creatinina sierica rimane aumentata a più del 33% o se la clearance della creatinina scende al di sotto dell'intervallo di riferimento per l'età. La ripresa del trattamento dipende dalla situazione clinica individuale.

Nei bambini, la dose deve essere ridotta di 10 mg/kg se la creatinina sierica risulta oltre il limite superiore della norma per età in due controlli consecutivi.

Fegato

Exjade non è raccomandato in pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C).

Enzimi epatici elevati sono stati osservati in pazienti trattati con deferasirox. Il trattamento con Exjade è stato avviato solo in pazienti in cui, prima dell'inizio del trattamento, le transaminasi epatiche risultavano aumentate di non più di 5 volte oltre il limite superiore della norma. La farmacocinetica di deferasirox non è influenzata da tali livelli delle transaminasi epatiche. Deferasirox viene eliminato principalmente per glucuronidazione e viene metabolizzato in maniera molto limitata (circa per l'8%) dagli enzimi ossidativi del citocromo P450 (cfr. «Farmacocinetica»).

Con frequenza non comune (0.3%), negli studi clinici è stato osservato un aumento delle transaminasi a più di 10 volte il limite superiore della norma, indicativo di epatite. Dopo l'introduzione sul mercato di Exjade sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, alcuni con esito fatale. Forme gravi associate ad alterazioni della coscienza nel contesto dell'encefalopatia iperammoniemica possono verificarsi in pazienti trattati con deferasirox, in particolare nei bambini. Si raccomanda di considerare l'encefalopatia iperammoniemica e di determinare i livelli di ammoniaca nei pazienti che sviluppano alterazioni inspiegabili dello stato mentale durante il trattamento con Exjade. Nei pazienti che soffrono di perdita di liquidi (come diarrea o vomito), specialmente nei bambini con malattia acuta, è necessario fare attenzione a garantire un'adeguata assunzione di liquidi. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica si è verificata in pazienti con comorbilità significative, comprese patologie epatiche croniche preesistenti, (tra cui cirrosi epatica ed epatite C) nonché insufficienza multiorgano. Il ruolo di deferasirox come fattore contribuente o aggravante non può essere escluso (cfr. «Effetti indesiderati»).

Transaminasi sieriche, bilirubina e fosfatasi alcalina devono essere controllate prima dell'inizio del trattamento, quindi ogni 2 settimane nel primo mese di trattamento e a seguire ogni mese. Qualora si verifichi un aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non riconducibile ad altre cause, il trattamento con Exjade deve essere interrotto. Una volta accertata la causa dell'alterazione dei valori della funzionalità epatica o dopo la loro normalizzazione, può essere considerata una cauta ripresa del trattamento con Exjade a una dose più bassa da aumentarsi gradualmente.

Tabella 1: Sintesi del monitoraggio di sicurezza raccomandato

Tratto gastrointestinale

Durante il trattamento con Exjade possono comparire irritazioni gastrointestinali. Ulcere ed emorragie localizzate al tratto gastrointestinale superiore sono state segnalate in pazienti in trattamento con Exjade, inclusi bambini e adolescenti. Vi sono stati casi rari di emorragie intestinali con esito fatale, in particolare in pazienti anziani con neoplasie ematologiche in stadio avanzato e/o bassa conta piastrinica. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (cfr. «Effetti indesiderati»). Medici e pazienti devono prestare attenzione ai sintomi di eventuali ulcere ed emorragie gastrointestinali durante il trattamento con Exjade. In caso di ulcerazioni o emorragie gastrointestinali, Exjade deve essere sospeso e occorre effettuare immediatamente ulteriori accertamenti e avviare la relativa terapia. Sono stati segnalati casi di ulcera complicata con perforazione gastrointestinale (anche con esito fatale).

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave con e senza documentate patologie biliari sottostanti.

Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono Exjade in associazione con medicamenti noti per essere potenzialmente ulcerogeni come i FANS, i corticosteroidi o i bifosfonati orali, nei pazienti in terapia anticoagulante e nei pazienti con conta piastrinica < 50 × 10⁹/l (cfr. «Interazioni»).

