Cytotect CP Biotest – informazione professionale

Composizione

1 ml di soluzione contiene:

Principi attivi: Proteine plasmatiche umane 50 mg di cui almeno ≥96% immunoglobulina G (IgG), anticorpi anti-citomegalovirus (CMV) 100 U*.

* unità del preparato di riferimento del Paul-Ehrlich-Institut.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): ca. 65% IgG1, ca. 30% IgG2, 3% IgG3, ca. 2% IgG4. Il contenuto massimo in immunoglobulina A (IgA) è di 2 mg/ml.

Sostanze ausiliarie: Glicina, idrossido di sodio (per la regolazione del pH) corrispondente ad un massimo di 0,046 mg di sodio, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per iniezione ad 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione

1 ml di soluzione contiene 100 anticorpi E* contro il citomegalovirus.

* Unità della preparazione di riferimento del Paul-Ehrlich-Institute

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi delle manifestazioni cliniche dell'infezione da citomegalovirus in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, in particolar modo nei pazienti sottoposti a trapianto.

Posologia/Impiego

La dose singola è 1 ml per kg di peso corporeo.

La somministrazione deve iniziare il giorno del trapianto. In caso di trapianto di midollo osseo, la profilassi può iniziare fino a 10 giorni prima del trapianto, in particolare nei pazienti sieropositivi per il CMV. Complessivamente devono essere somministrate almeno 6 dosi a intervalli di 2-3 settimane una dall'altra.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella utilizzata negli adulti, poiché i dati posologici per ogni indicazione si riferiscono al peso corporeo e sono adattati in base all'esito clinico delle condizioni summenzionate.

Modo di somministrazione

Cytotect CP Biotest deve essere infuso per via endovenosa con una velocità di infusione iniziale di 0,08 ml/kg p.c./h per 10 minuti. Se il preparato è ben tollerato, la velocità di infusione può essere progressivamente aumentata fino a un massimo di 0,8 ml/kg p.c./h per la durata rimanente dell'infusione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobulina citomegalovirus) o a uno degli altri componenti. Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi contro le IgA, poiché la somministrazione di un preparato contenente IgA può portare all'anafilassi.

Avvertenze e misure precauzionali

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Precauzioni per l'uso

Spesso è possibile evitare potenziali complicanze verificando che i pazienti:

• non siano sensibili all'immunoglobulina umana normale.
• eseguendo una lenta infusione iniziale del medicinale (0,08 ml/kg p.c./h).
• vengano monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto IVIg o per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione devono essere monitorati in ospedale durante la prima infusione e durante la prima ora successiva al termine della stessa per rilevare potenziali segni avversi. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

Per tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede

• adeguata idratazione prima dell'inizio dell'infusione di IVIg,
• monitoraggio dell'escrezione urinaria,
• monitoraggio dei livelli di creatinina sierica,
• non utilizzo concomitante di diuretici dell'ansa (vedi «Sezione Interazioni»).

In caso di reazioni avverse occorre ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l'infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità della reazione avversa.

Reazione all'infusione

Determinati gravi effetti collaterali (p.es. mal di testa, sensazione di calore, brividi, dolori muscolari, respiro sibilante, tachicardia, dolori nella parte inferiore della schiena, nausea, ipotensione arteriosa) possono essere correlati alla velocità di infusione. La velocità di infusione indicata nel capitolo «Posologia» dev'essere rigorosamente osservata, e i pazienti devono essere monitorati per tutto il tempo dell'infusione e osservati per rilevare eventuali sintomi di reazioni avverse.

Determinati effetti collaterali possono verificarsi più frequentemente in

• pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta o, in rari casi, pazienti che cambiano preparato a base di immunoglobuline, oppure dopo una lunga pausa senza trattamento;
• pazienti con una infezione non trattata o un'infiammazione cronica di base.

Ipersensibilità

Si può verificare anafilassi in pazienti

• con IgA non rilevabile, in cui siano presenti anticorpi anti-IgA.
• che abbiano tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana

In caso di shock è necessario adottare gli attuali standard medici per il trattamento degli stati di shock.

