Clonazepam Rivopharm – informazione professionale

Composizione

Principi attivi Clonazepam Sostanze ausiliarie

Clonazepam Rivopharm compresse

Lattosio, cellulosa microcristallina, amido di mais, magnesio stearato 1 compressa di 0,5 mg contiene 134 mg di lattosio.

1 compressa di 2 mg contiene 132 mg di lattosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Clonazepam Rivopharm compresse, 0,5 mg

Compresse bianche con linea di frattura: 0,5 mg di clonazepam La compressa può essere divisa in due mezze dosi uguali.

Clonazepam Rivopharm compresse, 2 mg

Compresse bianche con linea di frattura: 2 mg di clonazepam

La compressa può essere divisa in due mezze dosi uguali o quattro quarti di dosi uguali..

Indicazioni/possibilità d’impiego

La maggior parte delle forme cliniche di epilessia del bambino di età superiore ai 10 anni, in particolare le assenze tipiche e atipiche (sindrome di Lennox), sindrome diWest, crisi tonico-cloniche generalizzate, primarie o secondarie.

Clonazepam Rivopharm è inoltre indicato nel trattamento dell’epilessia nell’adulto e nelle crisi focali.

Posologia/impiego

Osservazioni generali

La posologia di Clonazepam Rivopharm deve essere stabilita caso per caso in funzione della risposta clinica, della tollerabilità e dell’età del paziente.

Per facilitare il dosaggio, Clonazepam Rivopharm compresse 0,5 mg può essere diviso in due parti mentre Clonazepam Rivopharm compresse 2 mg può essere diviso in due o quattro parti.Ai fini della divisione, tenere la compressa con la linea di frattura rivolta verso l’alto e premere verso il basso.

Prima di aggiungere Clonazepam Rivopharm a una terapia antiepilettica esistente, occorre considerare che ciò potrebbe causare l’aumento di effetti indesiderati.

Dose abituale

Per ottenere un adeguamento ottimale della dose, si raccomanda di utilizzare le compresse da 0,5 mg nei bambini. La linea difrattura presente nelle compresse da 0,5 mg facilita l’uso della dose più bassa negli adulti all’inizio del trattamento.

L’effetto di una singola dose orale di Clonazepam Rivopharm inizia entro 30-60 minuti dall’assunzione e si mantiene per 6-8 ore nei bambini e 8-12 ore negli adulti.

I dosaggi disponibili delle compresse non sono adatti per il trattamento di bambini di peso inferiore a 30 kg, pazienti che non sono in grado di assumere compresse o dosaggi inferiori a 0,25 mg. In tutti questi casi, si consiglia di utilizzare gocce orali di clonazepam (disponibile con un altro nome commerciale).

Trattamento orale

Per evitare la comparsa di effetti indesiderati all’inizio del trattamento, è particolarmente importante aumentare progressivamente la dose giornaliera finché non sia stata raggiunta la dose di mantenimento necessaria al paziente.

Bambini di età superiore a 10 anni (o con peso corporeo superiore a 30 kg)

Sulla base del dosaggio stabilito per i bambini fino a 10 anni di età (cfr. sopra) e per gli adulti (cfr. sotto), la dose iniziale raccomandata è di 1-1,5 mg algiorno, suddivisa in 3 somministrazioni. La dose può essere aumentata di 0,25-0,5 mg ogni tre giorni fino a raggiungere la dose di mantenimento individuale di 3-6 mg/die.

Adulti

La dose iniziale non deve superare 1,5 mg/die, suddivisa in 3 somministrazioni. Questa dose può essere aumentata di 0,5 mg ogni tre giorni, fino aottenere un controllo adeguato delle crisi o fino a quando gli effetti indesiderati precludano un aumento. La dose di mantenimento deve essere adattata individualmente per ogni singolo paziente, in base alla risposta clinica. In generale, è sufficiente una dose di mantenimento di 4-8 mg al giorno. Negli adulti, la dose terapeutica massima da non superare è di 20 mg/die.

