Depo-Provera® 150 – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Medroxyprogesteroni acetas.

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 80, macrogolum 3350, natrii chloridum, methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.35 mg, propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.15 mg, natrii hydroxidum (q.s. ad pH), acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabile ad suspensionem pro 1 ml.

Contenuto totale di sodio: 3.42 mg per siringa preriempita.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione iniettabile per uso intramuscolare.

1 siringa preriempita da 150 mg/1 ml contiene 150 mg di medrossiprogesterone acetato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Contraccezione; Depo-Provera 150 deve essere impiegato a lungo termine (ossia per più di due anni) per la contraccezione solo se l'utilizzo di altri contraccettivi non è possibile.
• Disturbi vasomotori della menopausa in pazienti nelle quali l'uso di estrogeni è controindicato.

Poiché nelle donne trattate a lungo termine con iniezioni di medrossiprogesterone acetato sussiste il rischio di una riduzione della densità minerale ossea (BMD = Bone Mineral Density) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), occorre valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento.

Posologia/Impiego

La sospensione iniettabile di Depo-Provera 150 deve essere iniettata direttamente per via i.m profonda, solitamente nel m. gluteo o nel m. deltoide. Agitare vigorosamente prima dell'uso per assicurare una ripartizione omogenea del principio attivo nella sospensione.

Contraccezione

Somministrare 1 siringa preriempita di Depo-Provera 150 (150 mg) ogni 12 settimane.

Inizio della somministrazione:

• Se precedentemente (nell'ultimo mese) non è stato utilizzato un contraccettivo ormonale: l'iniezione di Depo-Provera 150 deve essere effettuata il giorno 1 del ciclo naturale della donna, contando come giorno 1 il primo giorno delle mestruazioni. L'iniezione può essere effettuata anche nei giorni dal 2 al 5; in questo caso tuttavia si raccomanda di utilizzare un contraccettivo di barriera aggiuntivo per 7 giorni.
• Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (ossia contraccettivo orale combinato, anello vaginale o cerotto transdermico): l'iniezione di Depo-Provera 150 deve essere effettuata il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente principio attivo del contraccettivo orale combinato. In questo caso non è necessario alcun contraccettivo di barriera aggiuntivo. Se è stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l'iniezione deve essere effettuata il giorno della sua rimozione.
• Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (minipillola, impianto, IUD a rilascio di progestinico): in caso di assunzione della minipillola, l'iniezione di Depo-Provera 150 può essere effettuata in qualsiasi giorno. Per il passaggio da una preparazione iniettabile, da un impianto o da uno IUD a rilascio di progestinico, il passaggio deve essere effettuato il giorno in cui è prevista l'iniezione successiva o la rimozione dell'impianto precedente o dello IUD a rilascio di progestinico. In tutti questi casi, deve essere utilizzato un contraccettivo di barriera aggiuntivo per 7 giorni.
• Uso dopo un aborto nel primo trimestre: Depo-Provera 150 deve essere iniettato immediatamente.
• Uso dopo il parto o un aborto nel secondo trimestre: Depo-Provera 150 deve essere iniettato 21-28 giorni dopo il parto o l'aborto avvenuto nel secondo trimestre. Se l'iniezione viene effettuata in un momento successivo, la donna deve essere esortata ad utilizzare un contraccettivo di barriera aggiuntivo nei primi 7 giorni dopo l'iniezione. Se vi sono già stati rapporti sessuali, prima dell'iniezione occorre escludere una gravidanza oppure attendere la prima mestruazione naturale della donna.

Come procedere se è stata dimenticata l'iniezione:

Se l'intervallo di tempo intercorso tra le iniezioni si è prolungato oltre i 3 mesi (>13 settimane) e in questo periodo non sono comparse mestruazioni spontanee, prima dell'iniezione successiva deve essere eseguito un test di gravidanza.

Durata dell'effetto contraccettivo:

Le donne devono essere informate che a causa dell'effetto prolungato di Depo-Provera 150 in molti casi è improbabile che si verifichi una gravidanza per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Circa metà delle donne che desideravano un figlio hanno iniziato una gravidanza entro 10 mesi, circa un terzo entro 12 mesi, circa l'83% entro 15 mesi e circa il 93% entro 18 mesi dopo l'ultima iniezione. Generalmente, la gravidanza si verifica più rapidamente in donne con peso corporeo normale rispetto a quelle in sovrappeso.

Disturbi vasomotori della menopausa in presenza di controindicazioni all'uso di estrogeni

Somministrare 1 siringa preriempita di Depo-Provera 150 (150 mg) ogni 12 settimane.

Nel trattamento di donne in post-menopausa con estroprogestinici, a seconda del beneficio e del rischio per la paziente, deve sempre essere utilizzato il dosaggio minimo efficace e il trattamento deve essere proseguito per il periodo più breve possibile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso deve essere periodicamente rivalutato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Depo-Provera 150 non deve essere utilizzato in donne con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Depo-Provera 150 non è stato valutato in donne con insufficienza renale. Poiché il medrossiprogesterone è eliminato solo in minima parte per via renale, probabilmente non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale da lieve a moderata. In caso di insufficienza renale grave, il trattamento deve essere effettuato con cautela.

