ENTONOX, gas medicinale compresso – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Protossido di azoto, ossigeno

Sostanze ausiliarie

Nessuno

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Gas medicinale compresso

Protossido di azoto 50% mol/mol, ossigeno 50% mol/mol (alla pressione di 170 bar a 15°C)

Una bombola da 2 l riempita a 170 bar contiene 0,56 m³ di gas (560 l) a 1 bar e 15°C.

Una bombola da 5 l riempita a 170 bar contiene 1,4 m³ di gas (1400 l) a 1 bar e 15°C.

Una bombola da 10 l riempita a 170 bar contiene 2,8 m³ di gas (2800 l) a 1 bar e 15°C.

Una bombola da 20 l riempita a 170 bar contiene 5,6 m³ di gas (5600 l) a 1 bar e 15°C.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Analgesia e ansiolisi in adulti, adolescenti e bambini a partire da 1 mese di età, in interventi moderatamente dolorosi e in operazioni chirurgiche dolorose condotte in anestesia locale, quali:

• Terapia d’urgenza: in traumatologia, ustioni, operazioni di salvataggio dolorose e/o trasporto doloroso di pazienti.
• Interventi dolorosi di breve durata: negli adulti e nei bambini, in particolare in caso di punture lombari, pleuriche, articolari, midollari e venose, biopsie, broncoscopie, endoscopie gastrointestinali, piccoli interventi chirurgici superficiali, medicazioni di ferite, medicazioni di ustioni, riduzione di fratture semplici e lussazioni periferiche e cateterismo vescicale nei bambini.
• Trattamenti odontoiatrici nei bambini e negli adulti ansiosi.
• Ostetricia: quando è necessario attendere l’effetto dell’anestesia peridurale, quando questa viene rifiutata o non può essere somministrata.

Posologia/impiego

ENTONOX^® va somministrato in locali appositamente predisposti, dotati di un sistema di alimentazione di ossigeno e di un sistema di aspirazione, nei quali siano disponibili apparecchi per la respirazione artificiale e dispositivi per mantenere libere le vie aeree e per la rianimazione immediata.

Tutte le persone che somministrano ENTONOX^® e ne monitorano la somministrazione devono essere adeguatamente formate e avere esperienza nell’uso di questo gas medicale e nelle misure di emergenza.

Posologia

Il flusso della miscela di gas viene determinato dalla ventilazione della respirazione spontanea del paziente. Durante la somministrazione, il paziente deve essere costantemente monitorato da una persona incaricata solo di questo compito. La somministrazione va interrotta immediatamente non appena il paziente non reagisce più agli stimoli verbali. La piena efficacia analgesica della miscela di gas compare dopo circa tre minuti di inalazione. La miscela di gas deve continuare a essere somministrata per tutto il tempo necessario durante l’intero intervento. Il suo effetto si esaurisce entro pochi minuti dalla fine della somministrazione.

Tuttavia, ENTONOX^® non deve essere utilizzato per lunghi periodi di tempo. Non deve essere somministrato per più di 60 minuti al giorno. La somministrazione ripetuta nell’arco di 14 giorni deve essere attentamente valutata, per ridurre al minimo il rischio di possibili effetti collaterali (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dosaggi nei bambini non differiscono da quelli degli adulti.

La sicurezza e l’efficacia di ENTONOX® nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Uso abituale

Non è necessario che il paziente sia a digiuno per il trattamento.

ENTONOX^® è per uso inalatorio e viene somministrato a pazienti in respirazione spontanea mediante una maschera adattata alla morfologia del paziente e dotata di una valvola di dosaggio a controllo automatico o di una valvola di non ritorno.

L'auto-somministrazione da parte del paziente sotto controllo automatico è preferibile. Per ottenere la piena collaborazione del paziente, è necessario spiegargli lo scopo e l’effetto dell’inalazione, nonché il modo di somministrazione. Prima di eseguire l’intervento, la maschera viene applicata per una fase di induzione di 3 minuti. Durante questo periodo viene mantenuto il contatto verbale con il paziente. La persona che supervisiona la somministrazione segnala il suo consenso per l’inizio dell’intervento. L’inalazione continua per tutta la durata dell’intervento. Il paziente viene invitato a respirare normalmente.

Durante la somministrazione, il monitoraggio è rivolto principalmente al paziente. Il paziente deve essere rilassato, respirare normalmente ed essere in grado di eseguire ordini semplici.

Alla comparsa di una sedazione profonda, con perdita del contatto verbale, la maschera viene rimossa fino alla ripresa del contatto.

ENTONOX^® può essere somministrato per un periodo fino a 6 ore, senza necessità di monitoraggio ematologico in pazienti che non presentano fattori di rischio (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Odontoiatria

A seconda della modalità di ventilazione del paziente, si può utilizzare una maschera nasale o una maschera naso-bocca.

Se, a causa di una disabilità del paziente, non è possibile tenere la maschera nella giusta posizione, questa verrà sostenuta da un assistente.

Dopo una fase di induzione di 3 minuti, può iniziare l’intervento. Se si utilizza una maschera nasale, l’intervento può essere condotto senza interruzioni. L’inalazione continua per tutta la durata dell’intervento. Al termine dell’intervento, la maschera viene rimossa e il paziente viene lasciato riposare sulla poltrona per 5 minuti.

