Informazione professionale - Dantamacrin
Composizione
Principi attivi
Dantrolene sodico.
Sostanze ausiliarie
DANTAMACRIN 25 mg:
Lactosum monohydricum 169 mg, Trittici amylum 38 mg corresp. max 3.8 µg glutenum, Talcum, Magnesii stearas.
Involucro della capsula: Gelatina, Titanium dioxide (E171) Erythrosinum (E127), Ferrum oxydatum flavum (E172).
DANTAMACRIN 50 mg:
Lactosum monohydricum 65 mg, Maydis amylum, Talcum, Magnesii stearas.
Involucro della capsula: Gelatina, Titanium dioxide (E171) Erythrosinum (E127), Chinolinum flavum (E104), Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E 172), Ferrum oxydatum nigrum (E 172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule da 25 o 50 mg di dantrolene sale sodico (3.5 H2O).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Spasmi di muscolo gravi (o refrattari) in seguito a lesioni del midollo spinale o del cervello.
Dantamacrin può inoltre essere usato per i disturbi della minzione dovuti alla spasticità dello sfintere della vescica e del perineo.
Posologia/Impiego
L'assunzione del medicamento dovrebbe essere aggiustata lentamente fino al raggiungimento della dose richiesta per ciascun singolo paziente.
Posologia abituale
Adulti e adolescenti (a partire da 50 kg di peso corporeo)
Iniziando con 25 mg 2 volte al giorno, la dose può essere aumentata settimanalmente fino a raggiungere la dose ottimale.
Occorre seguire il seguente schema di somministrazione:
1a settimana: 25 mg 2 volte al giorno;
2a settimana: 25 mg 4 volte al giorno;
3a settimana: 50 mg 3 volte al giorno;
4a settimana: 50 mg 4 volte al giorno.
La dose può essere temporaneamente aumentata in modo graduale fino a 400 mg se si prevede che il paziente sia esposto a situazioni di stress.
Tuttavia, dosi superiori a 200 mg/die non dovrebbero essere somministrate per più di 2 mesi.
Bambini a partire da 5 anni (a partire da 25 kg di peso corporeo)
Il trattamento viene iniziato con 1 mg/kg di peso corporeo al giorno e aumentato secondo il seguente schema di somministrazione:
1a settimana: 1 capsula di Dantamacrin 25 mg 1 volta al giorno
2a settimana: 1 capsula di Dantamacrin 25 mg 2 volte al giorno
Nei bambini, la dose può essere aumentata gradualmente a partire dalla terza settimana, fino a 200 mg al giorno.
Per i bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, si applica il dosaggio previsto per gli adulti.
Durata della terapia
In assenza di successo del trattamento dopo 6–8 settimane, il medico curante dovrebbe interrompere la terapia.
Istruzioni posologiche speciali
Dantamacrin deve essere dosato con cautela poiché ha un effetto epatotossico non trascurabile. In presenza di trattamenti prolungati, dosi eccessivamente elevate di dantrolene possono avere conseguenze letali. Inoltre, in caso di dosi eccessivamente elevate, sussiste il rischio di indebolimento muscolare.
Non si dovrebbero somministrare dosi superiori a 200 mg di Dantamacrin al giorno durante la terapia a lungo termine, in quanto tali dosi sono associate all'insorgenza di effetti collaterali.
Controindicazioni
Dantamacrin non deve essere somministrato:
- in caso di ipersensibilità a dantrolene o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella sezione «Composizione»;
- in caso di problemi epatici;
- nei casi in cui è necessario un aumento anomalo del tono muscolare per consentire una migliore funzione motoria, una postura eretta o l'equilibrio durante il movimento;
- in caso di gravi danni al miocardio;
- in caso di compromissione della funzione polmonare;
- durante la gravidanza e l'allattamento;
- Dantamacrin non dovrebbe essere usato nei bambini di età inferiore ai 5 anni, poiché l'esperienza in questa popolazione di pazienti non è sufficiente per stabilirne la sicurezza.
Avvertenze e misure precauzionali
Epatotossicità
Dantamacrin ha un effetto epatotossico non trascurabile, che può avere conseguenze letali. Prima di iniziare e durante il trattamento con Dantamacrin, gli enzimi epatici, in particolare le AST e le ALT, devono essere monitorati regolarmente. I pazienti a maggior rischio di danni epatici richiedono un monitoraggio particolarmente attento. In caso di valori fuori dalla norma, la somministrazione di Dantamacrin deve essere sospesa. Se la compromissione epatica si verifica nuovamente dopo la ripresa della terapia con Dantamacrin, la somministrazione del medicamento deve essere sospesa. Sulla base delle evidenze disponibili, quando si verifica un danno epatico, livelli elevati di bilirubina nel siero sono correlati ad una progressione grave. Per ridurre il rischio di danni epatici, occorre somministrare la dose efficace più bassa di dantrolene.
