Evra® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Norelgestromina, etinilestradiolo.

Sostanze ausiliarie

Excipiens ad praeparationem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Cerotto transdermico a matrice con 6 mg di norelgestromina e 600 µg di etinilestradiolo, superficie di contatto 20 cm².

Indicazioni/possibilità d'impiego

Contraccezione ormonale.

Nel prendere la decisione se prescrivere Evra bisogna considerare gli attuali fattori di rischio individuali di ogni singola donna, in particolare per quanto riguarda il tromboembolismo venoso (TEV). Si dovrebbe anche confrontare il rischio di TEV che accompagna l'impiego di Evra con quello legato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/impiego

Posologia

I COC come Evra devono essere prescritti esclusivamente da un medico che abbia l'esperienza necessaria, e che quindi sia in grado di informare esaustivamente la paziente sui vantaggi e gli svantaggi di tutti i metodi anticoncezionali a disposizione, nonché di effettuare oltre a un esame clinico generale anche un esame ginecologico.

La prescrizione di un COC deve avvenire sempre fondamentalmente nel rispetto delle direttive vigenti della Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia (SSGO).

Evra va utilizzato per 3 settimane, durante le quali ciascun cerotto va tenuto applicato per un periodo di 7 giorni.

Il giorno 8 e il giorno 15 dell'utilizzo (giorni della sostituzione del cerotto), sempre nello stesso giorno della settimana, il cerotto usato viene staccato e sostituito immediatamente con uno nuovo. La sostituzione del cerotto può venir effettuata a qualsiasi ora nel giorno previsto per il cambio del cerotto. Durante la quarta settimana (giorni 22-28) non va applicato alcun cerotto.

Il primo giorno dopo la settimana senza cerotto inizia un nuovo ciclo di contraccezione. Nel corso della settimana senza cerotto si verifica di solito un'emorragia da sospensione, che normalmente inizia dopo la rimozione del cerotto e può proseguire anche dopo l'applicazione del nuovo cerotto. Il periodo senza cerotto non deve superare in nessun caso i 7 giorni (vedere «Mancata applicazione/sostituzione/rimozione del cerotto»).

Impiego corretto

Evra va usato seguendo esattamente le istruzioni. Si può applicare solo un cerotto alla volta. Il cerotto Evra non deve essere tagliato, danneggiato o modificato in alcun altro modo. Se il cerotto Evra è tagliato o danneggiato, la sua azione anticoncezionale può risultarne compromessa.

Evra va applicato sulla cute pulita, asciutta, senza peli e intatta delle natiche, dell'addome, della parte esterna del braccio o della parte superiore del tronco e non deve sfregare contro indumenti stretti. Evra non va applicato sul seno o su zone in cui la è pelle arrossata, irritata o lesa. Si deve cambiare ogni volta il sito di applicazione del nuovo cerotto, per evitare possibili irritazioni della cute, mentre ci si può mantenere nella medesima regione anatomica. Se utilizzando il cerotto subentrano fastidiose irritazioni cutanee, si può applicare un nuovo cerotto in un'altra parte del corpo fino al momento previsto per la sostituzione del cerotto. Si può applicare solo un cerotto alla volta.

Evra va applicato immediatamente dopo la sua estrazione dalla bustina di protezione. Il cerotto deve venir premuto saldamente per 10 secondi con il palmo della mano finché i bordi aderiscono bene.

Per non compromettere le proprietà adesive di Evra, non si devono applicare prodotti per il trucco, creme, lozioni, talco o altri preparati per uso topico sulla zona in cui è applicato o si intende applicare il cerotto.

Si raccomanda di controllare visivamente il cerotto ogni giorno per assicurarsi che sia ancora saldamente attaccato.

Non si deve né rimuovere né sostituire il cerotto quando si fa il bagno, la doccia, la sauna, ecc. (vedere però «Come procedere se il cerotto si stacca»). Un'intensa esposizione alla luce solare (ad es. durante un bagno di sole) non porta a una significativa compromissione del contenuto di etinilestradiolo e norelgestromina. Da questo fatto non si possono estrapolare affermazioni riguardanti l'efficacia.

Inizio dell'uso

Donne che non hanno utilizzato alcun metodo contraccettivo nell'ultimo mese

Si deve iniziare a utilizzare Evra il 1^o giorno del normale ciclo mestruale (quindi il 1^o giorno del sanguinamento mestruale). Il giorno della settimana in cui viene applicato il primo cerotto (giorno 1/giorno iniziale) determina i successivi giorni di sostituzione del cerotto (giorni 8 e 15 del ciclo). Il giorno della sostituzione del cerotto resta poi ogni settimana esattamente questo giorno. Il giorno 22 viene rimosso il cerotto usato, che non viene poi sostituito con un altro cerotto. È possibile iniziare anche il 2^o-5^o giorno del ciclo, ma in questo caso per i primi 7 giorni del 1^o ciclo di utilizzo di Evra si deve utilizzare anche un altro metodo anticoncezionale non ormonale aggiuntivo (con l'eccezione di metodi come quello di Knaus-Ogino o la misurazione della temperatura).

Passaggio da un contraccettivo orale combinato (COC)

Si deve iniziare ad applicare Evra preferibilmente il primo giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa del contraccettivo orale combinato contenente i principi attivi. Alternativamente, l'applicazione di Evra può cominciare anche il primo giorno dell'emorragia da sospensione. In entrambi i casi, sin dal primo giorno di applicazione di Evra è garantito l'effetto contraccettivo e non è necessario utilizzare alcun metodo anticoncezionale non ormonale supplementare. Se entro 5 giorni dall'assunzione dell'ultima compressa di contraccettivo orale combinato non è subentrato il sanguinamento da sospensione si deve escludere la possibilità che vi sia una gravidanza prima di iniziare il trattamento con Evra. Se l'applicazione inizia dopo il primo giorno del sanguinamento da sospensione, va utilizzato al tempo stesso anche un metodo anticoncezionale non ormonale aggiuntivo per un periodo di 7 giorni.

Se sono trascorsi più di 7 giorni dall'assunzione dell'ultima compressa contenente i principi attivi, potrebbe essersi già verificata l'ovulazione. Se durante un periodo di tempo senza ormoni così lungo è avvenuto un rapporto sessuale, bisogna prendere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. L'utilizzatrice dovrebbe quindi consultare il suo medico prima di iniziare a utilizzare Evra.

Passaggio da un anello vaginale contraccettivo

Non sono disponibili dati di studi clinici riguardanti il passaggio da un anello vaginale contraccettivo a Evra, non è pertanto possibile fare raccomandazioni.