Ostetricia

L’inalazione viene avviata all’inizio di una contrazione, prima che compaia il dolore. La partoriente deve respirare normalmente per l’intera durata della contrazione e l’inalazione va interrotta non appena il dolore della contrazione si attenua. A causa del rischio di desaturazione di ossigeno, bisogna evitare l’iperventilazione tra le contrazioni ed è necessario un monitoraggio continuo della saturazione di ossigeno.

Controindicazioni

Durante l’inalazione di ENTONOX^®, le bolle d’aria (emboli)/le cavità che contengono aria possono espandersi a causa della maggiore tendenza alla diffusione del protossido di azoto. Perciò, ENTONOX^® è controindicato nei seguenti casi:

• in pazienti con le seguenti patologie / i seguenti sintomi: pneumotorace, pneumopericardio, grave enfisema, embolia gassosa o in caso di trauma cranio-encefalico.
• dopo immersioni e in presenza di rischio di malattia da decompressione.
• in concomitanza con una pneumoencefalografia.
• dopo bypass cardiopolmonare, con macchina cuore-polmoni.
• in pazienti che hanno ricevuto un’iniezione intraoculare di gas (ad es. SF6, C3F8). ENTONOX^® può essere utilizzato solo quando il gas è stato completamente assorbito, a causa del rischio di un’ulteriore espansione della bolla di gas, che può portare a cecità.
• in pazienti con segni di ostruzione intestinale (ileo), a causa del rischio di un’ulteriore distensione intestinale.
• in pazienti con grave dilatazione del tratto gastrointestinale.
• in pazienti con insufficienza cardiaca o disfunzione cardiaca (ad es. dopo un intervento di cardiochirurgia), per prevenire il rischio di ulteriore peggioramento della funzione cardiaca.
• in pazienti che presentano segni persistenti di confusione, alterazioni della funzione cognitiva o altri segni potenzialmente dovuti a un aumento della pressione intracranica, perché il protossido di azoto la può ulteriormente aumentare.
• in pazienti con riduzione dello stato di coscienza e/o delle capacità di collaborazione, perché i riflessi protettivi potrebbero essere assenti.
• in pazienti con carenza di vitamina B12 o di acido folico, diagnosticata ma non trattata, o con un disturbo genetico diagnosticato del sistema enzimatico coinvolto nel metabolismo di queste vitamine.
• in pazienti con traumi facciali nella zona della maschera.

Avvertenze e misure precauzionali

Occorre prestare particolare cautela nell’uso di ENTONOX^® nei seguenti casi:

• A livello cardiaco, si osserva una depressione miocardica, che va tenuta in considerazione in caso di insufficienza cardiaca sinistra.
• Si osserva una moderata riduzione della contrattilità, con impatto minimo sul carico del cuore sinistro. La moderata depressione circolatoria è in gran parte compensata dall’aumento del tono simpatico.
• Se durante la somministrazione di ENTONOX^® compare ipotensione o insufficienza circolatoria, è necessario interrompere la somministrazione.
• Il protossido di azoto può diffondersi nelle cavità contenenti aria. Il protossido di azoto contenuto in ENTONOX^® può determinare, quindi, un aumento della pressione nell’orecchio medio, con dolore dovuto alla tensione del timpano.

Nel caso di pazienti che non sono in grado di comprendere e seguire le istruzioni, ENTONOX^® può essere somministrato con un flusso di gas costante.

Al termine della somministrazione di ENTONOX^®, i pazienti devono riposare ed essere monitorati fino alla risoluzione degli eventuali effetti collaterali e al ripristino del loro stato di vigilanza originario.

La miscela di gas deve essere conservata e somministrata a temperature superiori a 0°C. A temperature inferiori, i due componenti del gas possono separarsi, causando ipossia.

Riflessi laringei e riduzione dello stato di coscienza

Quando si utilizza un flusso di gas costante, si deve tener conto del rischio di sedazione prodonda, perdita di coscienza ed effetti sui riflessi protettivi, ad es. rigurgito e aspirazione. Già a una concentrazione del 50%, il protossido di azoto può causare perdita dei riflessi laringei e riduzione dello stato di coscienza.

Nei pazienti che assumono altri medicamenti ad azione centrale, ad es. derivati della morfina e/o benzodiazepine, la somministrazione concomitante di ENTONOX^® può causare aumento della sedazione e di conseguenza effetti sulla respirazione, sulla circolazione e sui riflessi protettivi. Se ENTONOX^® deve essere utilizzato in questi pazienti, la somministrazione deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di personale adeguatamente addestrato (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Rischio in caso di ridotta sensibilità/funzione dei chemocettori

ENTONOX^® deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta sensibilità/funzione dei chemocettori (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, BPCO) a causa del contenuto di ossigeno relativamente elevato (50%). In questi pazienti, l’inalazione di elevate concentrazioni di ossigeno può portare a depressione respiratoria e aumento della PaCO2.

Rischio di ipossia

Al termine della somministrazione di ENTONOX^®, il protossido di azoto si diffonde rapidamente dal sangue agli alveoli. Questo può portare a una riduzione della concentrazione di ossigeno alveolare (ipossia da diffusione) dovuta alla diluizione, che è possibile prevenire con la somministrazione supplementare di ossigeno.

Esposizione professionale, contaminazione dell'aria ambiente

L’esposizione cronica a basse concentrazioni di protossido di azoto è considerata un potenziale pericolo per la salute. È stata riportata una riduzione della fertilità negli operatori sanitari in seguito all’esposizione ripetuta al protossido di azoto in locali non adeguatamente ventilati. Attualmente non è possibile stabilire se sussista una correlazione causale tra esposizione cronica a basse concentrazioni di protossido di azoto e comparsa di malattie.