Occorre informare i pazienti della necessità di consultare immediatamente un medico ai primi segni di epatotossicità come ad es. stanchezza insolita, feci pallide, prurito diffuso in tutto il corpo, ingiallimento della pelle o degli occhi, perdita dell'appetito, nausea e vomito.
I fattori che favoriscono il rischio di epatotossicità sono dosi giornaliere superiori a 300 mg, terapie di durata superiore, sesso femminile, età superiore a 30 anni, danno epatico preesistente e uso concomitante di altri medicamenti epatotossici. I danni epatici possono essere letali, soprattutto nei pazienti anziani.
Occorre prestare cautela in presenza di sclerosi laterale amiotrofica o di sintomi di paralisi bulbare, poiché Damantrican può causare un'esacerbazione della paresi a causa dei suoi effetti farmacologici.
I pazienti affetti da patologie cardiache, in particolare quelli affetti da danni al miocardio e/o aritmie, dovrebbero essere sottoposti a un monitoraggio medico specifico.
Dantrolene causa danni epatici da lievi a gravi in circa 9 su 100'000 pazienti trattati, con un tasso di mortalità del 10–20%.
Dantamacrin deve essere sospeso se i pazienti presentano versamento pleurico o pericardico o pleuropericardite.
Il rischio di gravi danni epatici sembra essere maggiore nei pazienti affetti da sclerosi multipla.
Il medicamento può inoltre causare fotosensibilizzazione; pertanto, i pazienti devono proteggersi dalla luce solare intensa durante il trattamento.
Dosi giornaliere superiori a 200 mg di Dantamacrin sono associate ad una maggiore insorgenza di effetti collaterali.
Sostanze ausiliarie
Le capsule contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Una capsula Dantamacrin 25 mg contiene non piú di 3.8 microgrammi di glutine ed è considerata «senza glutine». Per i pazienti affetti da celiachia è quindi molto improbabile che Dantamacrin 25 mg possa causarle problemi.
I pazienti che presentano un'allergia al frumento (che non coincide con la celiachia) no devono assumere Dantamacrin 25 mg.
Interazioni
Interazioni farmacodinamiche
La somministrazione concomitante con estrogeni o altre sostanze potenzialmente epatotossiche aumenta il rischio di danni epatici.
La somministrazione concomitante di Dantamacrin e verapamil o altri calcio-antagonisti deve essere evitata a causa del potenziale rischio di iperkaliemia e compromissione cardiaca.
Altre interazioni
L'assunzione di Dantamacrin in concomitanza a sostanze sedative o alcol causa un aumento della sedazione.
Effetto di Dantamacrin su altri medicamenti
La somministrazione concomitante di Dantamacrin e di miorilassanti non depolarizzanti quali veruconio può amplificarne l'effetto.
Effetto di altri medicamenti su Dantamacrin
La somministrazione concomitante di tranquillanti del tipo delle benzodiazepine, degli antistaminici o dei sedativi può aumentare l'effetto miorilassante di Dantamacrin.
Il metoclopramide può aumentare il tasso e la velocità di assorbimento di dantrolene e quindi può portare ad un aumento degli effetti collaterali indesiderati.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di dantrolene nelle donne in gravidanza. Negli studi sperimentali condotti sugli animali è stata riscontrata tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). L'uso di Dantamacrin durante la gravidanza è controindicato.
Allattamento
Dantamacrin è controindicato durante l'allattamento, poiché il principio attivo dantrolene viene escreto nel latte materno e non si possono escludere effetti indesiderati sul bambino allattato al seno, soprattutto durante la terapia a lungo termine. Se il trattamento con Dantamacrin nelle madri che allattano al seno è indispensabile, l'allattamento deve essere interrotto.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di dantrolene sulla fertilità. Negli studi sperimentali condotti sugli animali non sono state riscontrate prove di un effetto diretto di dantrolene sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Dantamacrin può causare vertigine, sonnolenza e sensazione di debolezza. Pertanto, questo medicamento esercita un effetto marcato sulla capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine, soprattutto se associato ad alcol o ad altri medicamenti sedativi.