Tromboembolia

Esistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione endovenosa di immunoglobuline (IVIg) ed eventi tromboembolici come infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Si ritiene che in pazienti a rischio l'elevato apporto di immunoglobuline possa condurre a un relativo aumento della viscosità ematica. Si richiede cautela nella prescrizione e infusione di immunoglobuline alle persone seguenti: pazienti sovrappeso, nonché pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici, come età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete, nota malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o congeniti, pazienti con immobilizzazione prolungata, pazienti gravemente ipovolemici (ridotto volume del sangue in circolazione), pazienti con disturbi che provocano un aumento della viscosità ematica.

Nei pazienti a rischio di effetti collaterali tromboembolici, i preparati IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione e al dosaggio minimi praticabili.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi d'insufficienza renale acuta in pazienti che hanno seguito una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, farmaci nefrotossici concomitanti o età superiore a 65 anni.

Prima dell'infusione di IVIg e successivamente a intervalli appropriati, si devono controllare i parametri renali, specialmente in pazienti a rischio potenzialmente elevato d'insufficienza renale acuta. In pazienti a rischio di insufficienza renale acuta i preparati IVIg devono essere somministrati alla velocità d'infusione e al dosaggio minimi praticabili.

In caso di compromissione della funzione renale si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione del preparato a base di immunoglobuline.

Rapporti di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all'uso di molti prodotti IVIg autorizzati contenenti diversi altri componenti come saccarosio, glucosio e maltosio, la percentuale dei preparati contenenti saccarosio come stabilizzante era sproporzionatamente alta. Nei pazienti a rischio può essere considerata l'opportunità di utilizzare preparati IVIg privi di questi altri componenti. Cytotect CP Biotest non contiene saccarosio, né glucosio o maltosio.

Sindrome della meningite asettica (SMA)

Casi di meningite asettica (SMA) sono stati riferiti in relazione al trattamento con immunoglobuline endovenose (preparati IVIg). La sindrome si verifica generalmente in un periodo da poche ore a 2 giorni dopo l'inizio del trattamento IVIg. Gli esami del liquor sono spesso positivi con pleocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, prevalentemente della serie granulocitaria, ed elevati livelli di proteine, fino a diverse centinaia di mg/dl. La SMA può verificarsi più frequentemente in caso di trattamento IVIg ad alto dosaggio (2 g/kg).

In pazienti che presentano questi segni e sintomi, si dovrebbe eseguire un'indagine neurologica accurata, comprendente l'analisi del liquor, per escludere altre cause di meningite.

L'interruzione del trattamento IVIg ha condotto a una remissione della SMA entro pochi giorni, senza danni conseguenti.

Anemia emolitica

Le immunoglobuline endovenose (preparati IVIg) possono contenere anticorpi di gruppi sanguigni che agiscono come emolisine e in vivo possono caricare gli eritrociti di immunoglobulina, scatenando una reazione antiglobulina diretta positiva (test di Coombs) e raramente emolisi. L'anemia emolitica può svilupparsi a seguito di una terapia IVIg a causa di un maggiore sequestro di eritrociti. I pazienti trattati con IVIg devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi (v. capitolo «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/leucopenia

Dopo il trattamento con IVIg sono stati riferiti casi con un calo transitorio del numero dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta gravi. Questa sintomatologia compare generalmente entro ore o giorni dopo la somministrazione di IVIg e regredisce spontaneamente nel giro di 7-14 giorni.

Danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)

Tra i pazienti trattati con IVIg sono stati riferiti casi di edema polmonare acuto non cardiogeno (danno polmonare acuto associato alla trasfusione [Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI]). Il TRALI è caratterizzato da grave ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi del TRALI insorgono generalmente durante la trasfusione o nelle 6 ore successive, spesso entro 1-2 ore. Per questo motivo i pazienti trattati con IVIg devono essere monitorati per rilevare l'eventuale insorgenza di questi sintomi, e in caso di effetti collaterali polmonari, l'infusione di IVIg dev'essere immediatamente interrotta. Un TRALI è una condizione potenzialmente fatale che richiede un immediato intervento di terapia intensiva.

Agenti patogeni trasmissibili

Le misure standard per la prevenzione di infezioni trasmesse con la somministrazione di medicamenti prodotti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, test sulle singole donazioni o pool di plasma per specifici marcatori di infezione e introduzione di efficaci operazioni di fabbricazione per l'inattivazione/eliminazione di virus. Non si può tuttavia escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti patogeni con la somministrazione di medicamenti prodotti da sangue o plasma umano. Questo vale anche per virus e altri agenti patogeni sinora sconosciuti o di recente comparsa.

