Colistin per infusione – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Colistimetato di sodio

Sostanze ausiliarie

Nessuna

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Colistina 1 MUI: polvere per soluzione per infusione. 1 flaconcino di colistina contiene: colistimetato di sodio 1 MUI, pari a 5,3 mg di sodio.

Colistina 2 MUI: polvere per soluzione per infusione. 1 flaconcino di colistina contiene: colistimetato di sodio 2 MUI, pari a 10,5 mg di sodio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Colistin per infusione è indicato per il trattamento di infezioni gravi dovute a patogeni aerobi Gram-negativi multiresistenti, laddove sia stata dimostrata la sensibilità alla colistina e non siano disponibili altre opzioni terapeutiche (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull'uso corretto degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'impiego volte a prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Si raccomanda che la diagnosi e l'inizio della terapia con Colistin per infusione siano effettuati in ospedale sotto la supervisione di uno specialista, come ad esempio un infettivologo.

Posologia/Impiego

La dose è espressa in unità internazionali (UI) di colistimetato di sodio (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività base di colistina (colistin base activity, CBA).

Aggiustamento della dose/titolazione

Si raccomanda la misurazione dei livelli ematici di colistina in tutti i pazienti in trattamento per via parenterale con colistina. I livelli ematici di valle prima della successiva somministrazione di CMS possono essere determinati a partire dal terzo giorno di trattamento. I limiti raccomandati si basano sui requisiti locali. È assolutamente necessario osservare le rispettive condizioni di prelievo e di trasporto dei campioni.

Inizio della terapia

Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Seguire le linee guida terapeutiche vigenti.

Adulti e adolescenti

Deve essere somministrata una dose di carico di 9 MUI.

Vi sono anche esperienze con una dose di carico di 6 MUI in pazienti con un peso corporeo ≤60 kg.

La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o ridotta, compresi i soggetti sottoposti a terapia sostitutiva renale. L'intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito.

I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l'esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita.

Terapia di mantenimento

Adulti e adolescenti

Dose di mantenimento 9 MUI/die suddivisi in 2-3 dosi.

Durata della terapia

La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell'infezione e della risposta clinica. Seguire le linee guida terapeutiche vigenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra colistimetato di sodio a questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose deve essere modificata in presenza di compromissione renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale ridotta sono molto limitati. È indicato procedere alla determinazione dei livelli ematici di colistina nei pazienti con disturbi della funzionalità renale per stabilire l'appropriato aggiustamento della dose. Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo.

Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min. Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

MUI = milioni di UI

Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua

La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno-venosa continua (continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli di pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale. Non è possibile pertanto formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi terapeutici possono essere presi in considerazione.

Emodialisi

Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2 - 2,3 MUI/die).

Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica. Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

CVVHF/CVVHDF

Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere.

Pazienti anziani

Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale.

Bambini e adolescenti

I dati a sostegno del regime posologico nei bambini e negli adolescenti sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea.

Bambini ≤40 kg: 75.000 - 150.000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi.

Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti.

È stato segnalato l'uso di dosi > 150.000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica. Non sono disponibili dati sull'uso o sull'entità di dosi di carico in bambini in condizioni critiche.

Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale ridotta.

Somministrazione intratecale e intraventricolare

Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti:

Via intraventricolare: 125.000 UI/die

Le dosi somministrate per via intratecale non devono superare quelle consigliate per l'uso intraventricolare.

Non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica specifica per le vie di somministrazione intratecale e intraventricolare nei bambini.

Modo di somministrazione

Somministrare Colistin per infusione per via endovenosa tramite infusione lenta della durata di 30 - 60 minuti.

In soluzione acquosa, il colistimetato di sodio è idrolizzato al principio attivo colistina. Per la preparazione della dose, in particolare quando composta dal contenuto di più flaconcini, la dose necessaria deve essere ricostituita in condizioni di assoluta asepsi (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Tabella di conversione:

In Europa, la dose di colistimetato di sodio (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L'etichetta riporta il numero di UI per flaconcino.

In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell'uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (milligrams of colistin base activity, mg CBA).

La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi.

Tabella di conversione per CMS:

* Potenza nominale del medicamento = 12.500 UI/mg

Controindicazioni

La colistina non deve essere usata in caso di ipersensibilità al colistimetato di sodio, alla colistina solfato o alla polimixina B.