Effetti indesiderati
Frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «casi isolati» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Gli effetti collaterali comuni includono:
vertigine, stordimento, diarrea, stanchezza, sensazione di debolezza e malessere generale.
Questi effetti collaterali possono essere ampiamente evitati con un dosaggio graduale; se la diarrea persiste, tuttavia, la somministrazione del preparato deve essere interrotta.
Effetti tossici sul fegato con epatite, colestasi, ittero possono verificarsi sporadicamente anche a dosi terapeutiche inferiori a 200 mg/die.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni di ipersensibilità che si manifestano come pericardite o versamento pleurico, accompagnati da eosinofilia.
Casi isolati: anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: perdita dell'appetito.
Disturbi psichiatrici
Raro: depressione, stati confusionali, allucinazioni, insonnia e nervosismo.
Casi isolati: disorientamento.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, disturbi del linguaggio, convulsioni, vertigine, stordimento.
Non comune: aggravamento della paresi in presenza di sclerosi laterale amiotrofica o di sintomi di paralisi bulbare, disgeusia.
Casi isolati: ipotensione.
Patologie dell'occhio
Comune: disabilità della vista.
Non comune: visione doppia, aumento della lacrimazione.
Patologie cardiache
Comune: pericardite.
Non comune: scompenso cardiaco.
Raro: insufficienza cardiaca.
Casi isolati: bradicardia, tachicardia.
Patologie vascolari.
Non comune: flebite, fluttuazioni pressorie
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: depressione respiratoria.
Raro: insufficienza respiratoria (dovuta a debolezza muscolare e/o versamento pleurico).
Casi isolati: senso di soffocamento, dispnea, conati di vomito.
Patologie gastrointestinali
Comune: crampi addominali, nausea, vomito, diarrea.
Non comune: dolore addominale, fastidio allo stomaco.
Raro: stipsi, in rari casi fino all'ostruzione intestinale (ileo), disturbo della deglutizione (disfagia), bocca secca, ipersalivazione (aumento della salivazione), dispepsia.
Casi isolati: emorragie gastrointestinali.
Patologie epatobiliari
Comune: epatotossicità, epatite itterizia, colestasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: esantemi della cute, reazioni cutanee acneiformi.
Non comune: crescita anormale dei peli o dei capelli, prurito, fotosensibilizzazione.
Raro: iperidrosi.
Casi isolati: orticaria, eczema.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: debolezza muscolare.
Casi isolati: dolore dorsale, mialgia.
Patologie renali e urinarie
Non comune: ritenzione di urina.
Raro: incontinenza urinaria, pollachiuria, nicturia, cristalluria, ematuria e cromaturia.
Casi isolati: ritenzione urinaria alterata.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Casi isolati: disfunzione erettile.
Patologie generali
Comune: brividi, febbre, stanchezza, sensazione di debolezza, malessere generale.
Esami diagnostici
Comune: parametri di funzionalità epatica patologici.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Non si conoscono sintomi specifici di un sovradosaggio da dantrolene. I possibili sintomi potrebbero includere: debolezza muscolare, esagitato, disturbi della vista, ipotensione, alterazioni della coscienza (letargia, coma), vomito, diarrea, tachicardia, prurito, ipotensione o ipertensione, reazioni epatotossiche
Trattamento
In caso di sovradosaggio acuto, oltre alle misure generali di supporto, deve essere eseguita una lavanda gastrica immediata. Inoltre, si dovrebbe procedere con un'espansione volemica per prevenire una possibile cristalluria.
Non sono disponibili dati sull'importanza della dialisi. Non sono noti antidoti specifici.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M03CA01
Meccanismo d'azione
Dantamacrin inibisce il rilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico, riducendo in tal modo l'accoppiamento eccitazione-contrazione nel muscolo scheletrico.
Farmacodinamica
Dantamacrin agisce specificamente sul reticolo sarcoplasmatico, in altre parole, esercita un effetto rilassante sulla muscolatura striata, senza influire sulla trasmissione neuromuscolare e senza esercitare alcun effetto misurabile sulla membrana superficiale elettricamente stimolabile.
Nell'intervallo di dosaggio terapeutico, la muscolatura liscia e la muscolatura cardiaca non vengono generalmente influenzate da Dantamacrin.