La dose giornaliera iniziale deve essere suddivisa in tre somministrazioni uguali. Se sono necessarie assunzioni non equamente ripartite, la dose maggiore deve essere assunta la sera. La dose di

mantenimento giornaliera andrebbe raggiunta preferibilmente entro 1-3 settimane di trattamento. Dopo ilraggiungimento della dose di mantenimento, la dose giornaliera può essere assunta la sera, in un’unica somministrazione.

Istruzioni posologiche speciali Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati derivanti da studi clinici con clonazepam su pazienti di età superiore a 65 anni affetti da epilessia.

Nei pazienti anziani deve essere impiegata la dose più bassa possibile (cfr. la rubrica

«Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali») e l’incremento della dose deve essere effettuato con particolare attenzione.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l’efficacia di clonazepam in pazienti con insufficienza renale non sono state studiate; in base ai criteri farmacocinetici, non è comunquenecessario alcun adeguamento della dose in questi pazienti (cfr. anche «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con grave insufficienza epatica non possono essere trattati con Clonazepam Rivopharm (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). I pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata devono ricevere la dose più bassa possibile.

Clonazepam Rivopharm può essere somministrato insieme a uno o più degli altri medicamenti antiepilettici. In questo caso, il dosaggio di ciascun medicamento deveessere adeguato per ottenere l’effetto ottimale.

Come per tutti gli antiepilettici, anche la somministrazione di Clonazepam Rivopharm non può essere interrotta bruscamente, bensì il dosaggio deve essere ridottogradualmente (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Controindicazioni

Clonazepam Rivopharm non può essere utilizzato in caso di:

• ipersensibilità nota a clonazepam o a una delle sostanze ausiliarie del medicamento
• insufficienza respiratoria grave
• insufficienza epatica grave
• dipendenza nota da medicamenti, droghe o alcol
• miastenia.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze

In generale

Durante il trattamento con clonazepam può verificarsi una perdita di efficacia.

Si pùo verificare un aumento paradosso della frequenza delle crisi o convulsioni di nuovo tipo. In caso di trattamento concomitante con altri medicamentio anticonvulsivanti ad azione centrale, è necessario un dosaggio individuale particolarmente accurato (cfr. anche «Interazioni»). Un trattamento concomitante con valproato e clonazepam può provocare uno stato di assenza.

Gli anticonvulsivanti, fra i quali Clonazepam Rivopharm, non devono essere interrotti bruscamente poiché ciò potrebbe causare uno status epilepticus nei pazienti epilettici. Qualora sia necessaria una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento, occorre procedere gradualmente.

In caso di atassia spinale o cerebellare, clonazepam può essere utilizzato solo con particolare cautela.

L’impiego dell’antagonista delle benzodiazepine Anexate® (principio attivo: flumazenil) non è indicato in pazienti con epilessia che hanno ricevuto untrattamento con benzodiazepine. L’antagonismo

dell’effetto delle benzodiazepine può causare convulsioni in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Le benzodiazepine possono concorrere all’insorgenza di encefalopatia epatica in pazienti con grave insufficienza epatica. Pertanto, clonazepam non deveessere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Particolare cautela va riservata al trattamento con Clonazepam Rivopharm di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata che devono quindi ricevere la dose più bassa possibile.

Dipendenza

Il trattamento con benzodiazepine come il clonazepam può condurre a dipendenza fisica e psicologica già con l’impiego a dosi terapeutiche. Il rischio aumenta in presenza di dosi elevate, periodo di trattamento prolungato e in particolare in pazienti con anamnesi di dipendenza da alcol, medicamenti o droghe, o di anomalie della personalità o di altre patologie psichiche gravi. Nelle persone con consumo multiplo di droghe è stato riferito abuso. Clonazepam Rivopharm deve essere impiegato solo con estrema cautela in pazienti con anamnesi di abuso di alcol o droghe (cfr. anche

«Interazioni» e «Posologia eccessiva»).

In caso di dipendenza fisica, un termine brusco del trattamento può essere accompagnato da manifestazioni di astinenza.