Cute

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee (SCAR) farmaco-indotte, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente. In caso di sospetta SCAR, Exjade deve essere immediatamente sospeso e non deve essere più somministrato.

Durante il trattamento con Exjade sono stati segnalati casi rari di eritema multiforme.

Durante il trattamento con Exjade possono comparire eruzioni cutanee. In caso di eruzione cutanea da lieve a moderata, il trattamento con Exjade può essere proseguito senza adeguamenti della dose, poiché spesso l'eruzione cutanea si risolve spontaneamente. Un'eruzione cutanea più grave può richiedere l'interruzione del trattamento; una volta risoltasi l'eruzione cutanea, il trattamento con Exjade può essere ripreso a una dose più bassa e gradualmente aumentato.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con Exjade sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema), che nella maggior parte dei casi sono insorte durante il primo mese di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni occorre adottare le consuete misure mediche del caso e il trattamento con Exjade deve essere interrotto. A causa del rischio di shock anafilattico, Exjade non deve essere somministrato ai pazienti che hanno mostrato reazioni di ipersensibilità a deferasirox.

Vista e udito

Durante il trattamento con Exjade sono stati riportati disturbi uditivi (diminuzione dell'udito) e oculari (opacità del cristallino (cfr. «Effetti indesiderati»)). Si raccomanda di effettuare controlli dell'udito e della vista (incluso l'esame del fondo oculare) prima dell'inizio del trattamento con Exjade e successivamente a intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se compaiono disturbi si deve considerare una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Disturbi ematologici

Durante il trattamento con Exjade, dopo l'introduzione sul mercato, è stata segnalata (sia spontaneamente sia nell'ambito di studi clinici) la comparsa di citopenie (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava patologie ematologiche preesistenti che possono essere spesso associate a disordini del midollo osseo. La correlazione tra questi eventi e il trattamento con Exjade è incerta. La gestione clinica standard di tali patologie ematologiche richiede regolari prelievi di sangue periferico. L'interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano una citopenia di origine non chiara. La ripresa del trattamento con Exjade può essere considerata una volta accertata la causa della citopenia ed esclusa con sufficiente sicurezza una correlazione con Exjade.

Misure precauzionali generali

Come nel trattamento con altri ferrochelanti, il rischio di tossicità di Exjade può risultare maggiore in caso di somministrazione a dosi elevate in pazienti con carico di ferro ridotto o con livelli di ferritina sierica solo lievemente aumentati.

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese allo scopo di valutare la risposta del paziente alla terapia e di prevenire una chelazione eccessiva. Nelle fasi in cui si usano dosi elevate e quando i livelli di ferritina sierica sono prossimi al valore target, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di ferritina sierica, come anche della funzionalità epatica e renale. Si può prendere in considerazione una riduzione della dose per prevenire una chelazione eccessiva (cfr. «Posologia/impiego»).

Come misura precauzionale generale, i pazienti pediatrici devono essere sottoposti a controlli periodici (ogni 12 mesi) del peso corporeo e dell'altezza. Nel corso di un follow-up a 5 anni di bambini nell'ambito di studi clinici, Exjade non è stato associato a ritardi di crescita.

Finora non vi sono esperienze per quanto riguarda la frequenza delle crisi di falcizzazione rispetto ai pazienti non trattati con terapie ferrochelanti.

Exjade non è stato valutato in pazienti con sovraccarico di alluminio e non deve essere impiegato in questa indicazione.

Exjade non deve essere combinato con altri ferrochelanti (sequestranti), a meno che il medico non lo ritenga necessario dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Sulla base dei dati disponibili non si può escludere un aumento del rischio di effetti indesiderati dovuto alla combinazione di Exjade con altri chelanti.

Le compresse contengono lattosio (1.1 mg di lattosio per mg di deferasirox). Questo medicamento non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa dispersibile, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

La somministrazione concomitante di Exjade e antiacidi contenenti alluminio non è stata studiata sistematicamente. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l'alluminio rispetto al ferro, si deve evitare l'assunzione delle compresse di Exjade e di antiacidi contenenti alluminio nell'arco di 2 ore.