Gli studi in vitro sugli animali hanno dimostrato che gli effetti sulla muscolatura liscia e sul muscolo cardiaco possono verificarsi a dosi nettamente superiori all'intervallo terapeutico, ma con risultati contraddittori, per cui non è possibile formulare conclusioni definitive sugli effetti corrispondenti negli esseri umani.
Efficacia clinica
Non sono disponibili dati in merito
Farmacocinetica
Assorbimento
L'assorbimento gastrointestinale di dantrolene sodico è pari a circa il 70% e determina concentrazioni plasmatiche dose-dipendenti.
In seguito alla somministrazione perorale di 25 mg di dantrolene, la biodisponibilità è pari all'88%. I valori medi di tmax sono pari a 3,3 ore con un valore medio di Cmax pari a 2,3 mg/l.
Distribuzione
L'entità del legame proteico non è nota.
Negli studi in vitro, il legame reversibile all'albumina sierica è risultato avere una costante di legame di 4,3× 10-1M.
Dantrolene attraversa la barriera placentare.
Metabolismo
La metabolizzazione nel fegato avviene, da un lato, tramite una 5-idrossilazione all'anello idantoina, mentre dall'altro, tramite la riduzione del gruppo nitro all'ammina con successiva acetilazione ad acetilammino-dantrolene. Il 5-idrossidantrolene è farmacologicamente attivo (circa il 50% dell'attività della sostanza originale), mentre l'acetilammino-dantrolene non mostra alcun effetto miorilassante.
Il metabolismo di dantrolene sodico sembra non essere influenzato né da fenobarbital né da diazepam.
Eliminazione
L'escrezione avviene principalmente per via renale e biliare, dove l'escrezione renale si verifica in un rapporto del 79% di 5-idrossidantrolene, del 17% di acetilammino-dantrolene e dell'1–4% di dantrolene immodificato anche in caso di uso prolungato.
La clearance renale (5-OH-dantrolene) è pari a 1,8–7,8 l/h. Per il passaggio diaplacentare è stato rilevato un fattore di 0,4. La durata e l'intensità del rilassamento dei muscoli scheletrici dei pazienti dipende dalle concentrazioni plasmatiche.
L'emivita di eliminazione è pari a 8,2 ore dopo la somministrazione perorale di 25 mg di dantrolene negli adulti. Nei bambini affetti da spasticità cronica è stata riscontrata un'emivita di eliminazione pari a 7,3 ore.
Dati preclinici
Tossicità a lungo termine
In studi di tossicità cronica su ratti, cani e scimmie, la somministrazione orale di > 30 mg/kg/die di dantrolene (dose umana equivalente 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg e 9,6 mg/kg, rispettivamente) ha provocato una diminuzione della crescita o dello sviluppo del peso corporeo ed effetti epatotossici, oltre a possibili nefropatie ostruttive, che si sono dimostrate reversibili.
Mutagenicità
Dantrolene è risultato positivo ai test di mutagenicità in vitro (test di Ames) su alcuni ceppi batterici in presenza/assenza di omogenato epatico di ratto.
Cancerogenicità
Dosi dietetiche di dantrolene sodico somministrate in ratti a dosi fino a 60 mg/kg/die (dose umana equivalente 9,6 mg/kg) per un massimo di 18 mesi hanno provocato un aumento della neoformazione di vasi linfatici epatici benigni, un aumento dei linfangiomi epatici e degli angiosarcomi epatici, oltre a un aumento dei tumori mammari solo nelle femmine.
La rilevanza di questi dati per l'uso clinico di dantrolene non è nota.
Tossicità per la riproduzione
Nei ratti adulti maschi e femmine, dantrolene non ha avuto effetti negativi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva generale fino a una dose orale di 45 mg/kg di peso corporeo/die (dose umana equivalente 7,3 mg/kg/die). La somministrazione di dantrolene in femmine gravide di ratto (a partire da 20 mg/kg/die; dose umana equivalente 3,2 mg/kg/die) e di coniglio (45 mg/kg/die; dose umana equivalente 14,5 mg/kg/die) ha portato ad un aumento della formazione di costole soprannumerarie unilaterali o bilaterali negli animali giovani.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Ulteriori istruzioni di conservazione per Dantamacrin 25 mg:
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.
Numero dell'omologazione
45215 (Swissmedic)
Confezioni
Dantamacrin 25 mg: 50 capsule [B]
Dantamacrin 50 mg: 50 capsule [B]
Titolare dell’omologazione
Norgine AG, 6005 Lucerna
Stato dell'informazione
Febbraio 2022