I locali in cui si utilizza frequentemente ENTONOX^® devono pertanto disporre di un adeguato sistema di ricambio dell’aria e di ventilazione o di un sistema di aspirazione che mantenga la concentrazione di protossido di azoto nell’aria ambiente al di sotto dei valori stabiliti dalle rispettive linee guida nazionali (concentrazione media ponderata nel tempo, «Time Weighted Average», TWA).

Abuso e rischio di dipendenza

Occorre tener presente la possibilità di uso improprio (abuso).

La ripetuta somministrazione o esposizione al protossido di azoto può causare dipendenza. È necessaria prudenza nei pazienti con storia nota di abuso di sostanze e nei professionisti sanitari con esposizione professionale al protossido di azoto.

Effetto sul bilancio della vitamina B12

Il protossido di azoto causa l’inattivazione della vitamina B12, un cofattore della metionina sintasi. Di conseguenza, il metabolismo dei folati è alterato e la sintesi del DNA è compromessa dalla somministrazione prolungata di protossido di azoto. L’uso prolungato o frequente di protossido di azoto può provocare alterazioni megaloblastiche del midollo osseo, mieloneuropatia e degenerazione combinata subacuta del midollo spinale. Il protossido di azoto deve essere utilizzato esclusivamente sotto stretta osservazione clinica e monitoraggio ematologico. In questi casi, è necessario consultare un ematologo.

La valutazione ematologica deve comprendere un esame per rilevare eventuali alterazioni megaloblastiche degli eritrociti e ipersegmentazione dei granulociti neutrofili.

Nel sospetto di una carenza di vitamina B12 o in caso di sintomi associati all'interessamento della metionina sintetasi, si raccomanda una terapia sostitutiva con vitamina B12, per ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali quali leucopenia, anemia megaloblastica, mielopatia e polineuropatia.

Si raccomanda quindi cautela nell’uso del protossido di azoto in pazienti a rischio. Si tratta di pazienti con ridotto apporto o assorbimento di vitamina B12 e/o acido folico o con un disturbo genetico del sistema enzimatico coinvolto nel metabolismo di queste vitamine e di pazienti immunosoppressi. Se necessario, si deve prendere in considerazione la terapia sostitutiva con vitamina B12/acido folico.

Dopo un uso per più di 6 ore o l’uso ripetuto, è necessario monitorare i valori ematici per ridurre il rischio di effetti collaterali.

Nei pazienti con segni di carenza di vitamina B12/folati si devono prendere in considerazione altre terapie analgesiche (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Neurotossicità

Può manifestarsi neurotossicità senza concomitante anemia o macrocitosi e a concentrazioni di vitamina B12 nell’intervallo normale. In pazienti con carenza sub-clinica di vitamina B12 non diagnosticata, la neurotossicità è insorta dopo singole esposizioni al protossido di azoto durante l’anestesia.

Negli studi sperimentali sugli animali, l’uso combinato di protossido di azoto con ketamina, isoflurano o sevoflurano ha portato a una maggiore neurotossicità rispetto all’uso di una sola di queste sostanze. Inoltre, studi preclinici dimostrano che l’uso di anestetici o sedativi che bloccano i recettori NMDA o che potenziano la trasmissione GABA-ergica causa, durante il periodo di rapida crescita cerebrale o della sinaptogenesi, la perdita di cellule nel cervello in via di sviluppo che può essere associata a deficit cognitivi persistenti. Il significato clinico di questi risultati degli studi sperimentali sugli animali non è noto (cfr. anche le rubriche «Interazioni», «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia del protossido di azoto nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono dimostrate.

Pertanto, l’utilizzo nei neonati (prematuri o nati a termine) non è raccomandato (vedere anche l'avvertimento relativo alla neurotossicità).

In rari casi, il protossido di azoto può causare depressione respiratoria nei neonati (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Se ENTONOX^® viene utilizzato nel parto, il neonato deve essere monitorato per escludere l’eventuale depressione respiratoria.

Interazioni

Combinazione con altri medicamenti

Quando il protossido di azoto (ENTONOX^®) viene somministrato insieme a medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale (ad es. oppiacei, benzodiazepine e altri medicamenti psicotropi), possono comparire effetti additivi. Se si utilizzano contemporaneamente sostanze attive a livello centrale, si deve tenere conto del rischio di sedazione prodonda e di soppressione dei riflessi protettivi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo della vitamina B12 e/o dei folati e causa un aumento della tossicità sotto forma di mielosoppressione grave e imprevedibile e stomatite (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Benché questo effetto possa essere ridotto dalla somministrazione di calcio folinato, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato.

La tossicità polmonare di principi attivi quali bleomicina, amiodarone, nitrofurantoina e antibiotici simili può aumentare con l’inalazione di concentrazioni elevate di ossigeno.

Negli studi sperimentali sugli animali, l’uso combinato di protossido di azoto con ketamina, isoflurano o sevoflurano ha portato a una maggiore neurotossicità rispetto all’uso di una sola di queste sostanze (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»). Non è nota la rilevanza di questi dati ottenuti da studi sperimentali sugli animali per l’uso medico nell’uomo.

Altre interazioni

Il protossido di azoto contenuto in ENTONOX^® interagisce con la vitamina B₁₂ (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

ENTONOX^® può compromettere il metabolismo dei folati. Negli studi sugli animali si sono dimostrati effetti teratogeni.