Le misure adottate sono considerate efficaci nei confronti di virus con involucro come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) e il virus senza involucro dell'epatite A (HAV). È possibile che l'eliminazione/inattivazione per i virus senza involucro come il parvovirus B19 sia di efficacia limitata.

L'esperienza clinica ha confermato che i virus dell'epatite A o i parvovirus B19 non vengono trasmessi tramite le immunoglobuline; si ritiene inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in misura importante alla sicurezza virale.

Contenuto di sodio

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose giornaliera (a un peso corporeo adulto standard di 70 kg), cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

Vaccini vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un periodo massimo di 3 mesi l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicamento, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sottoporsi a vaccinazione con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, tale compromissione può persistere fino a un anno. Pertanto, è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo.

Diuretici dell'ansa

Evitare la somministrazione concomitante di diuretici dell'ansa.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La sicurezza di questo medicinale non è stata stabilita per l'uso in gravidanza in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza solo dopo aver attentamente soppesato il rapporto rischio-beneficio. È dimostrato che i preparati immunoglobulinici endovenosi attraversano la barriera placentare, in particolare nel terzo trimestre di gravidanza. L'esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono prevedibili effetti nocivi sul decorso della gravidanza né sul feto o sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno. Non si prevedono effetti negativi per l'allattamento al seno di neonati/lattanti.

Fertilità

In base all'esperienza clinica con le immunoglobuline non sono prevedibili effetti nocivi sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Cytotect CP Biotest può esercitare un influsso trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine. I pazienti nei quali durante il trattamento si verificano effetti collaterali devono attenderne la scomparsa prima di mettersi al volante di un veicolo o utilizzare una macchina.

Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali causati dalle immunoglobuline umane normali (in ordine di frequenza decrescente) comprendono (v. anche capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»):

• brividi, mal di testa, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, dolori articolari, ipotensione arteriosa e dolori moderati nella regione inferiore della schiena.
• reazioni emolitiche reversibili; specialmente in pazienti dei gruppi sanguigni A, B e AB e (in casi rari) anemia emolitica con obbligo di trasfusione.
• (in casi rari) improvviso calo della pressione arteriosa e i casi isolati shock anafilattico, anche in pazienti che durante un uso precedente non avevano presentato ipersensibilità.
• (in casi rari) reazioni cutanee transitorie (compreso lupus eritematoso cutaneo – frequenza sconosciuta).
• (in casi molto rari) reazioni tromboemboliche come attacco cardiaco (infarto miocardico), ictus, coaguli nei vasi sanguigni del polmone (embolia polmonare), coagulo in una vena (trombosi venosa profonda).
• casi di meningite asettica reversibile.
• casi di aumento del livello della creatinina sierica e/o insufficienza renale acuta.
• casi di danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI).

Informazioni sul rischio di infezione: v. capitolo «Avvertenze e misure precauzional».

Elenco degli effetti collaterali

La presentazione sotto riportata corrisponde alla classificazione per sistemi e organi (CSO) secondo MedDRA e al livello dei termini preferiti (TP).

La frequenza per iniezione è stata valutata usando i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 - <1/10), non comune (≥1/1'000 - <1/100), raro (≥1/10'000 - <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Effetti collaterali da studi clinici

Nel programma di studi clinici (3 studi clinici, dose singola), condotto con preparati CMVIG Biotest su 33 pazienti in totale, non sono state riscontrate reazioni avverse al farmaco correlate ai prodotti CMVIG Biotest.

Reazioni avverse osservate nell'esperienza post-commercializzazione (frequenza non nota - la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario:

Ipersensibilità, reazioni allergiche, reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso:

Mal di testa, vertigini.

Patologie gastrointestinali:

Vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Rash, eritema, eruzione da farmaci, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Artralgia.

Patologie renali e urinarie:

Insufficienza renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Rividi, febbre, stanchezza.

Analisi:

Aumenti della creatinina sierica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio può indurre un sovraccarico di liquidi e iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, compresi gli anziani, o pazienti con funzionalità cardiaca o renale limitata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J06BB09

Gruppo farmacoterapeutico: immunosieri e immunoglobuline. Immunoglobuline specifiche.