Manifestazioni di astinenza/Sintomi di astinenza

Durante il trattamento a lungo termine, i sintomi d’astinenza possono svilupparsi dopo un uso prolungato, specialmente con dosi elevate o se la dosegiornaliera viene ridotta rapidamente o se il trattamento viene interrotto bruscamente. I sintomi possono manifestarsi con agitazione, disturbi del

sonno e ansia, diarrea, ansia estrema, tensione, irrequietezza, modificazioni dell’umore, confusione e irritabilità, che possono essere associati alla patologia sottostante. Nei casi gravi, possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione o allucinazioni. Poiché il rischio di sintomi d’astinenza è maggiore dopo l’interruzione improvvisa del trattamento, la sospensione brusca del medicamento deve essere evitata e il trattamento, anchese solo di breve durata, deve essere terminato attraverso una riduzione graduale della dose giornaliera.

Assunzione concomitante di alcol/sostanze deprimenti del SNC

L’uso concomitante di Clonazepam Rivopharm con alcool e/o con sostanze con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato. Tale uso concomitante potrebbe aumentare gli effetti clinici di Clonzepam Rivopharm, tra i quali possibile sedazione profonda fino al coma o alla morte e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (cfr. anche le rubriche

«Interazioni» e «Posologia eccessiva»).

Storia clinica di abuso di alcol, droghe e medicamenti

È stato riferito abuso di Clonazepam Rivopharm in presenza di dipendenza da molteplici sostanze che creano dipendenza. Clonazepam Rivopharm deve essere impiegato solo con estrema cautela in pazienti con storia nota di abuso di alcol, medicamenti o droghe.

In caso di intossicazione acuta con alcol o droghe, Clonazepam Rivopharm deve essere impiegato solo con particolare cautela.

Psicosi e depressione

Le benzodiazepine non sono indicate per il trattamento primario della malattia psicotica.

I pazienti con una storia di depressione o di tentato suicidio devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Reazioni psichiatriche e «paradosse»

È noto che, quando si usano le benzodiazepine, possono verificarsi reazioni paradosse, come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamenti inappropriati ed altri effetti indesiderati sul comportamento (cfr. la rubrica «Dati post- marketing»). Qualora ciò si verificasse, l’uso del medicamento deve essere interrotto. Le reazioni paradosse si manifestano con maggiore probabilità nei bambini, negli adolescenti e negli anziani ed è pertanto necessario un accurato dosaggio individuale in questi gruppi di pazienti.

Amnesia

L’uso delle benzodiazepine a dosi terapeutiche può causare amnesia anterograda e il rischio aumenta con i dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati a comportamenti anomali.

Apnea del sonno

Le benzodiazepine non sono raccomandate nei pazienti con apnea del sonno, per i possibili effetti aggiuntivi sulla depressione respiratoria. L’apnea del sonno sembra essere più comune nei pazienti con epilessia e deve quindi essere tenuta in considerazione la relazione tra apnea del sonno, il verificarsi di crisi convulsive e l’ipossia post-ictale, alla luce della depressione respiratoria e della sedazione indotta da benzodiazepine. Pertanto, Clonazepam Rivopharm deve essereutilizzato nei pazienti epilettici con apnea del sonno solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Patologie respiratorie

La dose di Clonazepam Riivopharm deve essere aggiustata con particolare cura sulla base dei requisiti individuali nei pazienti con preesistente malattia dell’apparato respiratorio (ad es. malattia polmonare ostruttiva cronica). Gli effetti sull’apparato respiratorio possono essere aggravati da una preesistente ostruzione delle vie aeree o da danno celebrale o in caso di precedente somministrazione di altri medicamenti in grado di deprimere la respirazione.

Porfiria

Clonazepam Rivopharm deve essere somministrato con cautela nei pazienti con porfiria, perché potrebbe avere un effetto porfirogenico.

Intolleranza al lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devonoassumere Clonazepam Rivopharm compresse.

Interazioni

Clonazepam Rivopharm può essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antiepilettici. L’aggiunta di un ulteriore medicamento al regime terapeutico di un paziente deve prevedere sempre un’accurata valutazione della risposta clinica a causa di effetti indesiderati come sedazione e apatia. In tal caso, la dose di ciascun medicamento deve essere adeguata per ottenere l’effetto ottimale desiderato.

Interazioni farmacocinetiche

L’uso concomitante di induttori degli enzimi epatici come i barbiturici e di antiepilettici come fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, lamotrigina e, in misura minore, anche valproato, può aumentare la clearance di clonazepam, riducendone le concentrazioni plasmatiche fino al 38%.