Gli studi su un ampio numero di donne in gravidanza esposte a una singola somministrazione di protossido di azoto nel 1° trimestre (oltre 1000 esposizioni) non hanno fornito evidenze di malformazioni. Inoltre, non è stata riscontrata tossicità fetale o neonatale associata in modo specifico all’esposizione al protossido di azoto durante la gravidanza.

Tuttavia, gli studi sperimentali sugli animali pubblicati, condotti con anestetici/sedativi, hanno messo in evidenza effetti indesiderati sullo sviluppo cerebrale in stadio precoce (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Il protossido di azoto deve essere usato in gravidanza solo se clinicamente necessario.

Se ENTONOX^® viene usato nel parto, i neonati devono essere monitorati per escludere potenziali effetti collaterali, in particolare la depressione respiratoria (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Nelle donne in gravidanza che inalano regolarmente protossido di azoto durante la loro attività lavorativa, a causa della mancanza di dispositivi per il ricircolo dei gas utilizzati o di sistemi di ventilazione adeguati, si è osservato un aumento del tasso di aborti spontanei e di malformazioni fetali. Tuttavia, considerate le metodiche di studio e le condizioni di esposizione utilizzate, questi risultati sono controversi. Inoltre, in studi successivi condotti con un dispositivo per il ricircolo dei gas utilizzati o un sistema di ventilazione adeguato, non sono stati identificati rischi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» sulla necessità di un dispositivo per il ricircolo dei gas utilizzati o di un sistema di ventilazione adeguato).

Allattamento

Non è noto in che misura il protossido di azoto passi nel latte materno. Tuttavia, considerata la breve emivita del protossido di azoto, non è necessario interrompere l’allattamento dopo un breve periodo di somministrazione. Il protossido di azoto può quindi essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno messo in evidenza effetti indesiderati sugli organi riproduttivi e sulla fertilità maschile e femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non si può escludere un potenziale rischio associato all’esposizione cronica sul posto di lavoro (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’impiego di macchine

Il paziente non deve condurre veicoli o utilizzare macchine per diverse ore dopo la somministrazione della miscela di gas.

I pazienti trattati ambulatorialmente e che devono guidare, manovrare macchinari o svolgere altre attività psicomotorie devono essere monitorati fino a quando tutti gli effetti collaterali eventualmente comparsi non si siano attenuati e i pazienti non abbiano riacquistato il loro stato di vigilanza originario.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali vengono classificati per frequenza e secondo la classificazione sistemica organica. Le frequenze sono definite come segue:

«Molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: anemia megaloblastica, pancitopenia (osservata nei casi di predisposizione: carenza di cobalamina), leucopenia, agranulocitosi (osservata nei casi di esposizione prolungata e di dosi elevate nei trattamenti antitetanici degli anni ’50).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: carenza di vitamina B₁₂.

Disturbi psichiatrici

Raro: euforia, irrequietezza, ansia, sogni, allucinazioni.

Frequenza non nota: disorientamento, dipendenza, abuso di sostanze, depressione, psicosi organiche.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, sonnolenza, alterazioni della percezione sensoriale.

Non comune: forte sedazione.

Molto raro: paraparesi.

Frequenza non nota: convulsioni generalizzate, mieloneuropatia, neuropatia, cefalea, aumento della pressione endocranica, degenerazione combinata subacuta del midollo spinale.

Patologie dell’occhio

Frequenza non nota: gravi lesioni oculari (dovute alla diffusione di un gas intraoculare, cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: sensazione di pressione nell’orecchio medio.

Frequenza non nota: otalgia, malattia dell’orecchio medio, rottura del timpano (in caso di mancanza di pervietà delle tube di Eustachio, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: depressione respiratoria (nei neonati se il protossido di azoto è stato utilizzato nel parto, cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea e vomito.

Non comune: gonfiore, aumento del volume dei gas nell’intestino.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

In presenza di una carenza di vitamina B₁₂ sospetta o confermata o alla comparsa di sintomi correlati alla metionina sintasi, occorre prendere in considerazione la terapia sostitutiva con vitamina B₁₂/acido folico, per ridurre al minimo il rischio di eventi indesiderati/sintomi correlati all’inibizione della metionina sintasi, quali ad esempio leucopenia, anemia megaloblastica, mielopatia o neuropatia (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

A causa del metodo di somministrazione, in cui la quantità di gas è determinata dalla ventilazione spontanea del paziente in stato di coscienza, una posologia eccessiva di ENTONOX^® è estremamente improbabile.

Se compare sedazione pronunciata, in cui il paziente non è più reattivo, la somministrazione deve essere interrotta finché il paziente non torna a essere reattivo.

Se il paziente diventa cianotico durante la somministrazione, il trattamento deve essere interrotto immediatamente in ogni caso. Se la cianosi non scompare molto rapidamente, si deve somministrare ossigeno puro e ventilare il paziente in caso di depressione respiratoria.

Dopo esposizioni eccezionalmente lunghe (oltre le 6 ore) e/o frequenti, si sono osservate tossicità neurologica reversibile e alterazioni megaloblastiche del midollo osseo.