Passaggio da un monopreparato a base di progestinici (minipillola, iniezione, impianto, IUD a rilascio di progestinici)

Il passaggio dalla minipillola può avvenire un giorno qualsiasi, quello da un impianto o dallo IUD non prima del giorno della rimozione, mentre quello da un preparato iniettabile va effettuato il giorno previsto per l'iniezione successiva. In tutti questi casi devono essere utilizzati altri metodi anticoncezionali non ormonali aggiuntivi per i primi 7 giorni di utilizzo di Evra.

Dopo un aborto nel 1^o trimestre di gravidanza

Si può iniziare subito a utilizzare Evra. Non sono poi necessari metodi anticoncezionali aggiuntivi.

Dopo un aborto nel 2^o di gravidanza o dopo il parto

Per definire il momento in cui (ri)cominciare a utilizzare un COC come Evra dopo il parto o un aborto nel corso del 2^o trimestre bisogna prendere in considerazione il fatto che dopo un parto il rischio di eventi di TEV è più elevato (per un periodo che va fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso dopo un parto o un aborto nel 2^o trimestre si deve iniziare a utilizzare Evra al più presto tra il 21^o e il 28^o giorno. Se si inizia più tardi, si raccomanda di utilizzare nel corso dei primi 7 giorni un metodo anticoncezionale non ormonale supplementare.

Se nel frattempo vi sono già stati dei rapporti sessuali, prima dell'utilizzo si deve escludere una gravidanza o bisogna aspettare la prima mestruazione.

Mancata applicazione/sostituzione/rimozione del cerotto

Mancata applicazione all'inizio del ciclo, cioè pausa dall'utilizzo di più di 7 giorni: L'azione anticoncezionale può risultare compromessa. Non appena si accorge della dimenticanza, l'utilizzatrice deve applicare il primo cerotto del nuovo ciclo. Si ha quindi un nuovo «giorno 1» e un nuovo «giorno di sostituzione del cerotto». Per i primi 7 giorni del nuovo ciclo si deve usare contemporaneamente un metodo anticoncezionale non ormonale. Se durante una pausa così prolungata è avvenuto un rapporto sessuale, bisogna prendere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza.

Mancata sostituzione del cerotto in mezzo al ciclo (seconda settimana/giorno 8 o terza settimana/giorno 15)

Per uno o due giorni (fino a 48 ore): l'utilizzatrice deve applicare immediatamente un nuovo cerotto. Il cerotto successivo va poi applicato il consueto «giorno di sostituzione del cerotto». Non sono necessari metodi anticoncezionali aggiuntivi.

Per più di due giorni (48 ore o più): L'azione anticoncezionale può risultare compromessa. L'utilizzatrice deve terminare il ciclo di contraccezione in corso e iniziare immediatamente un nuovo ciclo di quattro settimane con l'applicazione di un nuovo cerotto. Si ha a questo punto un nuovo «giorno 1» e un nuovo «giorno di sostituzione del cerotto». Per i primi 7 giorni del nuovo ciclo si deve usare contemporaneamente un metodo anticoncezionale non ormonale supplementare.

Mancata rimozione del terzo cerotto (quarta settimana/giorno 22): se non viene tolto il cerotto all'inizio della quarta settimana (giorno 22), questo va rimosso il prima possibile, non appena si nota la dimenticanza. Il ciclo successivo inizia poi il «giorno di sostituzione del cerotto» consueto, cioè il giorno dopo il giorno 28. Non sono necessari metodi anticoncezionali aggiuntivi.

Come procedere se il cerotto si stacca

Se il cerotto si allenta sui bordi o si stacca completamente e rimane staccato, l'assorbimento dei principi attivi è insufficiente o interrotto.

Bisogna intervenire nel modo seguente se Evra rimane staccato (anche parzialmente):

per meno di un giorno (fino a 24 ore): riapplicare il cerotto nello stesso punto o sostituirlo immediatamente con un nuovo cerotto. Non sono necessari metodi anticoncezionali aggiuntivi. Il cerotto successivo va applicato il «giorno di sostituzione del cerotto» consueto.

per più di un giorno (24 ore o più) o se l'utilizzatrice non sa quando il cerotto si è allentato o staccato: l'azione anticoncezionale può risultare compromessa. L'utilizzatrice deve terminare il ciclo di contraccezione in corso e iniziare immediatamente un nuovo ciclo di quattro settimane con l'applicazione di un nuovo cerotto. Si ha a questo punto un nuovo «giorno 1» e un nuovo «giorno di sostituzione del cerotto». Per i primi 7 giorni del nuovo ciclo si deve usare contemporaneamente un metodo anticoncezionale non ormonale supplementare.

Un cerotto non va riattaccato se non aderisce più correttamente, si incolla su se stesso o su un'altra superficie, se vi aderiscono altri materiali, si è già allentato in precedenza o è caduto. Se un cerotto non si lascia riapplicare, deve venir immediatamente sostituito con un nuovo cerotto. Il cerotto non può venir incollato con nastro adesivo o bendaggi.

Spostamento della mestruazione

Posticipo della mestruazione (prolungamento del ciclo): per posticipare la mestruazione si deve applicare un nuovo cerotto all'inizio della 4^a settimana (giorno 22), il che significa che viene saltato l'intervallo senza cerotto. La mestruazione può venir posticipata per il tempo che si desidera, al massimo fino alla fine della seconda fase di utilizzo di 3 settimane. In questo periodo si possono verificare un sanguinamento intermedio o spotting. Dopo il consueto intervallo di 7 giorni senza cerotto si può nuovamente applicare Evra come di consueto.

Cambiamento del giorno di sostituzione del cerotto o anticipazione della mestruazione: l'inizio della mestruazione può venir spostato a un altro giorno della settimana riducendo la pausa dell'utilizzo come desiderato. Più questa pausa è breve, meno probabile è che si verifichi un sanguinamento da sospensione e più frequenti sono spotting e sanguinamenti intermedi durante l'uso del nuovo cerotto (analogamente a quanto avviene con la posticipazione della mestruazione). Il periodo senza cerotto non deve tuttavia in nessun caso superare i 7 giorni.

Come procedere in caso di mestruazioni irregolari

Con tutti i contraccettivi ormonali combinati si possono verificare, specialmente nei primi mesi di utilizzo, mestruazioni irregolari (spotting o mestruazioni intermedie). Per questo motivo sono opportuni accertamenti diagnostici solo una volta che sia trascorsa una fase di adattamento di circa 3 cicli.

Se le mestruazioni irregolari persistono o subentrano dopo che in precedenza i cicli erano regolari, devono venir prese in considerazione anche cause di tipo non ormonale. Sono indicati in questo caso accertamenti diagnostici per escludere una gravidanza o un tumore maligno.

Può non essere presente alcun sanguinamento da sospensione durante il periodo di pausa dall'utilizzo. Se Evra è stato utilizzato conformemente alle istruzioni posologiche, è improbabile che sia in atto una gravidanza. Se tuttavia Evra non è stato utilizzato in conformità con le istruzioni prima del mancato arrivo della mestruazione da sospensione, o se sono saltate due mestruazioni da sospensione, prima di proseguire con l'uso deve essere esclusa una gravidanza.