Clonazepam Rivopharm può influenzare la concentrazione di fenitoina.

Poiché clonazepam e fenitoina si influenzano reciprocamente, si è stabilito che la concentrazione di fenitoina, quando utilizzata in concomitanza con Clonazepam Rivopharm, resta invariata, aumenta o diminuisce in base al dosaggio e ai fattori specifici del paziente. Clonazepam Rivopharm non induce gli enzimi responsabili del proprio metabolismo. Ad eccezione del CYP3A4, gli enzimi coinvolti nel metabolismo di Clonazepam Rivopharm non sono stati chiaramente identificati. Gli inibitori del CYP3A4 (es.fluconazolo) possono ridurre il metabolismo di Clonazepam Rivopharm e portare a concentrazioni ed effetti esagerati.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina, come la sertralina (debole induttore del CYP3A4), la fluoxetina (inibitore del CYP2D6) e l’antiepilettico felbamato (inibitore del CYP2C19, induttore del CYP3A4), non alterano i parametri farmacocinetici di clonazepam in caso di associazione.

Interazioni farmacodinamiche

La combinazione di Clonazepam Rivopharm con acido valproico può raramente condurre allo stato di assenza. Quando Clonazepam Rivopharm è usato in associazione a medicamenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, possono aumentare gli effetti collaterali come l’effetto sedativo e la depressione cardiorespiratoria.

L’alcol deve essere evitato nei pazienti che ricevono Clonazepam Rivopharm (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per le avvertenze relative ad altre sostanze che deprimono il SNC, incluso l’alcol, consultare anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e«Posologia eccessiva».

In caso di terapie combinate con medicamenti che agiscono sul SNC, il dosaggio di ciascun medicamento deve essere aggiustato in modo da ottenerel’effetto ottimale.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Clonazepam Rivopharm non deve essere somministrato in gravidanza, salvo quando sia strettamente necessario. Qualora Clonazepam Rivopharm venga prescritto a una paziente in etàfertile, occorre avvertirla di rivolgersi immediatamente al medico se pianifica o sospetta una gravidanza. Si può supporre che la gravidanza in sé eun’interruzione brusca del trattamento possano portare a un peggioramento dell’epilessia.

Clonazepam attraversa la barriera placentare.

Gli studi sperimentali eseguiti con gli animali hanno mostrato che Clonazepam Rivopharm ha effetti indesiderati sul feto (palatoschisi, apertura palpebrale, fusione delle sternebre e difetti degli arti, cfr. anche «Dati preclinici»); tuttavia, non sono stati condotti studi controllati sull’uomo.

Secondo gli studi preclinici, non è da escludere che clonazepam possa causare malformazioni congenite. Esistono segnalazioni di casi di malformazioni e ritardo mentale in bambini esposti prima della nascita a sovradosaggio e tossicità con benzodiazepine. Dalle valutazioni epidemiologiche vi è

evidenza chegli anticonvulsivanti abbiano effetto teratogeno. In ogni caso, è difficile determinare, sulla base dei reports epidemiologici pubblicati, quale principio attivoo combinazione di principi attivi sia responsabile dei difetti nei neonati. Esiste anche la possibilità che altri fattori, ad esempio fattori genetici o la stessa condizione epilettica, possano essere più importanti della terapia farmacologica nel portare a difetti della nascita.

Qualora il trattamento con Clonazepam Rivopharm sia irrinunciabile, occorre impiegare la dose più bassa possibile efficace per il controllo delle crisi. Ciò è importante soprattutto nel primo trimestre di gravidanza. Possibilmente, va evitata la combinazione con altri anticonvulsivanti.

Se, per motivi urgenti, Clonazepam Rivopharm deve essere impiegato in uno stadio tardivo della gravidanza o durante il travaglio, si devono prevedere effetti conseguenti per il nascituro (es. irregolarità del battito cardiaco) o del neonato (es. lieve insufficienza respiratoria, ipotermia, ipotonia e insufficiente riflesso di suzione risp. ipotonia del lattante).