Pazienti anziane

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Bambine e adolescenti

Non esistono indicazioni per l'uso di Depo-Provera prima del menarca. Poiché non si conoscono gli effetti a lungo termine della riduzione della BMD osservata durante il trattamento con medrossiprogesterone acetato, Depo-Provera non deve essere utilizzato nelle adolescenti e nelle giovani donne. Non è noto se l'uso del medrossiprogesterone acetato depot nelle giovani donne possa portare ad una riduzione della massa ossea massima e ad un aumento del rischio di fratture osteoporotiche in età più avanzata.

Controindicazioni

• Tromboflebite, disturbi tromboembolici nonché patologie con rischio aumentato di tali eventi, come disturbi delle valvole cardiache, endocardite, insufficienza cardiaca, alterazioni vascolari cerebrali, apoplessia (attiva o all'anamnesi), aterosclerosi e immobilizzazione prolungata (dovuta ad interventi chirurgici o malattia).
• Neoplasie accertate o sospette della mammella o degli organi riproduttivi (tumori progestinico-dipendenti).
• Emorragie vaginali di origine non chiara.
• Disturbi della funzionalità epatica.
• Porfiria.
• Presenza o anamnesi di meningioma.
• Gravidanza sospetta o in atto.
• Aborto spontaneo o incompleto.
• Ipersensibilità al medrossiprogesterone acetato o a una delle sostanze ausiliarie secondo la «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Anamnesi ed esami diagnostici

Prima del primo utilizzo e periodicamente durante il trattamento occorre valutare il rapporto rischio-beneficio della terapia per la paziente. Tale valutazione comprende l'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e una visita generale e ginecologica. La frequenza e la natura di questi esami devono basarsi sulle linee guida ginecologiche svizzere e tener conto della situazione individuale della paziente. In generale, tali valutazioni devono comprendere l'esame della pressione arteriosa, delle mammelle, dell'addome e degli organi pelvici, incluso l'esame citologico di routine della cervice.

In particolare, occorre prestare attenzione alle controindicazioni e alle misure precauzionali.

Eventuali disturbi nel profilo di sanguinamento, come ad es. oligomenorrea o amenorrea, devono essere chiariti prima di prescrivere Depo-Provera 150.

In presenza di una qualsiasi delle situazioni di seguito descritte, il beneficio dell'uso di progestinici deve essere valutato caso per caso a fronte dei potenziali rischi e discusso con la donna prima che questa opti per l'uso di Depo-Provera 150. La donna deve essere istruita a informare il medico in caso di prima comparsa o peggioramento di una o più delle situazioni elencate di seguito.

Effetti sulle ossa

Le iniezioni di medrossiprogesterone acetato (MPA) riducono i livelli di estrogeno nel siero. Diversi studi clinici ed epidemiologici hanno riscontrato una perdita statisticamente significativa della densità minerale ossea (BMD) sia nelle pazienti adulte sia nelle adolescenti che usano MPA depot (cfr. «Proprietà/effetti»). Tale riduzione non è risultata in tutti i casi completamente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Durante l'uso di MPA e nei primi anni successivi, la riduzione della BMD non è stata accompagnata da un aumento del tasso di fratture. Tuttavia, non è noto se la riduzione osservata per la BMD possa comportare un aumento del rischio di fratture nel lungo periodo.

La perdita di BMD è di particolare rilievo nell'adolescenza e nella prima età adulta, trattandosi di fasi decisive per la crescita ossea. Non è noto se le iniezioni di MPA nelle adolescenti e nelle giovani adulte possano ridurre la massa ossea massima e aumentare il rischio di fratture osteoporotiche future.

La perdita di BMD aumenta con la durata del trattamento. Pertanto, Depo-Provera 150 deve essere impiegato a lungo termine (ossia per più di due anni) per la contraccezione solo se l'utilizzo di altri contraccettivi non è possibile. In caso di trattamento a lungo termine con iniezioni di MPA deve essere determinata la BMD. Le misure della BMD nelle adolescenti devono essere interpretate tenendo conto dell'età e della maturità scheletrica.

Nelle donne che presentano fattori di rischio per l'osteoporosi (ad es. disturbi metabolici delle ossa, abuso cronico di alcol o nicotina, anoressia nervosa, rischio marcato di osteoporosi nell'anamnesi familiare o trattamento a lungo termine con altri medicamenti che possono ridurre la BMD, ad es. anticonvulsivanti o corticosteroidi), le iniezioni di MPA possono ulteriormente aumentare tale rischio e deve essere considerato l'uso di altri contraccettivi.

Si raccomanda di assicurarsi che tutte le donne ricevano un adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Le suddette misure precauzionali valgono anche per le donne che ricevono Depo-Provera 150 per il trattamento di disturbi vasomotori della menopausa, in quanto un effetto negativo dell'MPA sul metabolismo minerale osseo è prevedibile anche in questa fascia d'età.

Malattie tromboemboliche

Studi epidemiologici sull'effetto a lungo termine di una terapia ormonale sostitutiva combinata in donne in post-menopausa mostrano un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico e ictus. Non è noto se i risultati degli studi sulle combinazioni estroprogestiniche menzionati di seguito siano trasferibili ad una monoterapia con medrossiprogesterone acetato.