Un sovradosaggio può comparire anche nel caso in cui la miscela di gas sia stata conservata in maniera impropria a una temperatura inferiore a 0°C. In questo caso i due componenti del gas possono separarsi, ponendo un rischio di sovradosaggio di protossido di azoto e conseguente anossia.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N01AX63

Meccanismo d’azione/Farmacodinamica

L’esatto meccanismo d’azione farmacologica dell’analgesia da protossido di azoto non è ancora del tutto chiaro, ma è noto che è associato alla modulazione di diversi sistemi di neurotrasmettitori del SNC, tra cui gli oppioidi endogeni e la trasmissione noradrenergica nel midollo spinale, e che ha anche effetti sui sistemi recettoriali GABA e NMDA.

A concentrazioni del 50%, il protossido di azoto presenta un effetto analgesico e innalza la soglia del dolore per diversi stimoli dolorifici. L’intensità dell’effetto analgesico dipende soprattutto dallo stato psichico del paziente. Alla concentrazione attuale (50%), il protossido di azoto ha effetti anestetici limitati. A queste concentrazioni, il protossido di azoto ha un effetto sedativo e tranquillante, tuttavia il paziente rimane cosciente, è facilmente reattivo, ma avverte un certo distacco dall’ambiente circostante.

L’ossigeno al 50% in volume garantisce una corretta saturazione di ossigeno dell’emoglobina.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Sia l’assorbimento che l’eliminazione del protossido di azoto avvengono molto rapidamente attraverso i polmoni a causa della sua bassa solubilità nel sangue e nei tessuti corporei. Questa proprietà spiega la rapida insorgenza, il rapido decadimento e la rapida cessazione dell’effetto analgesico, nonché il rapido ritorno allo stato mentale originario dopo la fine dell’inalazione.

Distribuzione

La distribuzione del protossido di azoto avviene solo in forma disciolta nel sangue. Nei tessuti intensamente irrorati di sangue, soprattutto nel cervello, la concentrazione è approssimativamente uguale a quella inalata in meno di 5 minuti.

Metabolismo

Il protossido di azoto non viene metabolizzato nell’organismo umano.

Eliminazione

Il gas viene espirato immodificato e l’eliminazione dipende dalla perfusione polmonare e dalla ventilazione alveolare. Al termine dell’utilizzo del protossido di azoto, il tempo di eliminazione corrisponde al tempo di saturazione. A causa della sua bassa solubilità nel sangue e in altri tessuti, il protossido di azoto viene rapidamente assorbito ed eliminato.

Piccole quantità di protossido di azoto vengono eliminate attraverso la cute e l’intestino.

L’elevatissima diffusività del protossido di azoto nelle cavità contenenti aria spiega alcune delle sue controindicazioni e avvertenze.

L’elevatissima diffusività del protossido di azoto nelle cavità che contengono aria spiega alcune delle sue controindicazioni e avvertenze.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati.

Dati preclinici

I dati non clinici su farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano altri rischi per l’uomo oltre a quelli già descritti nelle sezioni cliniche o più avanti.

Neurotossicità

È stato dimostrato che l’esposizione continua a lungo termine al protossido di azoto al 15%-50% induce neuropatia in pteropodidi, suini e scimmie. La somministrazione combinata di protossido di azoto e ketamina, isoflurano o sevoflurano ha causato una maggiore neurotossicità nel ratto e nella scimmia Rhesus rispetto alla somministrazione di una sola delle sostanze. Sono stati osservati sia effetti cognitivi che alterazioni istopatologiche.

Gli studi sugli animali (inclusi i primati), che sono stati pubblicati e hanno usato a posologie che inducono un’anestesia lieve o moderata, dimostrano che l’uso di anestetici (flurani) o sedativi (propofol, ketamina) che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l’attività GABA provoca, durante il periodo di rapido sviluppo cerebrale o di sinaptogenesi, una perdita di cellule nel cervello in via di sviluppo che può essere associata a deficit cognitivi a lungo termine. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sui roditori hanno messo in evidenza effetti negativi sugli organi riproduttivi. L’esposizione cronica a basse dosi di protossido di azoto (≤ 1%) ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine (tendenza dose-dipendente all’aumento del riassorbimento fetale e diminuzione dei nati vivi). In uno studio sulla fertilità nei ratti maschi, tutti gli animali esposti al protossido di azoto al 20% hanno presentato dopo 14 giorni una disfunzione reversibile della spermatogenesi.

In ratte gravide, in seguito a esposizione di 24 ore al 50-75% di protossido di azoto, si sono osservati effetti teratogeni e una maggiore incidenza di perdite post-impianto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

ENTONOX^® ha un forte effetto ossidante o comburente. Favorisce e accelera la combustione e provoca gravi incendi di sostanze, compresi alcuni materiali che normalmente non bruciano all’aria. Se riscaldato, il contenitore, che contiene gas sotto pressione, può esplodere. Il grado di incompatibilità di altre sostanze con la miscela equimolare di protossido di azoto e ossigeno dipende dalla pressione a cui viene utilizzato il gas. In tutte le situazioni, il pericolo di incendio è molto elevato e interessa soprattutto le seguenti sostanze: sostanze combustibili quali oli, grassi, lubrificanti, sostanze a base di catrame e sostanze organiche (tessuti, legno, carta, plastica), che a contatto con la miscela di gas possono incendiarsi spontaneamente o in presenza di fiamma, al raggiungimento della temperatura d’ignizione o per compressione adiabatica.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Stoccaggio delle bombole contenenti ENTONOX^®

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare con le valvole chiuse e con l’apposito dispositivo di protezione per le valvole. Il prodotto è sensibile alle basse temperature. La miscela di gas è instabile a temperature inferiori a meno 5°C. La formazione di condensa può produrre una fase liquida ricca di protossido di azoto. Questo sposta il rapporto di miscelazione della miscela di gas inalata, che contiene quindi troppo ossigeno all’inizio dell’inalazione (miscela non sufficientemente analgesica) e troppo protossido di azoto alla fine (miscela ipossica). Le bombole di gas non devono essere esposte a temperature inferiori a 0°C.