I neonati di madri che hanno assunto benzodiazepine per periodi prolungati durante la gravidanza possono sviluppare una dipendenza fisica. Sono statiriportati sintomi di astinenza nei neonati.

Allattamento

Poiché passa nel latte materno, Clonazepam Rivopharm non deve essere assunto durante

l’allattamento al seno. In caso di indicazione stringente, occorre interromperel’allattamento al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Clonazepam Rivopharm ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Anche con un uso corretto, Clonazepam Rivopharm può modificare notevolmente la reattività in misura tale da compromettere la capacità di partecipazione alla circolazione stradale o la capacità di impiego di macchine. Il consumo concomitante di alcol aumenta la compromissione. Pertanto, la conduzione di veicoli e l’impiego di macchine o altre attività pericolose devono essere evitate del tutto, o almeno nei primi giorni di trattamento. La decisione su ogni singolo caso spetta al medico curante, in considerazione della reazione individuale e del rispettivo dosaggio (cfr. le rubriche

«Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequenti di Clonazepam Rivopharm sono riferibili alle classi sistemiche organiche delle patologie del sistema nervoso e dei disturbi psichiatrici.Finora, circa il 50% dei pazienti ha accusato sonnolenza e circa il 30% dei pazienti atassia. Turbe del comportamento sono state rilevate nel 25% dei pazienti circa. Questi effetti indesiderati sono generalmente transitori e scompaiono spontaneamente nel corso del trattamento o con la riduzione del dosaggio. Possono essere parzialmente evitati aumentando lentamente la dose all’inizio del trattamento. Qualora nel

corso del trattamento con Clonazepam Rivopharm insorgessero reazioni paradosse, occorre valutare un’interruzione graduale del trattamento (cfr. la sezione «Dati post-marketing»).

Possono manifestarsi dipendenza e manifestazioni di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L’impiego di benzodiazepine a dosi terapeutiche può causare amnesia anterograda e il rischio aumenta con i dosaggi elevati. Gli effetti amnesici possono essere associati a comportamenti anomali.

In pazienti trattati con benzodiazepine sono state riferite cadute e fratture. Il rischio aumenta in caso di uso concomitante di sedativi (incluse le bevande alcoliche) e nei pazienti anziani.

Può insorgere una depressione respiratoria, soprattutto in seguito a somministrazione endovenosa di Clonazepam Rivopharm. Questo effetto può essere potenziato daun’ostruzione delle vie respiratorie o da un danno cerebrale preesistente e dopo impiego di altri medicamenti ad azione depressiva della respirazione e sipuò prevenire generalmente con un accurato aggiustamento della dose in base alle esigenze individuali.

Con l’impiego di Clonazepam Rivopharm è stata riportata insufficienza cardiaca, incluso l’arresto cardiaco.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza in base alla seguente convenzione MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100), <1/10,) non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10‘000, <1/1000), molto raro (<1/10‘000), non nota (la frequenza nonpuò essere definita sulla base dei dati disponibili).

I dati derivano dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing.

Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario Molto raro: anafilassi

Non nota: reazioni allergiche

Disturbi psichiatrici

Raro: modificazioni della libido, impotenza

Non nota: disturbi dello stato emotivo e dell’umore, confusione e disorientamento, depressioni (che possono essere anche associate alla patologia sottostante), reazioni paradosse come irrequietezza (agitazione), eccitabilità, irritabilità, aggressività, nervosismo, ostilità, ansia, disturbi del sonno, delirio,collera, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, iperattività, effetti amnesici con

comportamento inappropriato e altri effetti indesiderati sulcomportamento. Le reazioni paradosse sono più probabili nei bambini e negli anziani.

Dipendenza e sintomi di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: deficit di concentrazione, stanchezza (fatica), spossatezza, sonnolenza, rallentamento delle reazioni, ipotonia muscolare, vertigini e atassia.

Raro: cefalea

Non nota: amnesia anterograda, sonnolenza e stordimento. In particolare, nelle terapie prolungate o ad alti dosaggi possono insorgere disturbi reversibili come insicurezza motoria e dell’andatura (atassia), disturbi della vista (visione doppia, nistagmo) ed eloquio rallentato o non chiaro (disartria). È possibile un aumento della frequenza delle crisi in alcune forme di epilessia durante il trattamento a lungo termine.