Avvertenze e misure precauzionali

Quando possibile, si consideri la somministrazione concomitante di colistimetato di sodio per via endovenosa con un altro antibiotico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione concomitante con un altro antibiotico deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza.

Sono disponibili solo dati clinici limitati sull'efficacia e la sicurezza del colistimetato di sodio somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l'uso di dosi elevate (> 6 MUI/die), per l'uso di una dose di carico e per popolazioni particolari (pazienti con compromissione renale, bambini e adolescenti). Il colistimetato di sodio deve essere utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei.

Disturbi della funzionalità renale:

Il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato in tutti i pazienti all'inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. La dose di colistimetato di sodio deve essere modificata in base alla clearance della creatinina (cfr. «Posologia/impiego»).

Si raccomanda cautela qualora si somministri colistimetato di sodio a bambini di età inferiore a 1 anno, perché in questa fascia d'età la funzione renale non ha raggiunto la piena maturità. Inoltre, non è noto l'effetto di una funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del colistimetato di sodio a colistina.

Nefrotossicità:

I pazienti ipovolemici e quelli che ricevono altri medicamenti potenzialmente nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, cefalosporine, ciclosporina) presentano un rischio aumentato di nefrotossicità dovuta alla colistina (cfr. «Interazioni» e «Effetti indesiderati»). In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di un trattamento prolungato deve essere valutato in rapporto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale.

Neurotossicità:

È stato osservato che concentrazioni sieriche elevate di colistimetato di sodio, che possono essere dovute a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale, inducono effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. I pazienti devono essere monitorati in merito alla eventuale comparsa di parestesie periorali e di parestesie alle estremità che sono segni di sovradosaggio (cfr. «Posologia eccessiva»).

Arresto respiratorio:

Dopo somministrazione intramuscolare di colistimetato di sodio sono stati segnalati casi di arresto respiratorio. Una compromissione della funzione renale aumenta il rischio di apnea e blocco neuromuscolare dopo somministrazione di colistimetato di sodio.

Porfiria:

La colistina può portare all'esacerbazione della porfiria. Pertanto, il trattamento con colistina deve essere effettuato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria.

Miastenia grave:

Il colistimetato di sodio riduce notoriamente il rilascio presinaptico dell'acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve pertanto essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave.

Sindrome pseudo-Bartter:

Sono stati segnalati pochi casi di sindrome pseudo-Bartter nei bambini e negli adulti con l'uso di colistimetato di sodio per via endovenosa. Nei casi sospetti deve essere avviato il monitoraggio degli elettroliti sierici e deve essere attuata una gestione adeguata; tuttavia, la normalizzazione dello squilibrio elettrolitico potrebbe non essere raggiunta senza l'interruzione del trattamento con colistimetato di sodio.

Colite/ridotta sensibilità ai patogeni:

Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli antibiotici e possono manifestarsi anche con il colistimetato di sodio. La loro gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È quindi assolutamente importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'uso del colistimetato di sodio (cfr. «Effetti indesiderati»). Deve essere valutata l'opportunità di interrompere la terapia con il colistimetato di sodio e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicamenti che inibiscono la peristalsi.

Come per altri antibiotici, la terapia con colistina può comportare la comparsa di germi non sensibili. In questi casi bisogna istituire una terapia appropriata.

In rari casi è altresì possibile un aumento della concentrazione minima inibente in presenza di batteri di Pseudomonas aeruginosa. Dopo l'interruzione e/o la modifica della terapia, è possibile assistere a un ripristino dell'efficacia.

Barriera ematoencefalica:

Il colistimetato di sodio somministrato per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. La somministrazione intratecale o intraventricolare del colistimetato di sodio nel trattamento della meningite non è stata valutata sistematicamente in studi clinici ed è corroborata solo da segnalazioni di singoli casi clinici. I dati a sostegno della posologia sono molto limitati. L'effetto indesiderato osservato più comunemente dopo somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità:

In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato di sodio deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune.

Sodio:

Colistin per infusione 1 MUI e 2 MUI contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche:

Non sono stati effettuati studi d'interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del colistimetato di sodio al principio attivo colistina non è caratterizzato. Anche il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto.

Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra Colistin per infusione in concomitanza con medicamenti che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei medicamenti o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale.

Studi in vitro:

Né il colistimetato di sodio né la colistina hanno indotto l'attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani.