Popolazioni specifiche

Pazienti con disturbi della funzionalità renale Evra non è stato studiato in donne con insufficienza renale. Dal momento che si trovano in letteratura accenni a un aumento della frazione di etinilestradiolo non legata in caso di funzionalità renale ridotta, Evra va utilizzato sotto controllo medico in questo gruppo di persone. Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica: Evra non può venire usato da donne con insufficienza epatica.

Adolescenti: La sicurezza e l'efficacia di Evra non sono state studiate in donne di età inferiore ai 18 anni. Per le adolescenti, se indicato, si consiglia la stessa posologia.

Controindicazioni

• Presenza o rischio di tromboembolismo venoso (TEV)
• tromboembolismo venoso – TEV preesistente (anche sotto terapia con anticoagulanti) o TEV nell'anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare)
• presenza di importanti fattori di rischio di eventi tromboembolici di tipo venoso come
• predisposizione ereditaria o acquisita per eventi di TEV, quali ad esempio resistenza all’APC (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C o di proteina S
• presenza concomitante di più fattori di rischio di eventi di TEV, come quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
• Presenza o rischio di tromboembolismo arterioso (TEA)
• eventi di TEA attuali o pregressi e loro prodromi (ad es. angina pectoris, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori, ictus cerebrovascolare)
• presenza di importanti fattori di rischio di eventi di TEA come
• diabete mellito con complicazioni a carico dei vasi sanguigni
• grave ipertensione arteriosa
• grave dislipoproteinemia
• emicrania con sintomi neurologici focali (anche nell’anamnesi)
• predisposizione ereditaria o acquisita per TEA, come ad esempio iperomocisteinemia o anticorpi anti-fosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulanti lupici)
• presenza concomitante di più fattori di rischio di eventi di TEA, come quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
• patologia epatica attuale o pregressa, fino a quando sono presenti parametri della funzionalità epatica anomali;
• utilizzo concomitante delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (medicamenti per la terapia dell'epatite C) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»);
• adenomi o carcinomi epatici in atto o pregressi;
• presenza o sospetto di una neoplasia maligna a carico dei genitali o delle mammelle, se queste sono dipendenti dagli ormoni sessuali;
• sanguinamenti dai genitali di origine ignota;
• gravidanza in atto o presunta;
• ipersensibilità verso i principi attivi o verso una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

L'impiego di un COC aumenta il rischio di TEV e TEA rispetto al suo non impiego. Le avvertenze e le misure precauzionali descritte qui di seguito devono essere prese in considerazione prima di qualsiasi prescrizione (cfr. «Rischio di TEV» e «Rischio di TEA»). È importante rendere la paziente attenta sulle informazioni relative agli eventi di TEV e TEA, in particolare sui possibili sintomi di TEV e TEA e sui fattori di rischio vascolare noti, nonché su che cosa si debba fare in caso di sospetto di trombosi (cfr. «Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di TEA»).

I vantaggi legati all'uso di un COC come Evra dovrebbero essere soppesati con le patologie/i rischi elencati di seguito – tenendo in considerazione il grado di severità di ogni singolo fattore o di più fattori convergenti – e andrebbero discussi con ciascuna paziente prima di prendere la decisione di utilizzare Evra (cfr. anche «Controindicazioni»). Bisogna inoltre sollecitare la paziente a leggere attentamente il foglietto illustrativo e a seguire i consigli in esso contenuti.

Prima dell'inizio dell'utilizzo o del riutilizzo di un COC come Evra va eseguita un'accurata redazione dell'anamnesi personale e familiare come anche un'approfondita visita generale e ginecologica che prenda in considerazione le «Controindicazioni» e le «Avvertenze e misure precauzionali», per poter escludere patologie che necessitano di un trattamento nonché rilevarne i rispettivi fattori di rischio ed escludere che sia in atto una gravidanza. Questi esami includono generalmente un controllo della pressione arteriosa, delle mammelle, dell'addome e degli organi del bacino, compresa citologia cervicale, e analisi di laboratorio rilevanti.

Durante l'utilizzo del COC questi esami vanno ripetuti a intervalli regolari, adattandone la tipologia e la frequenza alla singola paziente caso per caso e orientandosi sulle linee guida della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO). Ad ognuno di questi controlli devono essere verificate nuovamente le controindicazioni (ad es. un attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa, cfr. «Fattori di rischio di TEV» e «Fattori di rischio di TEA»), poiché questi possono manifestarsi per la prima volta durante l'utilizzo di un COC.

Le analisi dei dati di studi clinici di fase III indicano che Evra può essere meno efficace nelle donne con un peso corporeo pari o superiore ai 90 kg che nelle donne con un peso corporeo inferiore. Al di sotto di un peso di 90 kg non si è trovata alcuna correlazione tra il peso corporeo e l'instaurarsi di una gravidanza (cfr. «Proprietà/effetti, efficacia clinica»).

Motivi di sospensione immediata

Bisogna informare l'utilizzatrice che in caso di comparsa di una delle controindicazioni summenzionate, e anche al verificarsi di una delle situazioni seguenti, deve consultare il più presto possibile un medico, il quale deciderà se sia opportuno o meno continuare ad assumere il COC:

• prima comparsa o peggioramento di cefalea tipo emicrania o aumento della ricorrenza di cefalea insolitamente intensa;
• disturbi improvvisi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi percettivi;
• primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di TEA»);
• almeno 4 settimane prima di interventi programmati e durante un periodo di immobilizzazione, ad es. dopo un incidente o un intervento;
• gravi stati depressivi;
• aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (confermato da più misurazioni);
• insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato;
• forti dolori epigastrici o ingrossamento del fegato;
• gravidanza.

Rischio di tromboembolismo venoso (TEV)

L'impiego di qualsiasi COC comporta un aumento del rischio di TEV rispetto al suo non impiego. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone, sono correlati al rischio più basso di TEV. Altri medicamenti, come Evra, possono presentare un rischio fino a due volte maggiore.

La decisione se utilizzare questo medicamento deve essere presa solo dopo un colloquio con la paziente durante il quale si possa accertare che abbia colto gli aspetti seguenti:

• Il rischio di TEV associato all'impiego di Evra.
• Come i suoi fattori di rischio individuali preesistenti possono influire su questo rischio.
• L'aumento maggiore del rischio di TEV si verifica nel corso del primissimo anno di impiego (in particolare nei primi 3 mesi).
• I dati a disposizione indicano che questo rischio più alto sussiste sia nel caso di un primo utilizzo di un COC sia quando viene ripresa l'assunzione dello stesso o di un altro COC (dopo un intervallo senza medicamento di almeno 4 settimane).
• Evra è un medicamento. In caso di incidente o di un intervento chirurgico, l'utilizzatrice deve mettere al corrente i medici curanti del fatto che utilizza Evra.