Patologie dell‘occhio Comune: nistagmo

Non nota: diplopia che può insorgere in caso di terapie prolungate o ad alto dosaggio. Questo effetto è reversibile.

Patologie cardiache

Non nota: insufficienza cardiaca, incluso arresto cardiaco

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: depressione respiratoria, angioedema, edema laringeo, dolore toracico

Patologie gastrointestinali

Raro: nausea e sintomi epigastrici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: orticaria, prurito, rash, perdita transitoria di capelli e alterazione della pigmentazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: ipotonia muscolare, spesso debolezza muscolare

Questi effetti sono di norma transitori e generalmente scompaiono spontaneamente in corso di trattamento o con la riduzione del dosaggio. Possono essere parzialmente prevenuti incrementando il dosaggio lentamente all’inizio del trattamento.

Patologie renali e urinarie

Raro: incontinenza urinaria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: disfunzione erettile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: sintomi di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se l’iniezione viene eseguita velocemente o il diametro della vena è troppo piccolo, sussiste il rischio di tromboflebite che a sua volta può portare atrombosi.

A causa della presenza di alcol benzilico, possono insorgere reazioni di ipersensibilità (cfr.

«Avvertenze e misure precauzionali»).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non nota: cadute e fratture

Bambini e adolescenti Patologie endocrine

Non nota: sviluppo precoce reversibile di caratteristiche secondarie sessuali nei bambini (pubertà precoce incompleta)

Disturbi psichiatrici

Non nota: l‘insorgenza di reazioni paradosse è più probabile nei bambini (e negli anziani).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: nei lattanti e nei bambini piccoli Clonazepam può causare un aumento della produzione di saliva e di secrezioni bronchiali. Quindi particolareattenzione deve essere posta nel mantenere le vie respiratorie pervie.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Le benzodiazepine comunemente causano sonnolenza, insicurezza motoria e dell’andatura (atassia), eloquio rallentato o non chiaro (disartria) e nistagmo.Un sovradosaggio di Clonazepam Rivopharm, se

assunto da solo, è raramente pericoloso per la vita, ma può determinare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Con concentrazioni plasmatiche superiori a quelle terapeutiche può verificarsi nei pazienti un aumento della frequenza delle convulsioni (cfr. larubrica «Farmacocinetica, Assorbimento»). Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine possono potenziare le patologie respiratorie esistenti e pertanto questo effetto è più grave in pazienti affetti da patologie degli organi respiratori.

Le benzodiazepine aumentano gli effetti dei medicamenti con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, incluso l’alcool.

Trattamento

Monitorare i segni vitali del paziente e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente stesso. In particolare, i pazienti possonorichiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o gli effetti sul sistema nervoso centrale.

L’assorbimento deve essere prevenuto con un metodo appropriato, per esempio trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Se si utilizza carbone attivo, proteggere le vie respiratorie se il paziente è privo di coscienza. In caso di ingestione di più sostanze deve essere presa in considerazione una lavanda gastrica, ma non come misura di routine ed entro un‘ora dall’ingestione.

In caso di severa riduzione delle funzioni biologiche del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil (Anexate®), un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. A causa della sua emivita breve (circaun’ora), i pazienti cui è stato somministrato flumazenil devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil non deve essere usato in pazienti che ricevono medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto diquesto medicamento fare riferimento all’informazione professionale di flumazenil (Anexate®).

Avvertenza

L’impiego dell’antagonista delle benzodiazepine Anexate ® (principio attivo: flumazenil) non è indicato in pazienti con epilessia che hanno assunto lebenzodiazepine come trattamento.

In questi pazienti, anta gonizzare l’effetto delle benzodiazepine può causare convulsioni.

Proprietà/effetti

Codice ATC N03AE01

Meccanismo d’azione Farmacodinamica

Clonazepam possiede caratteristiche comuni anche ad altre benzodiazepine, per esempio gli effetti sedativi, miorilassanti, ansiolitici e in particolarespasmolitici.

Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate dall’aumento della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore del GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso modulazione allosterica positiva, determinando unaumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso transmembrana degli ioni cloruro a livello postsinaptico.