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di Exjade e midazolam (un substrato del CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell'esposizione a midazolam del 17%. Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto, si raccomanda cautela anche quando deferasirox viene combinato con medicamenti metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali), data la possibile riduzione della loro efficacia.

In caso di inibizione del riassorbimento dovuto a colestiramina, l'esposizione a deferasirox risulta ridotta del 45%.

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di Exjade (dose ripetuta da 30 mg/kg) e repaglinide, un substrato del CYP2C8 (dose singola da 0.5 mg), ha determinato un aumento dell'AUC e della C_max di repaglinide rispettivamente del 131% (IC 90%: 103%–164%) e del 62% (IC 90%: 42%–84%). La somministrazione concomitante di Exjade con repaglinide richiede un attento monitoraggio della glicemia. Si raccomanda cautela in caso di combinazione di Exjade con altri substrati del CYP2C8 come il paclitaxel.

In uno studio su volontari adulti sani, la somministrazione concomitante di Exjade (dose ripetuta da 30 mg/kg) e teofillina, un substrato del CYP1A2 (dose singola da 120 mg), ha determinato un aumento dell'AUC della teofillina dell'84% (IC 90%: 73%–95%). In caso di somministrazione concomitante di Exjade e teofillina si devono monitorare i livelli di teofillina e si deve considerare una riduzione della dose di teofillina. Sono possibili interazioni di Exjade con altri substrati del CYP1A2.

Induttori enzimatici

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di Exjade (dose singola da 30 mg/kg) e rifampicina (dose ripetuta da 600 mg/giorno), un potente induttore dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), ha determinato una diminuzione dell'esposizione a deferasirox del 44% (IC 90%: 37%–51%). Pertanto, la somministrazione concomitante di Exjade con potenti induttori dell'UGT (ad es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) può portare a una riduzione dell'efficacia di Exjade; di conseguenza si deve considerare un aumento della dose di Exjade a seconda della risposta alla terapia.

Altre interazioni

Le interazioni tra Exjade e i mezzi di contrasto contenenti gallio non sono state esaminate. È noto che, a causa della chelazione del gallio 67, i risultati degli esami di diagnostica per immagini eseguiti con l'uso del gallio 67possono essere alterati dall'uso del ferrochelante deferoxamina. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Exjade almeno 5 giorni prima di una scintigrafia eseguita con l'uso del gallio 67.

Non sono state osservate interazioni tra Exjade e digossina.

La somministrazione concomitante di Exjade e vitamina C non è stata studiata sistematicamente.

La somministrazione concomitante di Exjade e medicamenti noti per essere potenzialmente ulcerogeni come i FANS, i corticosteroidi o i bifosfonati orali e la somministrazione in pazienti in terapia anticoagulante può aumentare il rischio di irritazioni gastrointestinali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto di Exjade su altri medicamenti

Interazioni con busulfano:

Sulla base dei dati riportati in letteratura, la somministrazione concomitante di deferasirox e busulfano ha determinato un aumento dell'esposizione al busulfano (AUC). L'aumento dell'AUC è stato tra il 40% e il 150%. Il meccanismo di interazione non è chiaro. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di deferasirox e busulfano. Si deve monitorare la concentrazione di busulfano nel sangue.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Per deferasirox non sono disponibili studi clinici controllati sull'utilizzo in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una certa tossicità sulla funzionalità riproduttiva a dosi tossiche per la madre. Per questi motivi si raccomanda di impiegare Exjade in gravidanza solo se assolutamente necessario.