Circa 2 donne su 10'000 che non assumono un COC e non sono incinte, sono vittima di un TEV nel corso di un anno. Tuttavia, il rischio della singola donna può essere significativamente più elevato in funzione dei fattori di rischio che la caratterizzano (cfr. sotto).

In ragione dei dati epidemiologici disponibili si stima che nel corso di un anno 6-12 donne su 10'000 che utilizzano un COC contenente norelgestromina sono colpite da TEV; in confronto, in un anno sono colpite da TEV 5-7 donne su 10'000 che utilizzano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi il numero di episodi di TEV all'anno è più basso di quello atteso durante una gravidanza o nella fase post-partum.

Il TEV ha esito letale nell'1-2% dei casi.

Sono stati riportati casi estremamente rari di utilizzatrici di COC che hanno avuto trombosi venose non localizzate alle estremità, ad esempio trombosi del seno venoso cerebrale o trombosi delle vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio di TEV

Il rischio di complicazioni di tipo tromboembolico venoso nelle utilizzatrici di COC può aumentare notevolmente se l'utilizzatrice presenta fattori di rischio supplementari soprattutto se sono presenti contemporaneamente più fattori di rischio (vedere tabella). Nel valutare il rapporto rischio-beneficio bisogna tenere in considerazione specialmente che il rischio di eventi di TEV può essere aumentato in maniera più che additiva se è presente una combinazione di più fattori di rischio. In questo caso bisogna considerare il rischio complessivo di TEV. Evra è controindicato se una donna presenta contemporaneamente molteplici fattori di rischio, che complessivamente rappresentano un alto rischio di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Indicazione: anche un'immobilizzazione temporanea, come ad esempio in occasione di un viaggio in aereo di durata superiore alle 4 ore, può costituire un fattore di rischio di TEV, in particolare nelle pazienti con ulteriori fattori di rischio.

Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e delle tromboflebiti superficiali nel promuovere o nel progredire della trombosi venosa.

Bisogna tenere conto del fatto che il rischio di eventi di TEV nella fase post-partum è più elevato. Vi sono dati che indicano che il rischio di trombosi può essere più elevato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Bisogna consigliare alle pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano uno o più dei sintomi seguenti e di informare il personale medico dell'assunzione di Evra.

• I sintomi di trombosi venosa profonda alle gambe possono essere
• gonfiore unilaterale in una gamba o lungo la vena di una gamba;
• senso di tensione o dolore in una gamba, anche se percepibile solo stando in piedi o camminando;
• calore, arrossamento o colorazione anomala della pelle della gamba interessata.
• I sintomi di embolia polmonare possono essere
• improvvisa difficoltà respiratoria non spiegabile, respiro rapido o affanno, incapacità di sostenere uno sforzo;
• comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con sputo sanguinolento;
• improvviso dolore intenso alla gabbia toracica, che può aggravarsi respirando a fondo;
• intenso stordimento, vertigini o sensazione di ansia;
• tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad es. difficoltà respiratoria e tosse) non sono specifici e possono essere confusi con eventi comuni e meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Studi epidemiologici hanno messo l'uso di contraccettivi ormonali in relazione con un rischio più elevato di eventi di TEA (come infarto del miocardio, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima che venga presa la decisione di prescrivere Evra, si deve spiegare alla paziente che esiste questo rischio e in particolare come questo rischio possa essere eventualmente incrementato ancora di più dalla presenza di fattori di rischio individuali.

Sono stati riportati casi estremamente rari di utilizzatrici di COC che hanno sviluppato trombosi anche a livello di altri vasi sanguigni (come ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio di TEA

Per le utilizzatrici di COC esiste un rischio maggiore di ictus cerebrovascolare o di altre complicazioni tromboemboliche arteriose soprattutto per le donne che presentano già dei fattori di rischio per tali malattie (cfr. tabella). Nel valutare il rapporto rischio-beneficio bisogna tenere in considerazione specialmente che il rischio di eventi di TEA può essere aumentato in maniera più che additiva se è presente una combinazione di più fattori di rischio. In questo caso bisogna considerare il rischio complessivo di TEA. Evra è controindicato nelle pazienti che in ragione di un grave rischio o della presenza concomitante di più fattori di rischio presentano un rischio elevato di TEA.

Tabella: Fattori di rischio di TEA

Sintomi di TEA

Bisogna consigliare alla paziente di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano uno o più dei sintomi seguenti e di informare il personale medico dell'assunzione di Evra.

• I sintomi di un ictus cerebrovascolare possono essere
• sordità improvvisa o debolezza a livello del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto se limitata a una metà del corpo;
• improvviso stato confusionale;
• articolazione verbale poco chiara o problemi di comprensione;
• disturbi visivi improvvisi a carico di uno o di entrambi gli occhi;
• disturbo improvviso della deambulazione;
• vertigini;
• perdita dell'equilibrio o disturbi della coordinazione;
• cefalea improvvisa grave o di durata prolungata, con causa ignota;
• perdita di conoscenza o svenimento con o senza crisi convulsiva.
• I sintomi di un infarto del miocardio possono essere
• dolori, malessere, sensazione di oppressione, di pesantezza, di costrizione o tensione al petto, a un braccio o dietro lo sterno;
• disturbi che si irradiano alla schiena, alla mascella, al collo, al braccio o allo stomaco;
• sensazione di pesantezza, disturbi di stomaco o conati di vomito;
• sudorazione, nausea, vomito o vertigini;
• sensazione di estrema debolezza o ansia o difficoltà respiratoria;
• tachicardia o aritmie.
• Altri sintomi di occlusione di un vaso sanguigno possono essere
• dolore improvviso, gonfiore o leggera cianosi di un'estremità;
• addome acuto.

Sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita per complicazioni tromboemboliche

In caso di sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita per le complicazioni tromboemboliche, è indicato far eseguire degli accertamenti sulla fisiologia della coagulazione presso uno specialista, il quale eventualmente predisporrà l'esame di determinati parametri emostatici.