• Malattia coronarica: due studi clinici di grandi dimensioni non hanno evidenziato complessivamente alcun effetto favorevole nella profilassi primaria (sottostudio CEE/MPA dello studio WHI) e nella profilassi secondaria (HERS: Heart and Estrogen-progestin Replacement Study) degli eventi cardiovascolari e hanno mostrato un potenziale aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo nel primo anno di utilizzo.

Il braccio «CEE/MPA» dello studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (definito come infarti miocardici non letali o morte per malattia coronarica) in donne trattate con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) rispetto al placebo (37 contro 30 ogni 10'000 anni di vita).

• Ictus: il braccio CEE/MPA dello studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di ictus in donne trattate con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) rispetto al placebo (29 contro 21 ogni 10'000 anni di vita). Un aumento del rischio è stato osservato a partire dal primo anno di trattamento e si è mantenuto per l'intera durata dell'osservazione.
• Malattie tromboemboliche venose: il braccio CEE/MPA dello studio WHI ha evidenziato un numero di eventi tromboembolici venosi raddoppiato rispetto al placebo nelle donne trattate con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). L'aumento del rischio è stato osservato a partire dal primo anno di trattamento e si è protratto per l'intera durata dell'osservazione.

Per questi motivi, l'uso di Depo-Provera 150 deve essere interrotto in caso di comparsa di trombosi. Allo stesso modo, Depo-Provera 150 non deve essere somministrato durante un'immobilizzazione prolungata dovuta ad interventi chirurgici o malattia. Le donne con un'anamnesi di malattie tromboemboliche devono essere informate della possibilità di ricomparsa di tali complicazioni.

Rischio di cancro della mammella in donne in post-menopausa

Studi controllati randomizzati e studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio aumentato di cancro della mammella in donne in post-menopausa che hanno utilizzato una terapia ormonale sostitutiva (HRT) per diversi anni. In particolare, il rischio risulta aumentato con una durata d'uso superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo (RR) in donne che avevano utilizzato una HRT per 5 anni o più era pari a 1.35 (IC 95% 1.21-1.49). Tuttavia, in singoli studi, un aumento del rischio è stato osservato già anche dopo terapie di durata inferiore (1-4 anni). In generale, l'aumento del rischio è risultato maggiore per una terapia estroprogestinica combinata rispetto alla monoterapia estrogenica.

Prima di iniziare una HRT e a cadenza annuale, tutte le donne che fanno uso di Depo-Provera per la terapia dei disturbi vasomotori della menopausa devono pertanto sottoporsi a visite senologiche da parte del medico ed eseguire ogni mese l'autopalpazione del seno. In base all'età e ai rispettivi fattori di rischio, può anche essere indicata una mammografia. Le utilizzatrici devono essere informate dei cambiamenti del seno da comunicare al medico.

Due ampie metanalisi di studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio di sviluppare un cancro della mammella aumenta con la durata della HRT e diminuisce a seguito dell'interruzione della HRT. Il tempo al ritorno al rischio di base legato all'età dipende dalla durata del precedente utilizzo della HRT. Con una durata d'uso superiore a 5 anni, il rischio può rimanere aumentato per 10 anni o più dopo l'interruzione.

Lo studio «Women's Health Initiative» (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo della terapia estroprogestinica (rischio relativo di 1.24 [IC 95% 1.02-1.50]) durante una HRT combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato dopo una periodo medio di trattamento di 5.6 anni rispetto al placebo. Per la monoterapia, invece, il rischio non era aumentato (rischio relativo 0.77 [IC 95% 0.59-1.01]).

Il «Million Women Study», uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55.9 anni. Prima o al momento dell'inclusione nello studio, la metà delle donne riceveva una HRT, l'altra metà non era mai stata trattata con una HRT. Dopo un periodo medio di osservazione rispettivamente di 2.6 e 4.1 anni, sono stati registrati 9'364 casi di cancro della mammella invasivo e 637 casi di morte per cancro della mammella. Le donne sottoposte ad HRT al momento dell'arruolamento nello studio hanno evidenziato un rischio più alto in termini di morbilità (1.66 [IC 95% 1.58-1.75]) e, forse in misura minore, anche di mortalità per cancro della mammella (1.22 [IC 95% 1.00-1.48]) rispetto alle donne mai sottoposte a tale trattamento. Il rischio massimo è stato osservato con la terapia estroprogestinica combinata (2.00 [IC 95% 1.88-2.12]). Per la monoterapia estrogenica, il rischio relativo era pari a 1.30 [IC 95% 1.21-1.40]). I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per posologie e vie di somministrazione diverse e per le terapie continuate e sequenziali. Con tutti i tipi di HRT, il rischio aumentava con l'aumentare della durata d'uso.