Allattamento

Dagli studi sugli animali è risultato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se deferasirox sia escreto nel latte umano. L'allattamento non è raccomandato durante l'assunzione di Exjade.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. I pazienti che notano la comparsa di capogiri, un effetto collaterale con frequenza non comune, devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati durante il trattamento a lungo termine con Exjade in adulti e bambini sono stati disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolori addominali) ed eruzione cutanea – rispettivamente in circa il 26% e il 7% dei pazienti. Queste reazioni sono dose-dipendenti, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento con Exjade. Un aumento lieve e non progressivo della creatinina sierica, per lo più entro l'intervallo di riferimento, si verifica in circa il 36% dei pazienti. Questa reazione è dose-dipendente, spesso si risolve spontaneamente e talvolta può essere contenuta con una riduzione della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un aumento delle transaminasi epatiche è stato riscontrato in circa il 2% dei pazienti. Tale aumento non è stato dose-dipendente e la maggior parte di questi pazienti presentava già transaminasi elevate prima del trattamento con Exjade. Un aumento delle transaminasi di oltre 10 volte il limite superiore della norma, indicativo di epatite, si è verificato con frequenza non comune (0.3%). Dopo l'introduzione sul mercato di Exjade sono stati segnalati casi di insufficienza epatica. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica si è verificata in pazienti con comorbilità significative, comprese cirrosi epatica e insufficienza multiorgano e, in alcuni casi, è stato riferito l'esito fatale.

Come con altri trattamenti ferrochelanti, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) sono stati osservati talvolta nei pazienti trattati con deferasirox (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio osservazionale della durata di 5 anni, 267 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni (all'arruolamento) con sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente sono stati trattati con deferasirox. Non sono stati osservati risultati di sicurezza finora sconosciuti in termini di eventi indesiderati (EI) o alterazioni dei parametri di laboratorio. Gli eventi indesiderati più comunemente segnalati e per i quali si è sospettata una correlazione con il medicamento oggetto di studio, sono stati aumento delle ALT/GPT (21.1%), aumento delle AST/GOT (11.9%), vomito (5.4%), eruzione cutanea (5.0%), aumento dei livelli di creatinina sierica (3.8%), dolore addominale (3.1%) e diarrea (1.9%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati in studi clinici dopo il trattamento con Exjade. Gli effetti indesiderati sono elencati con frequenza decrescente come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente per gravità.

Effetti indesiderati segnalati negli studi clinici

Affezioni psichiatriche

Non comune: ansia, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini.

Patologie dell'occhio

Non comune: cataratta, maculopatia.

Raro: neurite ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia.

Non comune: emorragie gastrointestinali, ulcera gastrica (incluse ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite, dolore laringeo, pancreatite acuta.

Raro: esofagite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: epatite, colelitiasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: disturbi della pigmentazione.

Raro: eritema multiforme, reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, aumento della creatinina sierica (> ULN ma < 2 × ULN).

Non comune: tubulopatia renale (sindrome di Fanconi).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: piressia, edema, stanchezza.

Gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente vengono riportati volontariamente, pertanto non è sempre possibile stabilire con esattezza la frequenza o la relazione causale con il trattamento.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Durante il trattamento con Exjade, dopo l'introduzione sul mercato, è stata segnalata (sia spontaneamente sia nell'ambito di studi clinici) la comparsa di citopenie, comprese neutropenie, trombocitopenie e pancitopenie, come pure il peggioramento dell'anemia. La maggior parte di questi pazienti presentava patologie ematologiche preesistenti che possono essere spesso associate a disordini del midollo osseo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La correlazione tra questi eventi e il trattamento con Exjade è incerta.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria).

Disturbi gastrointestinali

Perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sindrome di Stevens-Johnson, vasculite da ipersensibilità, orticaria, alopecia, necrolisi epidermica tossica.

Patologie renali e urinarie

Necrosi tubulare renale.

Sono stati descritti casi di insufficienza renale acuta, alcuni dei quali con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), e di nefrite tubulo-interstiziale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Durante il trattamento con Exjade sono stati segnalati casi di acidosi metabolica, per lo più in pazienti con insufficienza renale, tubulopatia (sindrome di Fanconi) o diarrea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Durante il trattamento con Exjade si sono verificati casi di tubulopatia renale. Nella maggior parte dei casi, i pazienti erano bambini e adolescenti con beta-talassemia e livelli di ferritina sierica < 1500 microgrammi/l.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Dosi singole fino a 40 mg/kg sono risultate ben tollerabili in soggetti sani.