Patologie tumorali

• Alcuni studi epidemiologici hanno segnalato un aumento del rischio di carcinoma della cervice in caso di uso prolungato di COC (> 5 anni). Rimane tuttavia un oggetto di discussione controverso, quanto questo risultato sia stato influenzato da altri fattori come l'infezione da virus del papilloma umano (HPV) (il più importante fattore di rischio), la frequenza dello screening cervicale o il comportamento sessuale.
• Da una meta-analisi di 54 studi epidemiologici è emerso che il rischio relativo (RR) di una diagnosi di carcinoma mammario è lievemente più alto nelle donne che utilizzano un COC (RR = 1,24). Dopo la sospensione del medicamento questo aumento del rischio si riduce progressivamente e non è più rilevabile dopo 10 anni. Dal momento che il carcinoma mammario è raro prima del 40^o anno di età, il numero di carcinomi mammari diagnosticati in più in donne che utilizzano o hanno utilizzato fino a poco prima un COC è basso in rapporto al rischio complessivo di carcinoma mammario. Gli studi non forniscono alcun indizio di causalità. L'aumento del rischio osservato può essere riconducibile a un riconoscimento precoce da parte delle utilizzatrici di COC come anche a effetti biologici dei COC, oppure ad entrambi i fattori insieme. I carcinomi mammari erano tendenzialmente a uno stadio meno avanzato al momento della diagnosi nelle donne che avevano utilizzato un COC rispetto a quelle che non ne avevano mai fatto uso.
• In rari casi sono stati osservati durante il trattamento con COC dei tumori del fegato benigni, e ancor più raramente maligni, le cui possibili complicanze includono emorragie intra-addominali potenzialmente letali. Quando subentrano forti dolori nella parte superiore dell'addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, bisogna includere nel procedimento di diagnosi differenziale l'eventualità di un tumore al fegato.

Disturbi depressivi

Depressione e umore depressivo sono possibili effetti indesiderati noti che accompagnano l'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»). Questi disturbi possono insorgere già poco dopo l'inizio del trattamento. La depressione può avere un decorso grave e può rappresentare un fattore di rischio per il suicidio o il comportamento suicidario. Le utilizzatrici di contraccettivi ormonali devono pertanto venire informate sulla possibilità che si presentino sintomi di un disturbo depressivo. È essenziale informare l'utilizzatrice che deve rivolgersi tempestivamente a un medico se nota sbalzi d'umore o altri sintomi di depressione mentre sta utilizzando un contraccettivo.

Le utilizzatrici con anamnesi di depressione grave devono essere monitorate attentamente. Se durante l'uso di Evra si verificassero di nuovo gravi stati depressivi, il medicamento dev'essere sospeso.

Altre misure precauzionali

Le donne che utilizzano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate contemporaneamente con un preparato a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché questo potrebbe pregiudicare l'efficacia del contraccettivo. Sono stati riportati casi di emorragie intermedie e casi isolati di gravidanze indesiderate in caso di utilizzo concomitante di COC e preparati a base di erba di San Giovanni (vedere anche «Interazioni»).

In donne affette da ipertrigliceridemia, specialmente dalle forme familiari, bisogna prevedere eventualmente un rischio più elevato di pancreatite con l'utilizzo di COC.

Per quanto si possano avere ripercussioni sulla resistenza periferica all'insulina e sulla tolleranza al glucosio con l'utilizzo di COC, sembra non essere necessaria alcuna modifica dello schema posologico nelle donne diabetiche. Le donne affette da diabete vanno tuttavia monitorate accuratamente, specialmente durante i primi mesi di utilizzo di un COC.

Anche se è stato segnalato abbastanza frequentemente un minimo aumento della pressione arteriosa con l'utilizzo di COC, sono rari i casi di aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevanti. Non esiste alcun nesso certo tra l'uso di COC e l'ipertensione arteriosa. Se durante l'impiego di Evra si verifica un aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazioni ripetute), il COC va sospeso. Quando sembra opportuno, si può prendere in considerazione la reintroduzione di un COC non appena i valori della pressione arteriosa (sotto trattamento) saranno rientrati nella norma.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono rendere necessaria la sospensione di un COC, finché la funzionalità epatica non si sia normalizzata.

Nelle pazienti con epatite C che utilizzavano contemporaneamente un COC contenente etinilestradiolo è stato osservato con una frequenza significativamente più alta un aumento dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento oltre cinque volte, in singoli casi oltre 20 volte, il limite superiore della norma) con l’impiego della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina rispetto alle pazienti che erano state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (vedere «Interazioni»). Simili aumenti dell’ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Evra deve quindi essere sospeso prima di iniziare una terapia con queste combinazioni di principi attivi. A condizione che siano presenti valori di funzionalità epatica normali, Evra può essere nuovamente assunto non prima di 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, dopo la sospensione delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Nel far ciò bisogna tuttavia prestare attenzione al fatto che nel caso in cui l'intervallo sia inferiore a 4 settimane, l'efficacia del COC può risultare ancora compromessa in ragione dell'azione di induzione enzimatica di ritonavir e perciò andrebbe usato come complemento un metodo anticoncezionale di barriera (vedere «Interazioni», «Induttori enzimatici»).

Se ricompare ittero colestatico, dopo una prima comparsa durante una gravidanza o durante un uso precedente di ormoni sessuali steroidei, si deve sospendere l'uso dei COC. Anche nelle utilizzatrici con anamnesi familiare di forme ereditarie di iperbilirubinemia (ad es. sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor), bisogna monitorare accuratamente l'eventuale comparsa di ittero colestatico.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. È stato constatato un rischio più alto di patologie della cistifellea (ad es. colelitiasi, colecistite, inclusi casi in cui è stata necessaria colecistectomia) nel periodo di utilizzo di contraccettivi ormonali.

Eventualmente anche le seguenti patologie, che possono peggiorare durante una gravidanza, possono essere influenzate negativamente dall'utilizzo di COC, tuttavia i dati disponibili non permettono di trarre conclusioni chiare quanto a una correlazione causale: ittero colestatico e/o prurito, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea minor, herpes gestationis, perdita dell'udito dovuta a otosclerosi.

È stato riportato anche un peggioramento dell'epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa sotto impiego di COC.

Nelle donne con angioedema ereditario o acquisito, la somministrazione di estrogeni esogeni può provocare angioedema o amplificarne i sintomi.

Nelle donne predisposte, l'utilizzo di COC può occasionalmente provocare cloasma, che viene aggravato ancora di più da un'intensa esposizione ai raggi solari. Le donne che tendono a sviluppare questa condizione non si devono esporre ad alcuna fonte intensa di raggi ultravioletti.

È inoltre opportuno precisare che i contraccettivi ormonali non forniscono una protezione dalle infezioni da HIV (AIDS) né da altre patologie sessualmente trasmissibili.

È dimostrato che l'assunzione regolare di acido folico prima e durante la gravidanza contribuisce a prevenire i difetti del tubo neurale (spina bifida, anencefalia). Per questo motivo si raccomanda alle donne che interrompono l'utilizzo di un contraccettivo ormonale perché desiderano o potrebbero rimanere incinte, in aggiunta a una dieta ricca di acido folico anche l'assunzione continuativa di 0,4 mg di acido folico al giorno (ad es. sotto forma di preparato multivitaminico).