Se si sospetta che le bombole di gas siano state esposte a temperature inferiori, questi contenitori devono essere conservati in un’area di stoccaggio temporaneo nella farmacia e/o nell’area di utilizzo in POSIZIONE ORIZZONTALE per almeno 48 ore a temperature comprese tra 10°C e 40°C prima dell’uso.

Stoccaggio delle bombole di gas piene in un’apposita area di stoccaggio

Le bombole di gas piene devono essere stoccate in un’area pulita, ben ventilata, protetta dalla pioggia e priva di materiali combustibili. L’area di stoccaggio deve essere riservata esclusivamente allo stoccaggio dei gas medicali e deve poter essere chiusa a chiave.

Le bombole di gas piene devono essere conservate in posizione verticale e al sicuro da urti e cadute. Tenere lontano da fonti di calore e di ignizione. Non esporre alla luce solare né a temperature superiori a 40°C. Le bombole di gas devono essere protette dalle intemperie e dal freddo. Alla consegna da parte del produttore, le bombole di gas devono essere sigillate secondo le prescrizioni.

Le bombole di gas vuote e piene devono essere conservate separate le une dalle altre.

Inoltre, si devono osservare le seguenti misure precauzionali:

NON FUMARE né accendere fiamme libere nelle vicinanze della bombola di gas ENTONOX^®. Le avvertenze che vietano di fumare e di accendere fiamme libere vanno esposte in maniera chiaramente visibile nell’area di stoccaggio delle bombole di gas e i servizi di emergenza devono essere informati dell’ubicazione dell’area di stoccaggio delle bombole.

Trasporto delle bombole di gas piene

All’interno della struttura sanitaria, le bombole di gas piene devono essere trasportate in posizione verticale e assicurate per evitare che cadano.

Le squadre di soccorso devono essere informate che le bombole di gas devono essere protette dal freddo all’interno dei veicoli e quando vengono utilizzate all’aperto.

Stoccaggio delle bombole di gas vuote

Le bombole di gas vuote devono essere conservate in posizione verticale e saldamente assicurate. Le valvole devono essere chiuse.

Tipo e contenuto delle bombole di gas

Le bombole di gas contengono 2, 5, 10 o 20 litri (volume d’acqua), sono in alluminio e dotate di una valvola in ottone, che può essere cromata o nichelata. Le bombole di gas sono contrassegnate con colori standard: corpo della bombola verniciato di bianco, ogiva con strisce orizzontali bianche e blu.

Le bombole di gas sono dotate di uno dei 2 tipi di valvola seguenti:

Valvola Linde con regolatore di pressione integrato (LIV) (bombole da 2 L, 5 L e 10 L)

La valvola LIV è dotata di un regolatore di pressione integrato, che riduce la pressione di uscita della bombola a 4-5 bar, e pertanto non necessita di un regolatore di pressione separato. Presenta anche un manometro di alta pressione integrato che indica la pressione attuale della bombola. La valvola LIV contiene una valvola di pressione residua che mantiene in pressione il gas residuo nella bombola proteggendola da contaminazioni esterne.

La valvola LIV è dotata di un’uscita a raccordo rapido che fornisce un’alimentazione di gas a pressione fissa (il flusso di gas è controllato da un dispositivo medicale esterno collegato all’uscita a raccordo rapido). L’uscita a raccordo rapido è un collegamento specifico del tipo di gas, conforme alle norme nazionali e compatibile con i collegamenti utilizzati nei sistemi di tubazioni per gas medicali degli ospedali. Inoltre, come opzione, dispone di un’uscita a flusso variabile, che permette di selezionare il flusso di gas per gradi mediante un selettore di flusso. L’uscita a flusso variabile presenta un raccordo per tubo standard da 6 mm.

Valvola standard (bombole da 20 L)

La valvola standard è dotata di un dispositivo per l’apertura e la chiusura dell’alimentazione del gas, ma richiede un regolatore di pressione separato per ridurre la pressione del gas nella bombola in modo da poterlo somministrare al paziente. Il raccordo di uscita della valvola standard è specifico per il gas ENTONOX^® ed è dotato di un raccordo filettato DIN 477 n. 6. La valvola standard contiene una valvola di pressione residua che mantiene in pressione il gas residuo nella bombola proteggendola da contaminazioni esterne.

Indicazioni generali per la manipolazione – tutti i tipi di valvole

Fare riferimento alle istruzioni per l’uso riportate alla fine di questa informazione professionale, dopo la rubrica «Stato dell’informazione».

Temperatura di esercizio da 10°C a 40°C. Le bombole di gas medicale con miscela equimolare di protossido di azoto e ossigeno sono destinate esclusivamente all’uso medico. Il valore di FiO₂ non deve mai essere inferiore al 21%.

Utilizzare solo con dispositivi di somministrazione destinati all’uso con la bombola ENTONOX^®.

Per prevenire incidenti, è necessario osservare le prescrizioni di seguito indicate.

Il personale che lavora con il gas deve essere addestrato alla sua manipolazione.

Non utilizzare bombole di gas che possono essere state esposte a temperature inferiori a 0°C. Leggere la rubrica «Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento» se si sospetta che la bombola di gas possa essere stata esposta a temperature inferiori a 0°C.