Segni e sintomi

I segni precoci di sovradosaggio acuto sono disturbi gastrointestinali quali dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono state segnalate patologie epatiche e renali, compresi casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici e della creatinina, che si sono normalizzati dopo l'interruzione del trattamento. Una dose singola di 90 mg/kg somministrata per errore ha portato alla sindrome di Fanconi che si è risolta dopo il trattamento.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per deferasirox. Possono essere indicate procedure standard per la gestione del sovradosaggio (ad es. induzione di emesi o lavanda gastrica) così come un trattamento sintomatico, purché opportuno dal punto di vista clinico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AC03

Meccanismo d'azione

Deferasirox è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro. È un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1.

Farmacodinamica

Deferasirox favorisce l'escrezione di ferro, principalmente nella bile. Deferasirox ha inoltre una bassa affinità per l'alluminio e un'affinità ancora minore per lo zinco e il rame.

Nei pazienti con emosiderosi trasfusionale che presentano varie patologie sottostanti, tra cui beta-talassemia, anemia falciforme, sindrome mielodisplastica, sindrome di Diamond-Blackfan, Exjade ha portato a risultati simili.

Efficacia clinica

Il trattamento giornaliero con Exjade di pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi di 20 e 30 mg/kg per un anno ha portato alla riduzione del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro è risultata ridotta rispettivamente di circa 0.4 e 8.9 mg Fe/g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica è risultata ridotta rispettivamente di circa 36 e 926 g/l in media. I rapporti tra escrezione di ferro e assunzione di ferro sono risultati rispettivamente di 1.02 (bilancio di ferro netto) e 1.67 (eliminazione di ferro). L'andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia.

In pazienti con sovraccarico di ferro (ferro epatico aumentato) e funzionalità cardiaca normale all'inizio dello studio (114 pazienti con siderosi cardiaca), dopo 1 anno di trattamento la concentrazione di ferro nel cuore (misurata in T2 alla RM) è risultata diminuita e ha continuato a ridursi nel corso dei 3 anni di trattamento con Exjade.

Nei pazienti con talassemia non trasfusione-dipendente e sovraccarico di ferro, il trattamento con Exjade a una dose da 10 mg/kg/giorno per un anno ha portato a una riduzione della concentrazione media del ferro epatico pari a 3.80 mg/Fe/g di peso secco (LIC) rispetto al valore basale, mentre nei pazienti trattati con placebo si è osservato un aumento di 0.38 mg /Fe/g di peso secco. Si è inoltre osservata una riduzione della ferritina sierica media pari a 222 µg/l.

Uno studio randomizzato controllato verso placebo è stato condotto su 225 pazienti con MDS (rischio basso/intermedio 1) e sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente. Di questi pazienti, 149 sono stati trattati con deferasirox e 76 con placebo. I risultati di questo studio (Hazard Ratio 0.64 (IC 95%: 0.42, 0.96)) suggeriscono che vi sia un impatto positivo di deferasirox sulla sopravvivenza libera da eventi (EFS) (per EFS si è inteso un endpoint composito definito come decesso, peggioramento della funzionalità cardiaca, ricovero per insufficienza cardiaca scompensata, compromissione della funzionalità epatica, cirrosi epatica o progressione verso una leucemia acuta a seconda di quale evento si sia manifestato prima).

Farmacocinetica

Assorbimento

Deferasirox viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (t_max) di circa 1.5–4 ore. La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox assunto con le compresse di Exjade è del 73.5 ± 12.8%. L'esposizione totale (AUC) è risultata quasi raddoppiata quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi > 50% delle calorie) e aumentata di circa il 50% quando assunto con una colazione standard. La biodisponibilità (AUC) di deferasirox è risultata moderatamente più elevata (del 13–25%) se l'assunzione è avvenuta 30 minuti prima di pasti con contenuto di grassi normale o elevato. L'esposizione totale (AUC) a deferasirox dopo dispersione delle compresse in succo d'arancia o di mela è risultata equivalente a quella ottenuta in seguito a dispersione in acqua (rapporti AUC relativi del 103% vs. 90%).