Interazioni farmacodinamiche:

Il rischio di nefrotossicità della colistina può essere aumentato dall'associazione con sostanze che presentano una tossicità simile (p.es., aminoglicosidi, cefalosporine, ciclosporina, furosemide, acido etacrinico).

Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre forme farmaceutiche di colistimetato di sodio, perché l'esperienza in merito è scarsa ed esiste il rischio di tossicità cumulativa.

Il trattamento concomitante con colistimetato di sodio e antibiotici macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il rischio di blocco neuromuscolare può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di anestetici per inalazione (ad es. etere, alotano), miorilassanti o agenti curarizzanti (ad es. tubocurarina, succinilcolina) o aminoglicosidi.

In caso di uso concomitante di colistimetato di sodio con altri medicamenti potenzialmente neurotossici e/o nefrotossici deve essere prestata la massima cautela. Si tratta, tra gli altri, di antibiotici aminoglicosidici come gentamicina, amicacina, netilmicina e tobramicina, nonché di cefalosporine e miorilassanti non depolarizzanti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull'uso di Colistin per infusione nelle donne in stato di gravidanza. La colistina attraversa la placenta. Gli studi sugli animali con colistina hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). A causa del possibile riassorbimento e del conseguente rischio di reazioni nefrotossiche o neurotossiche per il feto, Colistin per infusione va somministrato durante la gravidanza solo in presenza di un'indicazione imperativa per il suo impiego.

Allattamento

Colistimetato di sodio è escreto nel latte materno. Qualora la madre debba essere sottoposta a trattamento con Colistin per infusione durante l'allattamento, quest'ultimo deve essere interrotto. Nei lattanti vi possono essere effetti sulla flora intestinale fisiologica con conseguente diarrea o colonizzazione fungina. Non può essere neppure esclusa la possibilità di sensibilizzazione.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della colistina sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Anche in caso di impiego corretto, il medicamento può alterare la capacità di reazione, con comparsa di vertigini, confusione o disturbi della vista (cfr. anche «Effetti indesiderati»), al punto tale da compromettere la capacità di guida, di usare macchinari o di lavorare senza una presa sicura. Tale effetto è più marcato in associazione al consumo di alcol.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni includono disturbi della funzionalità renale e più raramente l'insufficienza renale, solitamente in caso di dosaggi maggiori di quelli raccomandati nei pazienti con funzionalità renale nella norma o di mancata riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale o di somministrazione concomitante con altri antibiotici nefrotossici. Tali effetti sono di norma reversibili dopo l'interruzione della terapia; soltanto in rari casi è necessario un intervento (terapia sostitutiva renale).

Concentrazioni sieriche elevate di colistimetato di sodio, ad esempio in seguito a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale, possono indurre effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. Anche la somministrazione concomitante di miorilassanti non depolarizzanti o di antibiotici con effetti neurotossici analoghi può indurre effetti neurotossici. La riduzione della dose di colistimetato di sodio può alleviare i sintomi.

Si possono manifestare reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea e angioedema. In caso di tali reazioni, è necessario interrompere il trattamento con colistimetato di sodio.

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

In casi molto rari si possono verificare reazioni di ipersensibilità quali eruzioni cutanee, angioedema, prurito e febbre da farmaci, sia in caso di somministrazione parenterale che di terapia inalatoria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: sindrome pseudo-Bartter.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neurotossicità come parestesie facciali, orali e periorali, cefalea e debolezza muscolare.

Non nota: capogiro, stordimento, atassia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: prurito.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: compromissione renale dimostrata dall'incremento della creatinina e/o dell'urea nel sangue e/o dalla diminuzione della clearance renale della creatinina.

Raro: insufficienza renale acuta.

Le reazioni nefrotossiche sono gli effetti collaterali più comuni in caso di somministrazione di colistina per via parenterale e non possono essere totalmente escluse neanche in caso di terapia inalatoria. Tali reazioni si manifestano come albuminuria, ematuria, cilindruria, aumento dei livelli di azoto ureico e creatinina nel siero, riduzione della filtrazione glomerulare. In caso di accumulo o di sovradosaggio sussiste il rischio di insufficienza renale acuta (anuria, necrosi tubulare acuta).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: Reazioni nella sede dell'iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In seguito a sovradosaggio possono manifestarsi reazioni nefrotossiche (albuminuria, ematuria, cilindruria, aumento dei livelli di azoto ureico e creatinina nel siero, riduzione della filtrazione glomerulare, insufficienza renale acuta) e neurotossiche (formicolio nel cavo orale, linguaggio indistinto, andatura atassica). Sono stati osservati anche vertigini, parestesia transitoria a livello facciale, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione e psicosi. In caso di reazione particolarmente grave, si può verificare un blocco neuromuscolare con debolezza muscolare, apnea ed eventualmente arresto respiratorio.