Cytotect CP Biotest è una preparazione immunoglobulinica derivata dal plasma di donatori con titoli anticorpali anti-CMV elevati, e possiede un titolo definito ed elevato di anticorpi anti-CMV ad alta avidità. Inoltre, contiene anticorpi IgG diretti contro altri patogeni, rappresentativi del vasto numero di soggetti normali che hanno contribuito ai pool plasmatici dai quali deriva il prodotto. La distribuzione delle sottoclassi IgG corrisponde strettamente alla distribuzione presente nel plasma umano.

Meccanismo d'azione

Cytotect CP Biotest è un preparato a base di immunoglobuline policlonali CMV-specifiche che si legano agli antigeni di superficie del CMV; in questo modo, neutralizzano la capacità del CMV di penetrare nelle cellule ospite e presentano le particelle del CMV ai fagociti. Inoltre, gli anticorpi di Cytomegatect modulano e interagiscono con le cellule immunitarie (cellule dendritiche, monociti, cellule B e T), esercitando un effetto positivo sull'equilibrio immunologico in aggiunta all'inibizione virostatica della replicazione del CMV.

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione principale di Cytotect CP Biotest è il legame con il virus circolante. Gli anticorpi CMV-specifici bloccano l'infezione di diversi tipi di cellule e sono rivolti contro tutti i genotipi CMV e le varianti virali resistenti ai virostatici. Inoltre, Cytotect CP Biotest è in grado di attivare le cellule immunitarie CMV-reattive per una risposta immunitaria CMV-specifica di lunga durata. Possiede anche ulteriori proprietà immunomodulanti indipendenti dal CMV, che sono state poste in relazione con una riduzione dei rigetti d'organo.

Efficacia clinica

L'efficacia clinica delle CMVIG è stata studiata in contesti diversi, tra cui pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e cellule staminali. Nel trapianto renale, le CMVIG hanno ridotto l'incidenza delle infezioni da CMV dal 41,7% (gruppo di controllo) al 21,1% (gruppo Cytotect). Altri esempi comprendono il trapianto di polmone, nel quale l'incidenza della malattia da CMV è stata ridotta dal 43,3% (gruppo di controllo) al 13,2% (gruppo Cytotect), e il trapianto di midollo osseo, nel quale l'incidenza di polmonite interstiziale è stata ridotta dal 26,1% al 3,8%

Trapianto renale

Uno studio prospettico, randomizzato, controllato ha esaminato l'efficacia della profilassi con iperimmunoglobuline per l'infezione da CMV in pazienti sottoposti a trapianto renale. Sono stati arruolati 74 pazienti che hanno ricevuto per la prima volta un trapianto di rene da cadavere. Il follow-up medio è stato di 45 mesi. I pazienti hanno ricevuto un regime immunosoppressivo costituito da metilprednisolone e ciclosporina A. Nel gruppo di trattamento, 38 pazienti hanno ricevuto una dose di 2 ml/kg di Cytotect e.v. immediatamente prima del trapianto e successivamente nei giorni 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 e 88 dopo il trapianto. Il gruppo di controllo era composto da 36 pazienti che non hanno ricevuto Cytotect. Nel gruppo di trattamento, un totale di 8/38 pazienti (21,1%) ha presentato un'infezione da CMV e 5/38 pazienti (13,2%) presentavano malattia da CMV mentre, nel gruppo di controllo, un totale di 15/36 pazienti (41,7%) ha presentato un'infezione da CMV e 6/36 pazienti (16,7%) presentavano malattia da CMV.