Interazioni

Si raccomanda di consultare anche l'informazione professionale dei medicamenti somministrati contemporaneamente, per poter valutare il potenziale di interazione.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Induttori enzimatici

Le interazioni tra i contraccettivi ormonali e i medicamenti che inducono gli enzimi microsomiali, e possono quindi causare un aumento della clearance degli ormoni sessuali, possono portare a una riduzione dell'efficacia del contraccettivo e anche a metrorragia. Ciò vale ad esempio per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Si può rilevare un'induzione enzimatica già a distanza di pochi giorni. Il picco di induzione enzimatica viene raggiunto in generale dopo 2-3 settimane e può perdurare per 4 settimane o più dopo l'interruzione di questo medicamento.

Alle donne che vengono trattate per un breve periodo di tempo con questo medicamento deve venir richiesto l'uso temporaneo di un metodo anticoncezionale non ormonale o altro metodo contraccettivo in aggiunta a Evra. È consigliato usare il metodo di barriera durante il periodo di assunzione concomitante del medicamento e per ulteriori 28 giorni dopo la sospensione del trattamento. Se l'impiego concomitante di un induttore enzimatico viene protratto oltre il termine dell'attuale periodo di applicazione di Evra di tre settimane, il ciclo di utilizzo successivo va avviato senza interruzione, cioè senza inserire alcuna pausa dall'applicazione.

In caso di trattamento a lungo termine con medicamenti che portano a induzione di enzimi epatici, bisogna utilizzare metodi anticoncezionali alternativi.

È inoltre noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. boceprevir, nelfinavir, telaprevir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz) possono portare a un abbassamento o a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. Queste alterazioni possono in alcuni casi essere clinicamente rilevanti.

In particolare, gli inibitori delle proteasi come ritonavir o nelfinavir (anche quando usati in combinazione) sono conosciuti come potenti inibitori del CYP3A4, possono tuttavia avere un'azione di induzione enzimatica se utilizzati in concomitanza con ormoni steroidei e quindi ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come gli antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), gli antibiotici della classe dei macrolidi (claritromicina, eritromicina), cobicistat, diltiazem, verapamil e il succo di pompelmo possono far aumentare le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni e/o dei progestinici e con ciò portare a un'incidenza più elevata di effetti collaterali.

Interferenza con il circolo enteroepatico

In caso di utilizzo concomitante per un breve periodo (fino a 10 giorni) di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4, non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Nel consigliare le pazienti bisogna tuttavia prendere in considerazione che in particolari circostanze la patologia di fondo (ad es. le malattie sessualmente trasmissibili), per il cui trattamento viene assunto l'antibiotico, può richiedere l'utilizzo ulteriore di un metodo contraccettivo barriera.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di utilizzo concomitante di antibiotici per un lungo periodo (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Se si deve avere la certezza che sia escluso l'instaurarsi di una gravidanza, si raccomanda di utilizzare durante una terapia antibiotica e nei primi 7 giorni dopo l'interruzione della stessa una protezione supplementare mediante un contraccettivo di barriera.

Influenza dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

I contraccettivi ormonali possono influenzare anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti attraverso diversi meccanismi di interazione: possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, specialmente la glucuronizzazione. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono risultarne aumentate (ad es. ciclosporina) oppure diminuite (ad es. lamotrigina, cfr. sotto). Inoltre può venire influenzato anche l'effetto farmacologico di una selezione di sostanze delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi, anticoagulanti orali e teofillina. Non in tutti i casi le modificazioni dei livelli plasmatici risultanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

Lamotrigina

Uno studio delle interazioni tra la lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con rispettiva riduzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina, quando questi medicamenti venivano somministrati contemporaneamente. Un calo simile della concentrazione plasmatica può andare di pari passo con una diminuzione del controllo degli attacchi. Non è noto in che misura questi risultati siano riportabili ad altri contraccettivi combinati con altre componenti progestiniche e/o altre dosi di estrogeni o altre vie di applicazione.

Si prevede tuttavia che tali preparati presentino un potenziale di interazione simile.

Se viene avviato per la prima volta un trattamento con Evra in una paziente che assume lamotrigina, può essere quindi necessario aggiustare la dose di lamotrigina, e si impone un monitoraggio stretto delle concentrazioni di lamotrigina all'inizio della terapia. Si deve in tal senso fare attenzione specialmente al fatto che si può verificare un aumento marcato dei livelli di lamotrigina (eventualmente anche a livelli tossici) quando Evra viene sospeso e anche durante le pause dall'applicazione.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici si è verificato con una frequenza significativamente più alta un aumento dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento a oltre cinque volte, in singoli casi fino a 20 volte, il limite superiore della norma [ULN]) nelle pazienti che hanno utilizzato un COC contenente etinilestradiolo contemporaneamente alla combinazione di principi attivi, utilizzati nella terapia delle infezioni da HCV, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina rispetto alle pazienti che sono state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Aumenti simili dell’ALT sono stati osservati anche con i medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Evra va quindi sospeso prima dell'inizio di una terapia con una tale combinazione di medicamenti antivirali (vedere anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'utilizzo di Evra durante la gravidanza è controindicato. Bisogna escludere una gravidanza prima di iniziare ad assumere il medicamento. Se nel periodo di utilizzo si instaura una gravidanza o se ne ha il sospetto, bisogna immediatamente sospendere il medicamento e consultare il medico.

In base a studi di sperimentazione animale vi sono indicazioni di rischi per il feto (cfr. «Dati preclinici»). La maggior parte degli studi epidemiologici svolti finora non ha tuttavia mostrato indizi evidenti di effetti tossici per l'embrione o teratogeni quando per errore sono state usate delle combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché può ridurre la produzione di latte, cambiarne la qualità e poiché possono essere misurate basse concentrazioni del principio attivo nel latte. Se possibile, andrebbero usati metodi anticoncezionali non ormonali finché lo svezzamento del lattante non è completamente terminato.

Per quanto riguarda il rischio di eventi tromboembolici post-partum nella madre vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi in relazione all'impiego di COC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere in tale rubrica). Gli effetti indesiderati gravi sono specialmente TEA e TEV.

Dati ricavati dagli studi clinici

La sicurezza di Evra è stata studiata in tre studi di fase III volti a esaminarne l'efficacia contraccettiva in un totale di 3330 donne sessualmente attive. Le partecipanti allo studio hanno ricevuto un anticoncezionale (Evra o un contraccettivo orale di confronto) nel corso rispettivamente di 6 o 13 cicli.

Gli effetti indesiderati più frequenti che sono stati segnalati durante lo studio clinico sono stati: fastidio al seno, cefalea, reazioni nella sede di applicazione e nausea. Gli eventi che più frequentemente hanno portato a un arresto della terapia sono stati: reazioni nella sede di applicazione, fastidio al seno (incluso gonfiore al seno e dolori ai seni), nausea, cefalea e instabilità emotiva.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati dalle utilizzatrici nell'ambito degli studi clinici o dopo l'immissione sul mercato, ma non per tutti è stato dimostrato un nesso causale. È possibile solo una stima della frequenza per le segnalazioni spontanee nel periodo di sorveglianza successivo all'immissione sul mercato.