Vi sono, inoltre, dati da sperimentazione nell’animale che mostrano un effetto del clonazepam sulla serotonina. I dati della sperimentazione nell’animale especiali indagini elettroencefalografiche nell’uomo hanno tuttavia rivelato che clonazepam sopprime rapidamente molti tipi di attività parossistiche, inclusele scariche punta-onda nelle assenze (piccolo male), punta-onda lenta, punta- onda generalizzata, punte con localizzazione temporale o altre localizzazioni così come i complessi punta-onda irregolari (onde).

Le anomalie generalizzate dell’elettrocardiogramma, vengono soppresse con maggiore regolarità delle anomalie focali. Conseguentemente, clonazepam risulta efficace sia nell’epilessia focale, sia nelle crisi generalizzate.

Efficacia clinica

Esistono studi clinici per le seguenti forme di epilessia:

Piccolo male: >400 pazienti, inclusi bambini, compreso uno studio in doppio cieco. Sindrome di Lennox (-Gastau): >400 pazienti, compreso uno studio in doppio cieco.

Crisi miocloniche: circa 100 pazienti, compresi uno studio incrociato in doppio cieco verso placebo e numerosi studi non controllati.

Epilessia atonica (Drop Syndrome): uno studio in cieco e numerosi studi in aperto. Sindrome di West (spasmi infantili): >200 osservazioni, bambini.

Status Epilepticus (con diversi tipi di crisi): circa 600 osservazioni.

Questi studi dimostrano l’impiego di clonazepam in diverse forme di epilessia come elencate nella rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».

Farmacocinetica

Assorbimento

Il principio attivo clonazepam è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale delle compresse. I livelli plasmatici massimi di principio attivo vengono raggiunti solitamente entro 1-4 ore. L’emivita di assorbimento è di circa 25 minuti. La biodisponibilità assoluta è intorno al 90% con grandi differenze intraindividuali. Le compresse di Clonazepam Rivopharm sono

bioequivalenti alla soluzione orale per quanto riguarda l’entità dell’assorbimento diclonazepam, mentre la velocità di assorbimento è lievemente più bassa con le compresse.

In seguito alla somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di clonazepam allo stato stazionario sono 3 volte più elevate di quellesuccessive a una singola somministrazione orale; i rapporti di accumulo prevedibili con i regimi di somministrazione in due e tre volte al giorno sono rispettivamente pari a 5 e 7. Dopo somministrazioni orali multiple di 2 mg per tre volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario precedente la somministrazione sono mediamente di 55 ng/ml. La correlazione dose-risposta di clonazepam è lineare. La concentrazione plasmatica targetdi clonazepam per l’effetto anticonvulsivante è compresa fra 20 e 70 ng/ml.

Effetti tossici gravi, incluso l’aumento della frequenza delle convulsioni, si sono sviluppati maggiormente nei pazienti con concentrazioni plasmatiche allostato stazionario superiori a 100 ng/ml. Dopo somministrazione i.m., la tmax di clonazepam si raggiunge in circa 3 ore, con una biodisponibilità assoluta del 93%.

Sono state osservate occasionalmente irregolarità nei profili di assorbimento di clonazepam dopo somministrazione i.m.

Distribuzione

Clonazepam si distribuisce molto rapidamente ai vari organi e tessuti, con una distribuzione preferenziale nel tessuto cerebrale.

L’emivita di distribuzione è di circa 0,5-1 ora. Il volume medio di distribuzione di clonazepam è di 3 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è di 82-86%.

Dopo assunzione orale di una dose unica di 2 mg di Clonazepam Rivopharm, l’effetto si instaura entro 30-60 minuti e nel bambino ha una durata di 6-8 ore, nell’adulto di8-12 ore. Dopo somministrazione e.v. si ottiene un effetto immediato che si protrae per 2-3 ore.

Metabolismo

Clonazepam è ampiamente metabolizzato per riduzione a 7-amino-clonazepam e per N-acetilazione a 7-acetamino-clonazepam. È presente ancheun’idrossilazione in posizione C-3. Nella nitroriduzione di clonazepam nei metaboliti farmacologicamente inattivi o debolmente attivi è coinvolto ilcitocromo P- 450 3A4.