Bambini e adolescenti

Uno studio retrospettivo ha esaminato l'efficacia e la sicurezza della profilassi con aciclovir più Cytotect e della terapia precoce con ganciclovir in pazienti pediatrici ad alto rischio di CMV sottoposti a trapianto renale (79 pazienti con età media di 14,1 ± 4,9 anni, intervallo 2,5 – 20). La durata minima del follow-up è stata di 12 mesi. Il regime immunosoppressivo includeva ciclosporina A e steroidi, con l'aggiunta di azatioprina in 4 pazienti che hanno ricevuto un trapianto da donatore consanguineo vivente. Gli episodi di rigetto acuti sono stati trattati con metilprednisolone e.v. in bolo. 39 pazienti R- hanno ricevuto 150 mg/kg di Cytotect il primo giorno postoperatorio, 100 mg/kg nei giorni 15 e 30 e 50 mg/kg nei giorni 45, 60 e 120 dopo il trapianto, nonché aciclovir per via orale. 40 pazienti R+ hanno ricevuto soltanto aciclovir per via orale allo stesso dosaggio utilizzato nei pazienti R-. In presenza di un'infezione da CMV sono stati somministrati 10 mg/kg p.c. al giorno di ganciclovir e.v. per almeno 2 settimane o fino al raggiungimento di un'antigenemia negativa. Nel gruppo R- trattato con Cytotect, dei 33 riceventi sieronegativi per CMV (R-) che hanno ricevuto un trapianto da donatore sieropositivo per CMV (D+), 18 (54,5%) hanno presentato un'infezione da CMV, mentre in 6 riceventi sieronegativi per CMV (R-) che hanno ricevuto un trapianto da donatore sieronegativo per CMV non è stata riscontrata alcuna infezione. Nel gruppo R+ che riceveva soltanto aciclovir, dei 28 soggetti CMV R+ che hanno ricevuto un trapianto da donatore CMV D+, 11 (39,3%) hanno presentato un'infezione da CMV; dei 12 soggetti R+ che hanno ricevuto un trapianto da donatore CMV D-, un ricevente ha presentato un'infezione da CMV (8,3%).

Trapianto cardiaco

Uno studio in aperto, comparativo, retrospettivo, ha esaminato la profilassi combinata con Cytotect più ganciclovir in confronto al solo Cytotect in 207 riceventi adulti di trapianto cardiaco ad alto rischio (età media 52,2 anni) sottoposti ad allotrapianto da donatore sieropositivo (D+/R-). Tutti i pazienti hanno ricevuto globulina antitimocitica policlonale di coniglio come terapia di induzione. Ciclosporina A, azatioprina e prednisone sono stati usati come terapia immunosoppressiva di mantenimento. Gli episodi di rigetto acuto dell'allotrapianto sono stati trattati con un bolo giornaliero di prednisone per 3 giorni consecutivi. Nel gruppo A, 96 pazienti hanno ricevuto Cytotect Biotest da solo e, nel gruppo B, 111 pazienti hanno ricevuto Cytotect con ganciclovir. 100 mg/kg di Cytotect sono stati somministrati e.v. prima del trapianto e nei giorni postoperatori 1, 7, 14, 21 e 28. I pazienti con malattia da CMV sono stati trattati con ganciclovir per 21 giorni in combinazione con una riduzione della terapia immunosoppressiva. Inoltre, è stato somministrato Cytotect a intervalli settimanali. Nel gruppo A, il 53,1% presentava un'infezione da CMV e il 32,3% (31/96 pazienti) presentava malattia da CMV. Nel gruppo B, il 65,8% presentava un'infezione da CMV e l'11,7% (13/111 pazienti) presentava malattia da CMV. Nel gruppo A sono stati osservati quattro decessi associati al CMV; 3 pazienti sono morti a causa di una severa sepsi da CMV e 1 paziente è deceduto a causa di un'encefalite da CMV. Nel gruppo B non sono stati osservati decessi associati al CMV, il che rispecchia un beneficio statisticamente significativo della profilassi combinata con Cytotect e ganciclovir in confronto al solo Cytotect (p = 0.0326).

Uno studio in aperto, monocentrico ha esaminato l'immunizzazione passiva contro CMV in riceventi adulti di allotrapianto (146 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco tra il 1984 e il 1991, età mediana 47 anni). Il periodo di follow-up era compreso tra 13 e 73 mesi (mediana 43 mesi). La terapia immunosoppressiva di mantenimento era costituita da ciclosporina A e prednisone. In 11 pazienti, a questo regime è stata aggiunta azatioprina a causa delle recidive di rigetto nel primo anno. Nel gruppo di trattamento, 65 pazienti CMV (R-) hanno ricevuto 150 mg/kg di cyclosporine durante l'intervento e 100 mg/kg di Cytotect nei giorni 2, 7, 14, 28, 42, 56 e 72 dopo il trapianto, mentre il gruppo di controllo era composto da 81 pazienti CMV (R+) che non hanno ricevuto alcuna profilassi anti-CMV. Nel gruppo di trattamento, 21/65 pazienti (R-) (32,3%) hanno presentato un'infezione da CMV e 11/65 pazienti (R-) (16,9%) hanno presentato malattia da CMV. Nel gruppo di controllo, 40/81 pazienti (R+) (49,4%) hanno presentato un'infezione da CMV e 10/81 pazienti (R+) (12,3%) hanno presentato malattia da CMV.