Trattamento

Non esiste un antidoto per la colistina. In caso di sovradosaggio, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione di colistina e di altri medicamenti nefrotossici o neurotossici. L'eliminazione di colistina può essere accelerata dalla diuresi osmotica con mannitolo. Poiché con l'emodialisi e la dialisi peritoneale vengono eliminate solo quantità esigue di colistina, tali procedure vanno effettuate solo in concomitante presenza di insufficienza renale.

In caso di blocco neuromuscolare o di arresto respiratorio, è necessario praticare la respirazione artificiale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC J01XB01

Meccanismo d'azione

La colistina è un antibiotico polipeptidico ciclico appartenente al gruppo delle polimixine. L'azione delle polimixine si basa sul danneggiamento della membrana cellulare e i conseguenti effetti fisiologici sono letali per i batteri. Le polimixine sono selettive per i batteri Gram-negativi dotati di una membrana esterna idrofobica.

Resistenza

I batteri resistenti si distinguono per le modifiche ai gruppi fosfato del lipopolisaccaride che sono sostituiti con etanolamina o ammino-arabinosio. I batteri Gram-negativi naturalmente resistenti, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia, presentano una sostituzione completa del lipide fosfato con etanolamina o ammino-arabinosio.

Ci si attende una resistenza crociata tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo d'azione delle polimixine è diverso da quello di altri antibiotici, la resistenza a colistina e polimixina dovuta al solo meccanismo descritto sopra non dovrebbe indurre resistenza nei confronti di altre classi di medicamenti.

In particolare in caso di infezioni gravi o di insuccesso del trattamento va eseguita una diagnosi microbiologica finalizzata a stabilire l'agente patogeno e la sua sensibilità alla colistina.

Farmacodinamica

Correlazione farmacocinetica/farmacodinamica

È stato osservato che le polimixine presentano un effetto battericida concentrazione-dipendente sui batteri sensibili. Si ritiene che il quoziente fAUC (area sottesa alla curva concentrazione-tempo delle concentrazioni non legate)/MIC (concentrazione minima inibente) sia correlato all'efficacia clinica.

Concentrazioni limite EUCAST

^a Le concentrazioni limite sono valide per una posologia di 4,5 MUI x 2 e.v. con una dose di carico di

9 MUI.

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie ed è consigliabile avere informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesto il parere di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l'utilità del principio attivo, almeno in alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Achromobacter xylosoxidans (in passato Alcaligenes xylosoxidans)

Stenotrophomonas maltophilia

Organismi intrinsecamente resistenti

Burkholderia cepacia e specie correlate

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

Farmacocinetica

Assorbimento

Le informazioni sulla farmacocinetica del colistimetato di sodio (CMS) e della colistina sono limitate. Alcuni dati indicano che, nei pazienti in condizioni critiche, la farmacocinetica è differente da quella osservata in pazienti con squilibri fisiologici meno gravi e in volontari sani. I dati seguenti si basano su studi condotti con il metodo HPLC per determinare le concentrazioni plasmatiche di CMS/colistina.

Dopo infusione di colistimetato di sodio, il profarmaco inattivo è convertito alla sostanza attiva colistina. Le concentrazioni plasmatiche di picco della colistina sono state osservate con un ritardo massimo di 7 ore dopo somministrazione di colistimetato di sodio in pazienti in condizioni critiche.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della colistina in volontari sani è basso e corrisponde approssimativamente al liquido extracellulare (LEC). Il volume di distribuzione aumenta in misura rilevante nei soggetti in condizioni critiche. Il legame con le proteine è moderato e diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, la penetrazione nel liquido cerebrospinale (CSF) è minima, ma aumenta in presenza di meningite.

Metabolismo

Il colistimetato di sodio è metabolizzato solo in misura limitata. È un profarmaco che viene idrolizzato al principio attivo colistina.