Rischio di cancro della mammella con l'uso di Depo-Provera per la contraccezione

I carcinomi della mammella sono rari prima dei 40 anni. Secondo una metanalisi di 54 studi epidemiologici, le donne che utilizzano un contraccettivo ormonale combinato (COC) presentano un rischio relativo leggermente aumentato (RR=1.24) di ricevere una diagnosi di carcinoma della mammella rispetto alle donne che non lo usano. Data la rarità della malattia in questa fascia di età, il numero di carcinomi della mammella diagnosticati in più nelle donne che utilizzano o hanno recentemente utilizzato un COC è basso in relazione al rischio di sviluppare un carcinoma della mammella nel corso della vita. Dopo l'interruzione del COC, il rischio aumentato diminuisce gradualmente. Questi studi non forniscono alcuna prova di causalità. Al momento della diagnosi, i carcinomi della mammella nelle donne che hanno utilizzato un COC erano tendenzialmente meno avanzati rispetto alle donne che non avevano mai fatto uso di un COC. I motivi dell'aumento del rischio nelle utilizzatrici di contraccettivi ormonali potrebbero essere la diagnosi precoce, gli effetti biologici dei preparati o una combinazione di entrambi.

Sono disponibili solo dati limitati per l'uso di preparati a base di solo progestinico per la contraccezione. Nelle donne trattate attualmente o negli ultimi anni con MPA depot è stato riscontrato un aumento del rischio relativo (2.0) di carcinomi della mammella. Complessivamente, il rischio per le donne che usano preparati a base di solo progestinico per la contraccezione potrebbe essere paragonabile a quello osservato nelle donne che usano preparati estroprogestinici combinati. Tuttavia, i dati esistenti non consentono una valutazione definitiva del rischio e gli studi epidemiologici hanno fornito risultati contrastanti.

Fin quando non può essere escluso un effetto biologico come possibile causa dell'aumento del rischio osservato, nelle donne che presentano fattori di rischio per un carcinoma della mammella (ad es. anamnesi familiare corrispondente) deve essere condotta un'analisi individuale del rapporto rischio-beneficio prima di prescrivere Depo-Provera per la contraccezione.

Cancro dell'ovaio

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la terapia ormonale sostitutiva (HRT) potrebbe essere associata ad un aumento del rischio di sviluppare un cancro epiteliale dell'ovaio. È stato riscontrato un aumento del rischio sia con la monoterapia estrogenica sia con la terapia ormonale sostitutiva combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo in caso di uso a lungo termine (ossia per almeno 5 anni), una metanalisi pubblicata nel 2015 (che teneva conto di un totale di 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha riscontrato una tale correlazione con la durata d'uso.

Nello studio WHI prospettico, randomizzato, controllato verso placebo, è stato riscontrato un aumento non statisticamente significativo del rischio (HR 1.41; IC 95% 0.75-2.66).

Poiché il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro della mammella, l'aumento del rischio assoluto è minimo nelle donne che vengono trattate, o che sono state trattate di recente, con una HRT.

Non è noto in che misura questi risultati siano trasferibili alla monoterapia progestinica.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'uso di ormoni sessuali, compresi i contraccettivi ormonali (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono presentarsi già poco dopo l'inizio del trattamento. La depressione può avere un decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per il suicidio o il comportamento suicidario. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono quindi essere informate dei possibili sintomi di disturbi depressivi. Alla donna deve essere vivamente consigliato di consultare immediatamente un medico in caso di sbalzi di umore o altri sintomi di depressione che si manifestano durante l'uso del contraccettivo. Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere tenute sotto stretta osservazione durante il trattamento. Se durante il trattamento con Depo-Provera 150 dovesse svilupparsi una grave depressione, il preparato deve essere interrotto.

Meningiomi

Studi epidemiologici suggeriscono l'esistenza di un'associazione tra l'uso di MPA depot e l'insorgenza di meningiomi (sia singoli sia multipli). In uno studio di caso-controllo francese, che ha incluso complessivamente poco più di 100'000 donne, di cui circa 18'000 sottoposte a intervento neurochirurgico per meningioma, è stato evidenziato un aumento significativo del rischio di insorgenza di meningiomi (OR 5.55; IC 95% 2.27-13.56). In uno studio di caso-controllo abbinato proveniente dagli Stati Uniti, che ha incluso complessivamente oltre 1 milione di donne, di cui 117'503 pazienti con meningioma, il rischio per MPA orale e MPA depot è stato esaminato separatamente. Anche in questo caso, per MPA depot è stato evidenziato un aumento significativo del rischio (OR 1.76; IC 95% 1.63-1.90), mentre per l'esposizione orale non è stata osservata alcuna correlazione. Nello studio americano, l'aumento del rischio è stato osservato in particolare per i meningiomi cerebrali, ma non per quelli spinali.

Inoltre, in entrambi gli studi è stato evidenziato un aumento del rischio con l'aumentare della durata dell'esposizione.

In alcuni casi è stata osservata una riduzione delle dimensioni del meningioma dopo l'interruzione di MPA.

Pertanto, le donne che usano Depo-Provera devono essere monitorate per eventuali segni di meningioma. Se viene diagnosticato un meningioma, come misura precauzionale MPA deve essere interrotto.

Nelle pazienti che già presentano un meningioma (anche all'anamnesi), Depo-Provera non deve essere utilizzato (cfr. «Controindicazioni»).

Demenza

Lo studio WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study, un braccio dello studio WHI) ha evidenziato un aumento del rischio di comparsa di una probabile demenza o di una lieve compromissione cognitiva durante il trattamento con estrogeno coniugato (CEE) da solo o in combinazione con medrossiprogesterone acetato (MPA) per le donne in post-menopausa di età superiore a 65 anni.