Assicurare la bombola di gas in maniera adeguata (catena) per tenerla in POSIZIONE VERTICALE e proteggerla dalla caduta.

Non forzare le bombole di gas che non si inseriscono facilmente in un alloggiamento.

Non afferrare le bombole di gas per la valvola.

Aprire la valvola sempre in maniera costante e lenta: l’apertura rapida della valvola può provocare il surriscaldamento del gas, aumentando il rischio di incendio esterno.

Non aprire mai le valvole con la forza e non aprirle mai completamente.

Non tentare di riparare da soli le valvole difettose.

Non pressurizzare mai più regolatori di pressione.

Non trasferire il gas sotto pressione da una bombola all’altra.

Prima dell’uso, posizionare sempre la bombola ENTONOX^® in modo che le uscite siano rivolte lontano dal paziente e dall’operatore. Posizionare e testare la bombola ENTONOX^® prima di avvicinarla al paziente.

È vietato fumare (incl. sigarette elettroniche) e usare fiamme nelle aree in cui vengono somministrati gas medicali.

Mantenere valvole e parti dell’attrezzatura prive di olio e grasso.

In caso di incendio: eliminare le fughe, se ciò è possibile senza rischi e pericoli.

Non introdurre mai ENTONOX^® in apparecchiature che possono contenere sostanze combustibili, in particolare i grassi.

Non utilizzare mai detergenti combustibili e soprattutto sostanze contenenti grassi per apparecchiature contenenti questo gas, per valvole, guarnizioni ecc.

Non applicare sostanze grasse (creme, vaselina) sul viso del paziente.

Non collocare la bombola ENTONOX^® sul letto del paziente, poiché le lenzuola e gli indumenti impregnati di ossigeno possono prendere fuoco bruciando intensamente.

Non utilizzare generatori di aerosol o solventi (alcol, benzina) sull’apparecchiatura o nelle sue vicinanze.

In caso di perdite, chiudere la valvola con il problema di tenuta. Non utilizzare mai bombole di gas con problemi di tenuta.

Dopo un utilizzo prolungato di ENTONOX^®, la valvola può diventare molto fredda. Dopo un uso prolungato di ENTONOX^®, non toccare le parti metalliche della valvola perché la valvola può diventare molto fredda. Se si forma della brina su una bombola di gas, non utilizzarla e restituirla al fornitore. Se si forma della brina sul riduttore di pressione, verificare se il sistema eroga ancora gas (palloncino gonfiato). Sussiste il rischio che il riduttore di pressione sia intasato.

Utilizzare ENTONOX^® in un’area ben ventilata, se possibile in combinazione con un sistema di aspirazione, in modo che l’esposizione professionale del personale medico rimanga entro i limiti di legge.

Se si forma della brina su una bombola di gas, non utilizzarla e restituirla al fornitore. Se si forma della brina sul riduttore di pressione, verificare se il sistema eroga ancora gas (palloncino gonfiato). Sussiste il rischio che il riduttore di pressione sia intasato.

In caso di uso prolungato, garantire una ventilazione sufficiente dell’ambiente di utilizzo (locali, veicolo ecc.) e accertarsi che i gas possano disperdersi in caso di incidenti o fughe accidentali. Il valore limite medio di esposizione al protossido di azoto sul luogo di lavoro è di 25 ppm. In caso di incendio, la tossicità aumenta per la formazione di vapori contenenti nitrati.

Numero di omologazione

57574 (Swissmedic)

Confezioni

Una bombola da 2 L (valvola LIV) riempita a 170 bar contiene 0,56 m³ di gas a 1 bar e 15°C (560 l). [B]

Una bombola da 5 L (valvola LIV)riempita a 170 bar contiene 1,4 m³ di gas a 1 bar e 15°C (1400 l). [B]

Una bombola da 10 L (valvola LIV) riempita a 170 bar contiene 2,8 m³ di gas a 1 bar e 15°C (2800 l). [B]

Una bombola da 20 L (valvola standard) riempita a 170 bar contiene 5,6 m³ di gas a 1 bar e 15°C (5600 l). [B]

Titolare dell’omologazione

Linde Gas Schweiz AG, Dagmersellen

Stato dell’informazione

Novembre 2025

Istruzioni per l’uso

Bombole ENTONOX con regolatore di pressione integrato (LIV)

Prima dell’uso

Per l’uso tramite il raccordo per il tubo flessibile (4):

Sono commercializzate due varianti di bombole: una variante con una portata massima di 8 litri/minuto e una seconda variante con una portata massima di 15 litri/minuto. Si prega di verificare l’etichettatura della bombola prima dell’uso.

Accertarsi che vengano rispettate le avvertenze generali per la manipolazione (rubrica «Altre indicazioni»). Controllare il contenuto con l’ausilio dell’indicatore (1). Se la lancetta dell’indicatore (1) si sposta nell’area rossa, è necessario sostituire la bombola prima di somministrare il gas al paziente.

Verificare che il raccordo da utilizzare (3 / 4) sia pulito, privo di olio e grassi e non presenti segni di danneggiamento. Verificare che il selettore di flusso (5) sia impostato su zero. Aprire lentamente e completamente la valvola della bombola (2), ruotandola in senso antiorario. Collegare il dispositivo al raccordo (raccordo per il tubo flessibile (4) o raccordo rapido (3)). Se il dispositivo è collegato tramite il raccordo per il tubo flessibile (4), aumentare lentamente il flusso al livello successivo ruotando il selettore di flusso (5). Accertarsi che il selettore di flusso sia impostato su un flusso numerato e non su un punto intermedio tra le impostazioni del flusso.