Trapianto polmonare

Uno studio retrospettivo, monocentrico ha esaminato le immunoglobuline anti-CMV per la profilassi e il trattamento dell'infezione da CMV (sono stati studiati 156 pazienti adulti sottoposti a trapianto polmonare tra il 2007 e il 2011, con età media di 52 anni (intervallo 17-67 anni)). La durata mediana del follow-up è stata di 19,2 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto un'induzione con basiliximab e una tripla immunosoppressione (tacrolimus, micofenolato mofetile, metilprednisolone seguito da prednisolone). Ganciclovir e.v. è stato iniziato in tutti i pazienti a rischio (D+/R– o R+) durante la prima settimana post-trapianto. Nel gruppo di trattamento, 23 pazienti D+/R– hanno ricevuto 2 ml/kg di Cytotect nei giorni 1, 4, 8, 15, e 30 post-trapianto e successivamente a intervalli mensili per un altro anno, e valganciclovir per 6 mesi. Nel gruppo di controllo, 133 pazienti R+ hanno ricevuto valganciclovir per 3 mesi. Nel gruppo di trattamento, 14/23 pazienti (D+/R-) (61%) hanno presentato un'infezione da CMV e 4/23 pazienti (D+/R-) (17,4%) hanno presentato malattia da CMV mentre, nel gruppo di controllo, 46/133 pazienti (R+) (35%) hanno presentato un'infezione da CMV e 6/133 pazienti (R+) (4%) hanno presentato malattia da CMV. La mortalità è stata di 4/23 pazienti (D+R-) (17,4%) nel gruppo di trattamento e 40/133 pazienti (R+) (30%) nel gruppo di controllo.

Uno studio comparativo, retrospettivo ha esaminato la profilassi combinata anti-CMV dopo trapianto polmonare in 68 pazienti adulti sottoposti a trapianto di polmone (età media 55,8 anni nel gruppo di trattamento e 49,2 anni nel gruppo di controllo) con allotrapianto CMV sieropositivo. Il periodo mediano di follow-up è stato di 16,5 mesi nel gruppo di controllo (da 5,3 a 69,5 mesi) e di 23,8 mesi nel gruppo di studio (da 11,9 a 35 mesi). Nel gruppo di controllo, 30 pazienti (sottoposti a trapianto tra il 1994 e il 2000) hanno ricevuto ganciclovir da solo nei primi 3 mesi dopo l'intervento; nel gruppo di trattamento, 38 pazienti (sottoposti a trapianto tra il 2000 e il 2004) hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo con 1 ml/kg di Cytotect in 7 dosi nel primo mese dopo il trapianto.

Tabella 1: risultati dello studio

Trapianto di midollo osseo (BMT)

Uno studio comparativo randomizzato ha esaminato l'uso di iperimmunoglobuline per via endovenosa nella prevenzione dell'infezione da CMV in 49 pazienti adulti affetti da leucemia e sottoposti a BMT allogenico da fratelli HLA-compatibili (età media 22 (Cytotect) e 22,5 anni (controllo)). Il follow-up è stato di 110 giorni. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a condizionamento con ciclofosfamide e irradiazione corporea totale. Nel gruppo di trattamento, 26 pazienti hanno ricevuto 1 ml/kg di Cytotect e, nel gruppo di controllo, 23 pazienti hanno ricevuto 2 ml/kg di immunoglobulina normale il giorno -7 e nei giorni 13, 33, 73 e 93 dopo BMT. Nei primi 110 giorni dopo BMT, 1/26 pazienti (4%) del gruppo di trattamento e 6/23 pazienti (26%) del gruppo di controllo hanno sviluppato una polmonite interstiziale correlata a CMV. Due pazienti del gruppo trattato con Cytotect hanno sviluppato una polmonite interstiziale correlata a CMV dopo il termine del trattamento (giorni 143 e 153).