Pertanto, l'uso di una HRT per la prevenzione di una demenza o di compromissioni cognitive non è consigliato. Non è noto fino a che punto questi risultati, osservati durante una HRT combinata, siano rilevanti anche per una monoterapia con medrossiprogesterone acetato.

Diabete

I progestinici possono influire sulla resistenza insulinica periferica e sulla tolleranza al glucosio. I dati disponibili tuttavia non indicano la necessità di una modifica dello schema terapeutico nelle pazienti diabetiche durante l'uso di un preparato a base di solo progestinico. Ciò nonostante, le pazienti diabetiche devono essere attentamente monitorate nei primi mesi dopo l'iniezione di Depo-Provera 150.

Ritenzione idrica

Il trattamento con progestinici può portare a ritenzione di liquidi e ad aumento ponderale. Le pazienti con malattie preesistenti che di conseguenza potrebbero aggravarsi (come ad es. asma, emicrania, disturbi della funzionalità cardiaca o renale, epilessia) devono essere attentamente monitorate.

Altre misure precauzionali

• Le osservazioni controllate a lungo termine di donne che usavano Depo-Provera 150 per la contraccezione non hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinomi del fegato o della cervice nonché un effetto protettivo prolungato per quanto riguarda la riduzione del rischio di cancro endometriale.
• Il trattamento con Depo-Provera 150 può mascherare l'inizio del climaterio nelle donne in pre-menopausa.
• Come con tutti i contraccettivi ormonali a basso dosaggio può verificarsi una maturazione del follicolo e occasionalmente il follicolo potrebbe diventare più grosso di quanto avviene in un ciclo normale. Generalmente, questi follicoli ingrossati scompaiono spontaneamente. Sono spesso asintomatici, ma in alcuni casi sono associati a lievi dolori addominali e, in casi rari, richiedono un intervento chirurgico.
• Gli effetti di un trattamento a lungo termine con medrossiprogesterone acetato sulla funzionalità dell'ipofisi, delle ovaie, dell'utero, delle ghiandole surrenali e del fegato non sono stati studiati sistematicamente.
• Durante l'uso di preparati a base di solo progestinico possono verificarsi mestruazioni più frequenti o di maggiore durata. Le mestruazioni possono però comparire anche solo occasionalmente o non presentarsi affatto (cfr. «Effetti indesiderati»). Ciò può portare le donne a rifiutare questo metodo contraccettivo. L'accettazione del cambiamento delle mestruazioni può essere migliorata informando accuratamente a questo proposito le donne che optano per Depo-Provera 150. In caso di mestruazioni molto frequenti o irregolari, deve essere preso in considerazione un altro metodo contraccettivo. Se le emorragie vaginali irregolari persistono, deve essere effettuato un esame per escludere la presenza di malattie maligne. In caso di amenorrea, deve essere eseguito un test di gravidanza.
• Sia durante la gravidanza sia durante l'uso di steroidi sessuali sono stati riportati i seguenti sintomi o le seguenti malattie, anche se non è stata dimostrata una correlazione con l'uso di progestinici: ittero e/o prurito associati a colestasi, colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremica emolitica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell'udito dovuta ad otosclerosi.
• Occasionalmente può manifestarsi un cloasma, soprattutto nelle donne con antecedenti di cloasma gravidico. Le donne predisposte devono evitare l'esposizione alla luce solare e altre radiazioni ultraviolette durante l'uso di Depo-Provera 150.
• Le donne in trattamento concomitante per un'iperlipidemia devono essere attentamente monitorate.
• Alle donne che usano Depo-Provera 150 deve essere raccomandato di astenersi da un consumo eccessivo di alcol e nicotina.

Tutte le pazienti a cui viene prescritto un contraccettivo ormonale come MPA depot devono essere avvisate del fatto che tale contraccettivo non offre alcuna protezione contro le infezioni da HIV o altre infezioni sessualmente trasmissibili. Alle pazienti appartenenti ai gruppi di rischio corrispondenti deve essere consigliato, in aggiunta a Depo-Provera, l'uso costante del profilattico.

È dimostrato che l'assunzione regolare di acido folico prima e durante la gravidanza contribuisce a prevenire i difetti del tubo neurale (spina bifida, anencefalia). Pertanto, in caso di interruzione della contraccezione ormonale, a tutte le donne che possono iniziare o che desiderano una gravidanza si raccomanda, oltre ad un'alimentazione ricca di acido folico, l'assunzione continua di 0.4 mg di acido folico al giorno (ad es. sotto forma di un preparato multivitaminico).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene paraidrossi benzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica del medrossiprogesterone acetato

In vitro, il medrossiprogesterone acetato è metabolizzato principalmente per idrossilazione dal CYP3A4.

Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può portare ad una riduzione dei livelli plasmatici di medrossiprogesterone acetato ed eventualmente a spotting e/o gravidanze. Con la somministrazione concomitante di medrossiprogesterone acetato e aminoglutetimide (induttore di CYP3A4, CYP2C8/9 e CYP2C19), i livelli plasmatici del medrossiprogesterone acetato sono stati ridotti ca. del 70%. Altri esempi di induttori del CYP3A4 sono i barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, topiramato e preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Gli inibitori della proteasi come il ritonavir o il nelfinavir (incluse le rispettive combinazioni) sono sì noti per essere dei forti inibitori del CYP3A4, ma possono anche avere proprietà di induzione enzimatica, se usati in concomitanza con ormoni steroidei, e quindi anche ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

Inoltre, anche gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz, nevirapina) possono indurre il metabolismo dei progestinici. Un'interazione corrispondente con diversi progestinici è stata riscontrata in particolare per efavirenz, con una riduzione dell'AUC ≥50%. Anche per gli inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. boceprevir, nelfinavir, telaprevir) sono state descritte interazioni con i progestinici. In caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi può verificarsi una riduzione o un aumento dei livelli di progestinico. Non esistono dati corrispondenti per il medrossiprogesterone acetato, ma occorre prevedere interazioni simili.

Le donne trattate per brevi periodi di tempo con uno dei medicamenti summenzionati o con altri medicamenti che inducono gli enzimi epatici devono essere istruite ad utilizzare temporaneamente, ossia durante l'uso del medicamento concomitante nonché per 28 giorni dopo la sua interruzione, un contraccettivo di barriera in aggiunta a Depo-Provera 150.

In caso di terapia a lungo termine con medicamenti che inducono gli enzimi epatici, si deve optare per altri metodi contraccettivi non ormonali.

Inibitori del CYP3A4: anche se non sono stati effettuati studi di interazione formali, si presuppone che la somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 aumenti la concentrazione di medrossiprogesterone acetato. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (come ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) dovrebbe essere evitata.

Effetti del medrossiprogesterone acetato sulla farmacocinetica di altri medicamenti

È stata riportata una lieve riduzione della clearance plasmatica del warfarin, un substrato di CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4, dopo dosi ripetute da 1'000 mg di medrossiprogesterone acetato. La rilevanza clinica di questa osservazione per Depo-Provera 150 non è nota.

Interazioni farmacodinamiche

Data l'aumentata formazione di edemi, la somministrazione concomitante di Depo-Provera 150 e medicamenti antinfiammatori non steroidei come pure di vasodilatatori deve essere monitorata.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Depo-Provera è controindicato in donne in gravidanza. Prima dell'inizio del trattamento si deve escludere una gravidanza. In caso di gravidanza o di sospetta gravidanza durante l'uso, è necessario consultare immediatamente il medico.

Alcuni dati indicano una correlazione tra l'esposizione ai progestinici nel primo trimestre di gravidanza e malformazioni degli organi genitali di feti di sesso maschile e femminile. Inoltre, il medrossiprogesterone acetato ha evidenziato effetti indesirati sulla riproduzione negli studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici»).

In bambini nati da gravidanze instauratesi 1-2 mesi dopo l'iniezione di 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via i.m. è stato riportato un ridotto peso alla nascita. Il rischio assoluto è tuttavia basso, in quanto le gravidanze durante l'uso di 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via i.m sono insolite. Studi condotti in bambini esposti in utero al medrossiprogesterone acetato e seguiti fino all'adolescenza non hanno mostrato alcuna compromissione dello stato di salute né dello sviluppo fisico, intellettivo, sessuale o sociale.

In uno studio prospettico controllato, l'incidenza di difetti cromosomici e polidattilia riscontrata nei neonati le cui madri avevano ricevuto medrossiprogesterone acetato depot prima o durante la gravidanza è risultata lievemente aumentata rispetto ai neonati le cui madri avevano utilizzato contraccettivi orali o non avevano utilizzato alcun contraccettivo. Altri studi non hanno potuto confermare questo risultato. Non sono state osservate altre anomalie congenite tipicamente associate ad un'esposizione ai progestinici (come difetti del tubo neurale, difetti cardiaci o malformazioni degli arti).

Qualora Depo-Provera venga utilizzato durante la gravidanza o si instauri una gravidanza durante l'uso, la paziente deve essere immediatamente informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

La composizione, la qualità e la quantità del latte non sono risultate alterate in madri trattate con 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via i.m. in fase di allattamento. Piccole quantità del principio attivo e dei suoi metaboliti sono state rilevate nel latte materno. Lo sviluppo e il comportamento di neonati e i bambini esposti al medrossiprogesterone acetato attraverso il latte materno sono stati valutati fino alla pubertà. Non sono stati riscontrati effetti negativi. Pertanto, Depo-Provera può essere utilizzato durante l'allattamento. In tal caso, tuttavia, devono essere attentamente monitorati la crescita e lo sviluppo del bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Durante un trattamento con medrossiprogesterone acetato possono manifestarsi sonnolenza, stanchezza e vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di contraccettivi ormonali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. la rubrica).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con iniezioni di MPA o durante il periodo di sorveglianza post-marketing di Depo-Provera 150 sono elencati di seguito per classe sistemica organica (MedDRA) e frequenza. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati negli studi sono stati aumento ponderale, disturbi emorragici e cefalea.

Reazioni in sede di applicazione sono state riportate complessivamente in ca. lo 0.1% delle pazienti.

Indicazioni della frequenza

«Molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing).

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non nota: meningioma.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni da ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, angioedema.

Patologie endocrine

Raro: sintomatologia cushingoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento ponderale (69%).

Comune: ritenzione di liquidi.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: nervosismo (10.8%).

Comune: libido diminuita, depressione.

Non comune: libido aumentata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16.5%).

Comune: vertigini, insonnia.