In caso di perdite, chiudere la valvola di intercettazione, etichettare la bombola ENTONOX^® e restituirla al fornitore. Se la bombola di gas è dotata di un dispositivo di fissaggio al letto, accertarsi che non sia danneggiato e che sia montato correttamente. Accertarsi che la bombola di gas sia fissata correttamente e non mettere i piedi sotto la bombola. Se la bombola viene spostata utilizzando il dispositivo di fissaggio al letto, potrebbero essere necessarie ulteriori misure.

Uso

Verificare che i dispositivi di somministrazione siano collegati correttamente alla bombola. Non utilizzare contemporaneamente il raccordo per tubo (4) e il raccordo rapido (3).

Quando si utilizza il raccordo per tubo (4), impostare il selettore di flusso sul valore prescritto.

Se si usa ENTONOX^® con un dispositivo medicale separato, regolare il flusso di gas attraverso il raccordo rapido (3) in conformità alle istruzioni per l’uso del fabbricante del dispositivo.

Monitorare l’erogazione del gas per il paziente, controllando regolarmente l’indicatore di livello (1). Prendere in considerazione la sostituzione della bombola se l’indicatore di livello (1) è a meno di un quarto (nella zona rossa).

Dopo l’uso

Quando la terapia del paziente è terminata o quando la bombola è vuota e deve essere sostituita:

Chiudere la valvola della bombola (2) ruotandola in senso orario. Sul selettore di flusso (5), impostare un flusso e lasciar fuoriuscire nell’ambiente il gas intrappolato attraverso il raccordo per il tubo flessibile (4). Ruotare quindi gradualmente il selettore di flusso (5) fino a zero. Scollegare il dispositivo dal raccordo per il tubo flessibile (4) o dal raccordo rapido (3).

Bombole ENTONOX con valvola standard, che richiedono l’uso di un regolatore di pressione separato

Prima dell’uso

Accertarsi che vengano rispettate le avvertenze generali per la manipolazione (rubrica «Altre indicazioni»).

Verificare che l’uscita della valvola sia pulita, priva di olio e grassi e non presenti segni di danneggiamento.

Verificare che il regolatore di pressione sia conforme e compatibile con questa particolare miscela di gas.

Verificare le condizioni della guarnizione del regolatore di pressione/flusso.

Utilizzare un regolatore di pressione/flusso destinato specificamente alla miscela di gas medicale equimolare di protossido di azoto e ossigeno ENTONOX^®. Il regolatore deve essere progettato per almeno 1,5 volte la pressione massima di esercizio della bombola di gas.

Non utilizzare raccordi intermedi per collegare dispositivi, se non sono adatti.

Maneggiare gli elementi di raccordo solo con mani pulite e prive di grassi e non indossare guanti.

Non serrare il regolatore di pressione/flusso con una pinza, una chiave o altro utensile per evitare di danneggiare la guarnizione.

Prima di collegare il regolatore di pressione, sciacquare brevemente il raccordo di uscita della bombola di gas, per rimuovere la polvere eventualmente presente. Mantenere puliti i punti di raccordo tra la bombola di gas e il regolatore di pressione.

Prima di aprire la valvola della bombola, verificare che il regolatore di pressione sia fissato correttamente.

Aprire lentamente la valvola della bombola e verificare la presenza di eventuali perdite. Una perdita si manifesta di regola con un sibilo. In caso di perdita fra l’uscita della valvola e il regolatore o il raccordo del collettore di distribuzione, chiudere la valvola della bombola, depressurizzare il regolatore di pressione e rimuovere il raccordo. Inserire un disco di guarnizione sostitutivo omologato e ricollegare il regolatore/il tubo dei gas di scarico alla valvola, esercitando una forza moderata. Non utilizzare mai mastici o sigillanti per eliminare una perdita. Non esercitare mai una forza eccessiva quando si collegano i dispositivi alle bombole ENTONOX^®. Se la perdita persiste, chiudere la valvola, depressurizzare il regolatore di pressione/il collettore e rimuovere il raccordo. Etichettare la bombola ENTONOX^® e restituirla al fornitore.

Uso

Verificare che il dispositivo di somministrazione sia collegato correttamente alla bombola ENTONOX^® e accertarsi che la valvola sia aperta. Se necessario, collegare il tubo al raccordo del regolatore di pressione/flusso.

Seguire le istruzioni per l’uso fornite dal fabbricante dei dispositivi di somministrazione utilizzati per il trattamento del paziente. Se si utilizza un regolatore di flusso, selezionare il flusso prescritto per il paziente. Verificare regolarmente l’indicatore di livello del dispositivo per accertarsi che sia presente una quantità sufficiente di gas per continuare il trattamento del paziente.

Dopo l’uso

Quando la terapia del paziente è terminata o quando la bombola è vuota e deve essere sostituita:

Dopo l’uso, chiudere la valvola della bombola di gas esercitando una forza moderata e depressurizzare il regolatore di pressione, lasciando aperto il regolatore di flusso e consentendo la fuoriuscita nell’aria ambiente del gas eventualmente intrappolato. Chiudere il regolatore di flusso e allentare la vite di regolazione del regolatore di pressione. Rimuovere il regolatore di pressione dalla valvola della bombola e conservarlo in modo da non contaminare il dispositivo.