Distribuzione

Deferasirox si lega altamente (99%) alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all'albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.

Metabolismo

La glucuronidazione è la via metabolica principale per deferasirox, con successiva escrezione biliare. Deferasirox è principalmente glucuronidato da UGT1A1 e in misura minore da UGT1A3. Il metabolismo (ossidativo) di deferasirox catalizzato dal CYP450 è minore. È probabile che si verifichi una deconiugazione dei glucuronidi nell'intestino con successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico). In uno studio su volontari sani, la somministrazione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una diminuzione del 45% dell'esposizione a deferasirox (AUC).

Eliminazione

Deferasirox e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci (84% della dose). L'escrezione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose, 6% come deferasirox idrolizzato). L'emivita terminale di eliminazione (t_1/2) varia da 8 a 16 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di deferasirox non è proporzionale alla dose.

Allo stato di equilibrio dinamico, la C_max e l'AUC_0–24h di deferasirox aumentano in modo quasi lineare con la dose.

Con somministrazioni multiple, l'esposizione aumenta di un fattore di accumulo di 1.3–2.3.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei soggetti di sesso femminile, la clearance apparente di deferasirox non ha dimostrato differenze clinicamente rilevanti rispetto a quella osservata nei maschi.

Disturbi della funzionalità epatica e disfunzioni renali

Il comportamento farmacocinetico di deferasirox non è stato esaminato nei pazienti con insufficienza renale.

Rispetto a 6 soggetti con funzionalità epatica normale, l'AUC media di deferasirox è risultata aumentata del 16% in soggetti con insufficienza epatica di grado lieve (Child-Pugh A) e del 76% in soggetti con insufficienza epatica di grado moderato (Child-Pugh B).

In soggetti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato, la C_max media di deferasirox è risultata aumentata del 22% rispetto alla C_max di soggetti con funzionalità epatica normale. Gli effetti in presenza di insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) sono stati valutati solo in un soggetto.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di deferasirox non è stata esaminata nei pazienti anziani (dai 65 anni).

Bambini e adolescenti

L'esposizione totale degli adolescenti (12–18 anni) e dei bambini (2–11 anni) a deferasirox dopo dosi singole e ripetute è stata inferiore rispetto a quella osservata nei pazienti adulti. Nei bambini di età < 6 anni, l'esposizione è stata di circa il 50% inferiore rispetto a quella degli adulti.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Le evidenze principali riscontrate nel trattamento a lungo termine sono state tossicità renale, alterazioni a carico delle vie biliari e opacità del cristallino (cataratta). Evidenze simili sono state osservate in animali neonati e giovani.

Mutagenicità

I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) o positivi (screen V79).

Cancerogenicità

In vivo, deferasirox somministrato a dosi letali ha causato la formazione di micronuclei nel midollo osseo di ratti non esposti a carico di ferro trasfusionale. In ratti precedentemente esposti a carico di ferro trasfusionale, non è stata riscontrata citotossicità né nel fegato né nel midollo osseo. Deferasirox non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di due anni e nei topi eterozigoti p53+/- transgenici in uno studio della durata di sei mesi.

Tossicità per la riproduzione

Il potenziale di tossicità per la riproduzione è stato valutato nel ratto e nel coniglio. Deferasirox non è risultato teratogeno. Tuttavia, in dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non esposta a sovraccarico di ferro trasfusionale, deferasirox ha causato un aumento dell'incidenza di alterazioni scheletriche e nati morti nel ratto. Deferasirox non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

È consigliabile evitare di disperdere Exjade in bevande gassate o nel latte per via della formazione di schiuma e della lenta dispersione, rispettivamente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Exjade nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 30°C.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

57466 (Swissmedic).

Confezioni

Exjade 125 mg compresse dispersibili: 28 [B]

Exjade 125 mg compresse dispersibili: 84 [B]

Exjade 250 mg compresse dispersibili: 28 [B]

Exjade 250 mg compresse dispersibili: 84 [B]

Exjade 500 mg compresse dispersibili: 28 [B]

Exjade 500 mg compresse dispersibili: 84 [B]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Marzo 2022