Dati relativi alla frequenza: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, < 1/10; non comune: ≥1/1000, < 1/100; raro: ≥1/10'000, < 1/1000; molto raro: < 1/10'000.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: carcinoma in situ della cervice uterina.

Molto raro: carcinoma mammario, carcinoma della cervice, leiomioma uterino, adenoma epatico.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: angioedema o peggioramento di angioedema ereditario, shock anafilattico.

Patologie endocrine

Raro: iperprolattinemia.

Molto raro: resistenza all'insulina, iperglicemia, ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento dell'appetito, anoressia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia.

Raro: perdita di peso, obesità.

Molto raro: aumento dei livelli di LDL, aumento dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: instabilità emotiva, depressione.

Non comune: calo della libido, ansietà.

Raro: aumento della libido, apatia, facilità al pianto, depersonalizzazione, paranoia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (21%).

Comune: stanchezza, capogiro, emicrania.

Non comune: sonnolenza, insonnia, parestesie, ipoestesie, tremore.

Raro: disturbi della coordinazione, nevralgia, disfonia, emiplegia, stupor.

Molto raro: emicrania con aura, disgeusia.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, disturbi visivi.

Raro: xeroftalmia.

Molto raro: intolleranza alle lenti a contatto.

Patologie cardiache e vascolari

Non comune: palpitazioni, sincope, vampate di calore, varici, ipertensione arteriosa.

Raro: ipotensione arteriosa, dolori alle vene, congestione venosa, tromboflebite superficiale, eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es attacco ischemico transitorio, ictus, infarto del miocardio).

Molto raro: emorragia subaracnoidea, crisi ipertensiva.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (17%).

Comune: dolori addominali, dispepsia, flatulenza, vomito, diarrea.

Non comune: stipsi, gastrite, emorroidi, gengivite, disturbi ai denti.

Raro: secchezza delle fauci, aumento della salivazione, enantema, colite.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento dei livelli delle transaminasi, colelitiasi, colecistiti.

Molto raro: ittero, colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, prurito, acne.

Non comune: cute secca, pigmentazioni cutanee, eczema, orticaria, fotosensibilità, dermatite da contatto, aumento della sudorazione, alopecia, ascesso.

Raro: disturbi della pigmentazione (o cloasma), cellulite, porpora.

Molto raro: esantema pustoloso, esantema esfoliativo, prurito generalizzato, dermatite seborroica, eritema multiforme, eritema nodoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, mal di schiena.

Non comune: disturbi tendinei, dolori alle gambe, crampi alle gambe, artralgie, debolezza muscolare, crampi.

Patologie renali e urinarie

Comune: infezioni delle vie urinarie.

Raro: disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: fastidio al seno (22%).

Comune: dolori al seno, ingrossamento mammario, fibroadenoma al seno, dismenorrea, perdite intermestruali, menorragia, infezioni vaginali da lieviti, vaginite, disturbi mestruali, fluor vaginale, pap test patologico.

Non comune: sanguinamento da sospensione, dispareunia, mastite, sindrome premestruale, alterazioni a carico della vulva, secchezza vaginale, lesione cervicale, galattorrea, spasmo uterino, disturbi della funzionalità ovarica, ciste ovarica.

Raro: dolori perineali, ulcera genitale, atrofia mammaria, neoplasia benigna della mammella, amenorrea.

Molto raro: soppressione della secrezione lattea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni alla sede di applicazione (17%) (ad es. eritema, alterazioni della pigmentazione, secchezza, gonfiore, sensazione di calore, prurito, sensazione di tensione, bruciore, dolori, parestesie, ematoma, indurimento, orticaria, alterazioni di tipo papuloso, vescicolare, pustoloso, esfoliativo, erosivo o ulcerativo).

Comune: sintomi simil-influenzali.

Non comune: astenia, dolori, edema periferico, edema generalizzato.

Raro: intolleranza all'alcol, edema facciale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Non è stato riportato alcun caso di effetti collaterali gravi in seguito a dosaggio eccessivo. Il sovradosaggio può portare a nausea e vomito e anche a perdite ematiche vaginali. Eventuali trattamenti devono orientarsi sulla sintomatologia.

Proprietà/effetti

Codice ATC

G03AA13

Meccanismo d'azione

Evra è un contraccettivo ormonale combinato (COC) destinato all'applicazione transdermica e agisce mediante inibizione della produzione di gonadotropina. Come per tutti i COC, l'azione anticoncezionale di Evra è riconducibile a vari fattori, i più importanti dei quali sono considerati essere l'inibizione dell'ovulazione e una modifica delle secrezioni cervicali. A causa delle modificazioni morfologiche ed enzimatiche conseguenti, l'endometrio presenta delle condizioni sfavorevoli per l'annidamento. Inoltre, le alterazioni ormonali indotte dal COC portano a cicli più regolari e a un flusso mestruale ridotto.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

3319 donne hanno ricevuto Evra nell'ambito di tre studi clinici. Con Evra si è ottenuto un livello di inibizione dell'ovulazione paragonabile a quello dei contraccettivi orali. Anche il pattern delle mestruazioni in caso di trattamento con Evra è risultato paragonabile a quello con i contraccettivi orali.

L'indice di Pearl di tutti gli studi è stato di 0,88 (IC al 95% 0,43-1,32). La probabilità di una gravidanza prendendo in considerazione soltanto l'errore di metodo è stata dello 0,6% (0,2-0,9%).

La percentuale di gravidanze tra le donne con un peso corporeo pari a 90 kg o più è risultata più elevata in modo statisticamente significativo. L'indice di Pearl è stato pari a 0,57 (0,30–0,84) a BMI (body mass index) < 30 (n=3085) e 4,93 (1,02–8,84) a BMI ≥30 (n= 231). Questo indica che l'efficacia di Evra è ridotta nelle donne con BMI molto alto.

Uno studio clinico dell'impatto sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi ha mostrato che i livelli medi di FSH, LH ed estradiolo durante la terapia erano soppressi, ma nel giro di 6 settimane dopo la terapia si avvicinavano nuovamente ai valori iniziali.

Farmacocinetica

Il cerotto a matrice rilascia nella circolazione sanguigna norelgestromina (= metabolita attivo del norgestimato) ed etinilestradiolo in modo continuativo durante l'applicazione nell'arco di 7 giorni. La cinetica di assorbimento dell'etinilestradiolo e della norelgestromina presenta un andamento lineare dipendente dalla dose.