I metaboliti sono presenti nelle urine come composti sia liberi sia coniugati (glucoronide e solfato).

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione è di 30-40 ore ed è indipendente dalla dose. La clearance è vicino a 55 ml/min indipendentemente dal sesso, ma i valorinormalizzati sono diminuiti con un aumento del peso corporeo.

Il 50-70% della dose è escreto con le urine e il 10-30% nelle feci come metaboliti. L’escrezione urinaria di clonazepam immodificato è solitamente inferioreal 2% della dose somministrata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Il legame di clonazepam alle proteine plasmatiche nei pazienti cirrotici è significativamente diverso rispetto ai soggetti sani (frazione libera 17,1±1,0% vs13,9±0,2%).

Nonostante l’incidenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di clonazepam non sia stata ulteriormente valutata, l’esperienza con altrenitrobenzodiazepine strettamente correlate

(nitrazepam) indica che la clearance del clonazepam non legato potrebbe essere ridotta nella cirrosi epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Un’insufficienza renale non altera i parametri farmacocinetici di clonazepam. Sulla base dei criteri farmacocinetici, solitamente non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Si rende tuttavia necessario un controllo periodico dei parametri individuali di funzionalità renale.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di clonazepam in età avanzata non è stata valutata. Come per altre benzodiazepine, l’eliminazione di clonazepam dal plasma neipazienti anziani o con disturbi della funzionalità epatica può essere rallentata. Occorre tenerne conto nel dosaggio di Clonazepam Rivopharm. Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine appaiono più forti nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani, anche a concentrazioni plasmatiche analoghe. Ciò potrebbe essere dovuto a modificazioni delle interazioni principio attivo-recettore, dei meccanismi post-recettore e della funzionalità organica riconducibili all’età.

Popolazioni pediatriche

Nel complesso la cinetica di eliminazione nei bambini è simile a quella osservata negli adulti. Dopo l’assunzione di dosi terapeutiche nei bambini (0,03-0,11 mg/kg) le concentrazioni sieriche ricadevano nello stesso intervallo (13-72 ng/ml) di concentrazioni efficaci negli adulti.

Nei bambini sono stati riportati valori di clearance di 0,42±0,32 ml/min/kg (età 2-18 anni) e 0,88±0,4 ml/min/kg (età 7-12 anni); questi valori sonodiminuiti con l’aumentare del peso corporeo. La dieta chetogenica nei bambini non influenza le concentrazioni di clonazepam.

Dati preclinici

Genotossicità

Gli studi di genotossicità con attivazione metabolica in vitro o mediata dall’ospite non hanno evidenziato alcun effetto genotossico di clonazepam.

Cancerogenicità

In uno studio di 18 mesi di somministrazione cronica nei ratti, non sono state osservate alterazioni istopatologiche correlate al trattamento fino alla dosetestata più elevata di 300 mg/kg/die.

Tossicità riproduttiva

Gli studi che hanno valutato la fertilità e la capacità riproduttiva generale nei ratti, hanno evidenziato una riduzione del tasso di gravidanze e una ridottasopravvivenza dei neonati con le dosi di 10 e 100 mg/kg/die.

Teratogenicità

A seguito di somministrazione orale di clonazepam durante l’organogenesi in topi e ratti, con dosi rispettivamente fino a 20 o 40 mg/kg/die, non si sono osservati effetti indesiderati nelle madri o embriofetali.

In diversi studi nel coniglio, in seguito a dosi di clonazepam fino a 20 mg/kg/die, si è osservata una bassa incidenza, non dose-dipendente, di malformazioni di uno stesso tipo (palatoschisi, apertura palpebrale, fusione delle sternebre e difetti agli arti) (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Le compresse devono essere conservate nella confezione originale per essere protette dalla luce, a temperatura ambiente (15-25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69418 (Swissmedic)

Confezioni

Clonazepam Rivopharm compresse:

Compresse da 0,5 mg (linea di frattura, divisibili): 50 [B] Compresse da 2,0 mg (linea di frattura a croce,, divisibili): 100 [B]

Titolare dell’omologazione

Rivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno, Svizzera

Stato dell’informazione

Ottobre 2023