Non comune: sonnolenza, crisi convulsiva.

Patologie cardiache e vascolari

Comune: vampate di calore.

Raro: eventi tromboembolici venosi e arteriosi (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, occlusione dell'arteria coronaria, eventi cerebrovascolari, trombosi dei vasi retinici, trombosi dei vasi mesenterici), tromboflebite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori/fastidi addominali (11.2%).

Comune: nausea, distensione addominale.

Non comune: vomito.

Patologie epatobiliari

Raro: ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, acne, alopecia.

Non comune: prurito, cloasma, irsutismo, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: riduzione della densità minerale ossea (15.1%).

Comune: dolore dorsale, crampi muscolari.

Raro: artralgie, osteoporosi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: amenorrea (>50%), spotting (25.9%), mestruazioni irregolari (25.9%).

Comune: secrezione vaginale, tensione mammaria o aumentata sensibilità mammaria.

Non comune: dolore al basso ventre, galattorrea.

Raro: vaginite, anovulazione prolungata, erosione della cervice uterina, alterazioni istologiche dell'utero e dell'ovaio.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, edemi.

Non comune: dolore.

Raro: reazioni in sede di iniezione (come alterazione del colore della pelle, dolore/sensibilità, noduli/bozzi o atrofia persistente/formazione di rientranze e fossette), lipodistrofia in sede di iniezione, stanchezza, febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ad oggi non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio acuto con Depo-Provera 150. Nei pazienti trattati con dosi orali di medrossiprogesterone acetato come quelle impiegate per il trattamento delle neoplasie (oltre i 400 mg/giorno), occasionalmente si sono manifestati sintomi cushingoidi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03AC06/G03DA02

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di Depo-Provera 150 è il medrossiprogesterone acetato, un derivato del progesterone, un progestinico endogeno. Oltre alle sue proprietà progestiniche, il medrossiprogesterone acetato presenta anche proprietà androgene, antiestrogeniche, antigonadotrope e adrenocorticoidi.

Farmacodinamica

Il medrossiprogesterone acetato inibisce l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, impedendo in tal modo la maturazione del follicolo e l'ovulazione. Allo stesso tempo, la mucosa cervicale viene alterata in modo tale da rendere impossibile la penetrazione e la risalita degli spermatozoi.

In donne con una produzione di estrogeni adeguata, il medrossiprogesterone acetato fa passare l'endometrio dalla fase proliferativa a quella secretoria.

Efficacia clinica

Quando il medrossiprogesterone acetato viene somministrato in modo continuativo come sospensione iniettabile intramuscolare per la contraccezione, l'indice di Pearl è pari a 0.3.

Il medrossiprogesterone acetato ha un effetto favorevole sui disturbi vasomotori come le vampate di calore e gli attacchi di sudorazione nel climaterio.

Sicurezza clinica

L'uso a lungo termine di Depo-Provera 150 può favorire lo sviluppo di osteoporosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti di MPA depot (150 mg i.m. ogni 12 settimane) sulla densità minerale ossea (BMD) sono stati studiati in due studi clinici.

In uno studio prospettico, non randomizzato, condotto su un totale di n=608 donne adulte in età fertile, la BMD è stata determinata a livello della colonna lombare e del femore in diversi punti temporali e confrontata tra donne che usavano MPA depot e donne che non ricorrevano alla contraccezione ormonale. Solo 42 donne del braccio con MPA depot sono state trattate per l'intera durata prevista di 5 anni. Durante il trattamento con MPA depot è stata riscontrata una riduzione media della BMD del 5-6%, mentre nel gruppo di controllo non sono state osservate alterazioni statisticamente significative della BMD. Una riduzione della BMD è stata dimostrata soprattutto nei primi due anni di utilizzo, dopodiché la densità ossea ha continuato a ridursi solo lievemente. La riduzione media della BMD a livello della colonna lombare dopo 1, 2, 3, 4 e 5 anni era del 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% e 5.38%. I risultati a livello del collo del femore e di tutta l'anca erano simili.

Dopo l'interruzione di MPA depot vi è stato un parziale recupero della BMD. Due anni dopo la fine del trattamento, questa risultava ancora ridotta del 2.1% rispetto al valore basale precedente l'inizio della terapia a livello della colonna lombare e dell'anca. Una durata maggiore del trattamento è stata associata a un più lento recupero della BMD.

La BMD è stata determinata a livello di colonna lombare, anca e collo del femore anche in uno studio clinico in aperto condotto su un totale di n=389 adolescenti di età compresa tra i 12 e i 18 anni e confrontata tra adolescenti che usavano MPA depot e adolescenti che non ricorrevano alla contraccezione ormonale. Le ragazze nel braccio con MPA depot hanno ricevuto una media di 9 iniezioni. Centoquattordici (114) adolescenti sono state trattate in modo continuativo con MPA depot per l'intera durata prevista di 240 settimane. Anche in questo caso è stata riscontrata una riduzione significativa della BMD rispetto al valore basale, mentre nello stesso periodo la densità ossea è aumentata secondo le attese nelle adolescenti non trattate. Come nelle pazienti adulte, la riduzione più consistente è stata riscontrata nei primi due anni di utilizzo, dopodiché la BMD ha continuato a ridursi solo lievemente, con una riduzione più marcata a livello di anca e collo del femore rispetto alla colonna lombare. La riduzione media della BMD a livello dell'anca dopo 60, 120 e 240 settimane era pari rispettivamente al 2.8%, 5.4% e 6.4%.