Norelgestromina

Assorbimento

La norelgestromina compare rapidamente nel siero in seguito all'applicazione di Evra. La sua concentrazione nel siero si stabilizza su un livello costante dopo circa 48 ore. La concentrazione allo stato stazionario della norelgestromina nel corso del periodo di applicazione del cerotto per una settimana rimane sugli 0,8 ng/ml (SD= 0,3 ng/ml). La biodisponibilità della norelgestromina è bioequivalente in caso di applicazione sulle natiche, sul braccio o sulla parte superiore del tronco, ma si discosta da quella sull'addome. Tuttavia si è ottenuta un'inibizione adeguata dell'ovulazione anche in seguito ad applicazione sull'addome. Con la frequentazione di un fitness-club (sauna, whirlpool, tapis roulant) e in un bagno di acqua fredda non si è riscontrata alcuna compromissione significativa della biodisponibilità della norelgestromina.

Distribuzione

La norelgestromina e il suo principale metabolita attivo norgestrel sono saldamente legati (> 97%) alle proteine del siero. La norelgestromina si lega all'albumina, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHGB), mentre norgestrel si lega prevalentemente alla SHBG.

Metabolismo

La norelgestromina è metabolizzata nel fegato. Tra i metaboliti si annoverano il metabolita attivo norgestrel e diversi metaboliti idrossilati e coniugati. I sistemi enzimatici coinvolti sono: isoforme del citocromo P-450 (CYP3A4 e CYP2A6), citocromo P-450 reduttasi NADPH-dipendente e aldeide ossidasi.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione della norelgestromina è di circa 28 ore. Essa viene eliminata attraverso i reni e con le feci sotto forma di metaboliti.

Etinilestradiolo

Assorbimento

L'etinilestradiolo compare rapidamente nel siero in seguito all'applicazione di Evra. La sua concentrazione nel siero si stabilizza su un livello costante dopo circa 48 ore. La concentrazione allo stato stazionario dell'etinilestradiolo nel corso del periodo di applicazione del cerotto per una settimana rimane sui 50 pg/ml (SD= 18 pg/ml). La biodisponibilità dell'etinilestradiolo è bioequivalente in caso di applicazione sulle natiche, sul braccio o sulla parte superiore del tronco, ma si allontana da quella sull'addome. Tuttavia si è ottenuta un'inibizione adeguata dell'ovulazione anche in seguito ad applicazione sull'addome. Perciò tutte le quattro sedi di applicazione sono equivalenti dal punto di vista terapeutico. Con la frequentazione di un fitness-club (sauna, whirlpool, tapis roulant) e in un bagno di acqua fredda non si è riscontrata alcuna compromissione significativa della biodisponibilità dell'etinilestradiolo.

Distribuzione

L'etinilestradiolo è legato al 98% circa all'albumina del siero; induce un aumento della concentrazione nel siero della SHBG. Il volume di distribuzione è di circa 5 l/kg.

Metabolismo

L'etinilestradiolo viene degradato nel fegato mediante metabolismo di fase I (metaboliti principali: 2-idrossietinilestradiolo e 2-metossietinilestradiolo) e per coniugazione. I coniugati dell'acido glucuronico e del solfato dell'etinilestradiolo e dei metaboliti di fase I sono soggetti a ricircolo enteroepatico. Nel metabolismo è implicato in misura notevole il citocromo 3A4.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dell'etinilestradiolo è di circa 17 ore. Viene escreto sotto forma dei suoi metaboliti con l'urina e la bile in un rapporto di 4:6.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le ripercussioni di età, peso corporeo e superficie corporea sulla farmacocinetica di norelgestromina ed etinilestradiolo sono state valutate in 230 donne sane in nove studi clinici di farmacocinetica con un'unica applicazione di Evra per un periodo di 7 giorni. Per norelgestromina ed etinilestradiolo l'avanzare dell'età, il peso corporeo e una superficie corporea superiore sono risultati correlati a concentrazioni più basse allo stato stazionario e ad AUC ridotta.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nelle donne con insufficienza epatica o renale, né dati su giovani donne di età inferiore ai 18 anni.

Dati preclinici

Studi preclinici con contraccettivi orali combinati sulla tossicità dopo somministrazione ripetuta, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno fornito indizi certi di rischi particolari per l'uomo, anche se in studi epidemiologici si è potuto rilevare un rischio più alto di carcinoma epatico.

Negli studi sugli animali, l'etinilestradiolo ha mostrato un effetto embrioletale già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni a livello del tratto urogenitale e la femminilizzazione di feti maschi. La norelgestromina ha mostrato un effetto letale sugli embrioni negli esperimenti sugli animali. Altri progestinici hanno mostrato a dosaggi elevati anche un effetto virilizzante sui feti di sesso femminile; questo dato non è provato nel caso della norelgestromina.

In generale, gli studi di tossicità per la riproduzione in ratti, topi e conigli non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Riguardo ai rischi per l'uomo vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Studi riguardanti gli effetti di Evra a livello cutaneo hanno indicato che questo sistema non presenta alcun potenziale di sensibilizzazione e provoca solo lievi irritazioni se applicato sulla pelle del coniglio.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

I contraccettivi ormonali possono influenzare i seguenti parametri biochimici:

valori elevati di protrombina e dei fattori VII, VIII, IX e X; antitrombina III ridotta, proteina S ridotta; potenziamento dell'aggregazione piastrinica provocato dalla norepinefrina (noradrenalina).

Valori più elevati per la globulina legante la tiroxina (TBG) con conseguenti concentrazioni più elevate di ormone tiroideo totale circolante, misurato in base allo iodio legato a proteine (PBI), e di T4 con metodiche su colonna o radioimmunologiche. L'adesione di T3 libero alla resina a scambio ionico è ridotta, il che evidenzia l'aumento della concentrazione di TBG, mentre la concentrazione di T4 libero rimane invariata.

Le concentrazioni sieriche di altre proteine leganti possono essere elevate.

Il livello di globulina legante l'ormone sessuale (SHBG) risulta elevato e porta a livelli più alti di ormoni sessuali steroidei endogeni circolanti. Le concentrazioni libere o biologicamente attive degli ormoni sessuali steroidei tuttavia si abbassano o rimangono invariate.

Sotto Evra i livelli di colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi possono alzarsi leggermente, mentre il rapporto LDL/HDL può rimanere invariato.

La tolleranza al glucosio può risultare ridotta.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non conservare in frigorifero. Conservare il cerotto nella bustina di protezione nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Smaltimento del cerotto

Dopo la rimozione il cerotto usato va ripiegato con la parte adesiva all'interno affinché la membrana con i principi attivi non sia esposta. Si deve quindi smaltire il cerotto in un luogo sicuro, fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56039 (Swissmedic).

Confezioni

Evra 3 cerotti a matrice. (B)

Evra 9 cerotti a matrice. (B)

Evra 18 cerotti a matrice. (B)

Titolare dell’omologazione

Gedeon Richter (Svizzera) SA, Ginevra

Stato dell'informazione

Agosto 2025