Eliminazione

Si stima che il 30 % circa del colistimetato di sodio sia convertito a colistina nei soggetti sani; la sua clearance è dipendente dalla clearance della creatinina e una percentuale maggiore di CMS è convertita a colistina in caso di riduzione della funzione renale. Nei pazienti con funzione renale fortemente ridotta (clearance della creatinina < 30 ml/min), la percentuale di conversione può raggiungere il 60-70 %. Il CMS è eliminato principalmente per via renale tramite filtrazione glomerulare. Nei soggetti sani, il 60 % - 70 % del CMS è escreto immodificato nelle urine entro 24 ore.

L'eliminazione della sostanza attiva colistina è caratterizzata solo in parte. La colistina è ampiamente riassorbita nel tubulo renale e può essere eliminata sia per via non renale sia tramite metabolismo renale, con il rischio di accumulo nei reni. La clearance della colistina è ridotta in caso di compromissione renale, verosimilmente a causa di un'aumentata conversione del CMS.

L'emivita della colistina in soggetti sani e in soggetti con fibrosi cistica ammonta, rispettivamente, a circa 3 h e 4 h, con una clearance totale di circa 3 l/h. Nei pazienti in condizioni critiche l'emivita è prolungata a circa 9 - 18 h.

Linearità/non linearità

Sia il CMS che la colistina presentano una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio clinicamente rilevante.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Nei ratti e nei cani, la colistina è risultata nefrotossica con la somministrazione a lungo termine mediante diverse modalità di applicazione a dosaggi elevati.

Mutagenicità

Gli studi sulla mutagenicità in vitro e in vivo non hanno evidenziato un potenziale genotossico clinicamente rilevante della colistina.

Cancerogenicità

Non sono disponibili studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla tossicità per la riproduzione scarsamente documentati, in cui la colistina è stata somministrata a topi, ratti e conigli mediante diverse modalità di applicazione, non hanno evidenziato effetti teratogeni. Sono stati osservati effetti embriotossici (ritardi nell'ossificazione, tassi di assorbimento elevati) con l'applicazione endovenosa di dosi elevate in tutte le specie esaminate. Nei roditori non sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità dei maschi e delle femmine. Nei ratti è stato evidenziato un effetto negativo sul tasso di natalità e sull'allattamento, mentre non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo post-natale. La somministrazione di colistina per via endovenosa nei topi è risultata tuttavia associata a una ridotta attività spontanea della progenie.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Colistin per infusione non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità della polvere per soluzione per infusione:

Colistin per infusione non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Stabilità della soluzione di colistina preparata:

L'idrolisi di colistimetato di sodio aumenta significativamente se la soluzione ricostituita e diluita ha una concentrazione inferiore alla concentrazione critica per la formazione di micelle di circa 80.000 UI/ml. Le soluzioni con concentrazione inferiore a detta concentrazione devono essere utilizzate immediatamente.

Le soluzioni per iniezione in bolo o nebulizzazione ricostituite con una concentrazione ≥80.000 UI/ml evidenziano una stabilità chimica e fisica di 24 ore se conservate nel flaconcino originale a una temperatura compresa tra i 2° e gli 8 °C.

Ove la preparazione della soluzione pronta all'uso (apertura, ricostituzione, diluizione) non consenta di escludere il rischio di contaminazione microbica, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Qualora la soluzione pronta all'uso non venga usata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Le soluzioni per infusione che sono state diluite oltre il volume del flaconcino originale e/o presentano una concentrazione < 80.000 UI/ml devono essere utilizzate immediatamente.

Le soluzioni ricostituite per la somministrazione per via intratecale o intraventricolare devono essere utilizzate immediatamente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e al riparo dalla luce. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La dose standard raccomandata per un adulto di 2 MUI deve essere sciolta in 10 - 50 ml di una soluzione di sodio cloruro allo 0,9 % o di una soluzione per infusione di glucosio al 5 %. Dopo la ricostituzione, si ottiene una soluzione limpida. La soluzione per infusione è per uso singolo. Smaltire il medicamento non utilizzato.

Per le vie di somministrazione intratecale e intraventricolare, il volume somministrato non deve superare 1 ml (concentrazione ricostituita 125.000 UI/ml).

Numero dell'omologazione

67406 (Swissmedic).

Confezioni

Colistin per infusione 1 MUI: 1 confezione da 10 flaconcini di polvere [A]

Colistin per infusione 2 MUI: 1 confezione da 10 flaconcini di polvere [A]

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel

Stato dell'informazione

Giugno 2023.