Le probande in studio sono state seguite fino a 240 settimane dopo l'interruzione di MPA depot. Durante il follow-up è stato osservato un recupero della BMD. Il tempo medio al recupero del rispettivo valore basale è stato di 1.2 anni per la colonna lombare e di 4.6 anni per l'anca. Come nelle pazienti adulte, anche in questo caso una durata maggiore del trattamento è stata associata ad una più lenta rigenerazione. Inoltre, il recupero della BMD è risultato più lento nelle fumatrici rispetto alle non fumatrici.

In uno studio di coorte retrospettivo (n=41'876) condotto sui dati del «General Practice Research Database» (GPRD), il rischio di fratture ossee durante il periodo medio di osservazione di cinque anni è risultato maggiore nelle donne che usavano MPA depot rispetto a quelle che non lo usavano (rapporto tra i tassi di incidenza 1.41, intervallo di confidenza al 95% 1.35-1.47). Non è noto se l'aumento del rischio sia da ricondursi a MPA depot o piuttosto a differenze nei fattori legati allo stile di vita, che ugualmente influiscono sul rischio di fratture. All'interno del gruppo delle donne che usavano MPA depot, il rischio di fratture dopo l'inizio del trattamento non era significativamente più alto rispetto a prima dell'inizio del trattamento (RR 1.08, IC 95%: 0.92, 1.26). Lo studio non consente di stabilire se l'uso di MPA depot possa o meno influire sul tasso di fratture futuro.

In uno studio trasversale pubblicato (Watson et al. 2006), il rischio di fratture durante il trattamento con MPA depot è stato valutato specificamente in una popolazione di donne in età fertile con «developmental disabilities» (ad es. paresi cerebrale, ritardo mentale, epilessia, autismo) (ossia una popolazione con rischio di fratture già aumentato). In questo studio è stato riscontrato un aumento significativo del rischio di fratture osteoporotiche per le donne utilizzatrici (attuali o passate) di MPA depot (OR=2.4, IC 95% 1.3-4.4).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare, il medrossiprogesterone acetato è lentamente assorbito dai tessuti e raggiunge valori plasmatici di picco dopo una media di 4-20 giorni. Successivamente, i livelli sierici di medrossiprogesterone acetato diminuiscono gradualmente, rimanendo relativamente costanti a 1 ng/ml per due-tre mesi dopo la somministrazione di una dose da 150 mg. Dopo una singola somministrazione, il principio attivo è riscontrabile nella circolazione ancora per 7-9 mesi.

Distribuzione

Il medrossiprogesterone acetato si lega alle proteine plasmatiche per circa il 90-95%. Il volume di distribuzione è di 20±3 l. Il medrossiprogesterone acetato attraversa la barriera ematoencefalica e la barriera placentare ed è escreto nel latte materno.

Metabolismo

Il medrossiprogesterone acetato è ampiamente metabolizzato nel fegato. Il legame dei metaboliti idrossilati e demetilati avviene tramite il CYP3A. Si verifica inoltre una coniugazione con l'acido glucuronico e il solfato.

Eliminazione

L'eliminazione avviene prevalentemente con le urine sotto forma di coniugati. Solo ca. l'1% della dose è eliminata in forma immodificata.

L'emivita terminale dopo una singola somministrazione intramuscolare è di ca. 6 settimane. Il ricircolo enteroepatico è trascurabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati farmacocinetici nelle bambine e nelle adolescenti, nelle pazienti anziane o nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica e/o renale.

Dati preclinici

Gli studi preclinici con il medrossiprogesterone acetato su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno fornito prove chiare di rischi particolari per l'essere umano.

Le sostanze di tipo progestinico hanno mostrato un effetto embrioletale in studi sulla funzione riproduttiva condotti negli animali. Negli studi sugli animali, dosi elevate di medrossiprogesterone acetato hanno evidenziato un effetto virilizzante sui feti di sesso femminile e un effetto femminilizzante sui feti di sesso maschile.

Studi di tossicologia riproduttiva condotti su ratti, topi e conigli non hanno fornito alcuna evidenza di un effetto teratogeno. Per i rischi nell'uomo, cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

I seguenti test di laboratorio possono risultare alterati dall'uso di Depo-Provera 150:

concentrazioni plasmatiche di gonadotropine, progesterone, estrogeno, idrocortisone, livelli di pregnandiolo nelle urine, test di tolleranza al glucosio, prove della funzionalità tiroidea e test al metirapone, protrombina e fattori VII, VIII, IX e X della coagulazione.

Quando si inviano biopsie mammarie nonché campioni di tessuto endometriale o endocervicale, il patologo deve essere informato del trattamento con progestinico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato è destinato ad un singolo prelievo. Il contenuto deve essere utilizzato subito dopo l'apertura del contenitore. Gli eventuali residui devono essere eliminati.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non conservare in frigorifero, non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

30774 (Swissmedic).

Confezioni

Depo-Provera 150: 1 siringa preriempita da 150 mg/1 ml. (B)

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2025.

LLD V033