Uno studio in aperto, non comparativo ha esaminato la riduzione della malattia da CMV dopo profilassi con iperimmunoglobulina anti-CMV più aciclovir per via orale in 93 riceventi adulti di BMT (età mediana 22 anni, intervallo 1-49 anni). Una GVHD acuta è stata segnalata in 43 (48,3%) (grado <II), 18 (20,2%) (grado II) e 28 (34,3%) (grado III-IV) pazienti. L'irradiazione corporea totale è stata utilizzata con regime frazionato nei giorni da - 3 a -1. Sono stati somministrati 100 mg/kg di Cytotect due volte prima del BMT e successivamente ogni tre settimane fino al giorno 100 dopo BMT. 11/93 pazienti (11,8%) presentavano evidenza di infezione da CMV; tra questi, 6 pazienti hanno sviluppato un'infezione da CMV durante la profilassi con iperimmunoglobuline anti-CMV e 5 pazienti hanno presentato una riattivazione del virus dopo il termine della somministrazione di Cytotect. Dei pazienti affetti da GVHD severa, 10/38 pazienti (26,2%) hanno sviluppato un'infezione da CMV, in confronto a soltanto 1/55 pazienti (1,8%) con GVHD lieve.

Risultati delle meta-analisi

Le meta-analisi dei dati in letteratura sull'efficacia clinica sono state condotte per valutare tutti i dati pubblicati su Cytotect nell'indicazione approvata profilassi, indipendentemente dal disegno dello studio. La percentuale di infezione da CMV è stata determinata come parametro analizzato per l'endpoint primario. Una meta-analisi si riferisce a tutti gli studi, indipendentemente dal tipo di trapianto, e una si riferisce soltanto ai trapianti di organi solidi (trapianto di midollo osseo/leucemia non inclusi), vedere i risultati nella tabella 2.

Tabella 2: risultati delle meta-analisi:

In entrambe le analisi è stata osservata una riduzione significativa dell'infezione da CMV nei pazienti trattati con Cytotect. In tutte le indicazioni, la percentuale di infezione da CMV è stata ridotta dal 44,9% dei pazienti nel gruppo di controllo al 37,1% dei pazienti nel gruppo Cytotect (p = 0,001). Considerando soltanto i trapianti di rene, cuore e polmone, la riduzione è stata dal 46,9% al 40,2% di tutti i pazienti (p = 0,009).

Farmacocinetica

Assorbimento

Cytotect CP Biotest è immediatamente e completamente biodisponibile nel flusso sanguigno del ricevente dopo la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Si distribuisce relativamente rapidamente tra il plasma e il fluido extravascolare. Dopo circa 3-5 giorni si raggiunge l'equilibrio tra il comparto intra ed extravascolare.

Metabolismo/Eliminazione

Cytotect CP Biotest ha un'emivita di 25 giorni. L'emivita può variare da paziente a paziente e in dipendenza dal quadro clinico.

Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non ci sono dati disponibili.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono un costituente normale dell'organismo umano. Gli studi di tossicità cronica e di tossicità embrio-fetale non sono fattibili a causa dell'induzione e dell'interferenza con gli anticorpi.

L'esperienza clinica non ha fornito alcuna prova di effetti tumorigeni o mutageni. Gli studi sperimentali sugli animali non sono considerati necessari.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Influenza su metodi diagnostici

Effetto sui test sierologici:

Dopo l'applicazione di un'immunoglobulina, l'aumento temporaneo dei vari anticorpi trasmessi passivamente nel sangue del paziente può portare a risultati di test falsi positivi negli esami sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi diretti contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B e D può interferire con alcuni test sierologici per gli alloanticorpi eritrocitari (ad es. test di Coombs), la conta reticolocitaria e il test dell'aptoglobina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione va somministrata immediatamente dopo l'apertura del contenitore. A causa del rischio di contaminazione batterica, la soluzione di infusione non utilizzata deve essere gettata via.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il preparato deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso.

Prima della somministrazione, i preparati devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore o di colore giallo chiaro. Le soluzioni torbide o che presentino precipitati non devono essere utilizzate!

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

00506 (Swissmedic).

Confezioni

Cytotect CP Biotest: 1 flaconcino con 1000 U (10 ml) oppure. 5000 U (50 ml) [B]

Titolare dell’omologazione

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.