Ceprotin – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Proteinum C humanum, purificata per mezzo di anticorpi monoclonali murini.

Sostanze ausiliarie

Albuminum humanum, Natrii chloridum, Natrii citras dihydricus.

Solvente: Aqua ad iniectabile.

Contenuto totale di sodio ca. 4.5 mg/ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per per soluzione iniettabile.

Per iniezione endovenosa

Ceprotin 500

Il polvere contiene nominalmente: 500 UI* Proteinum C humanum / flaconcino.

Solvente: Aqua ad iniectabile 5 ml

Ceprotin 1000

Il polvere contiene nominalmente: 1000 UI* Proteinum C humanum / flaconcino.

Solvente: Aqua ad iniectabile 10 ml

Dopo ricostituzione nel solvente fornito, Ceprotin contiene nominalmente 100 UI/ml.

L'efficacia (UI) viene determinata utilizzando un substrato cromogenico secondo lo Standard Internazionale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

*1 Unità Internazionale (UI) di proteina C corrisponde all'attività della proteina C in 1 ml di plasma normale misurata con metodo amidolitico.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ceprotin è indicato per la profilassi e il trattamento della porpora fulminante, della necrosi cutanea indotta dalla cumarina e di eventi trombotici venosi in pazienti con grave deficit congenito di proteina C.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Ceprotin deve avvenire soltanto sotto la sorveglianza di un medico esperto in terapia sostitutiva con fattori/inibitori della coagulazione e con monitoraggio dell'attività della proteina C.

Posologia

La posologia deve essere determinata in base ai risultati di esami di laboratorio per ogni singolo paziente.

Trattamento degli episodi acuti e profilassi a breve termine (comprese le procedure invasive)

Deve essere inizialmente raggiunta un'attività della proteina C del 100% (1 UI/ml) e tale attività deve essere mantenuta al di sopra del 25% per l'intera durata del trattamento.

Si raccomanda una dose iniziale di 60–80 UI/kg di peso corporeo per la determinazione del recupero e dell'emivita. Si raccomanda la misurazione dell'attività della proteina C per mezzo di substrati cromogenici per la determinazione dei livelli plasmatici della proteina C del paziente prima e durante il trattamento con Ceprotin.

La posologia dipende dal risultati delle misurazioni di laboratorio dell'attività della proteina C. In caso di evento trombotico acuto, tali misurazioni devono essere eseguite ogni 6 ore fino a stabilizzazione raggiunta, successivamente due volte al giorno e sempre subito prima dell'iniezione successiva. Occorre considerare che l'emivita della proteina C può essere drasticamente ridotta in presenza di determinate condizioni cliniche, quali ad es. trombosi acuta con porpora fulminante e necrosi cutanea.

Se la risposta all'iniezione di Ceprotin è soddisfacente (misurata mediante saggi cromogenici), il dosaggio può essere gradualmente ridotto a una somministrazione ogni 12 ore assicurando un'attività di base della proteina C > 25% (> 0,25 UI/ml).

I pazienti trattati durante la fase acuta della malattia possono mostrare un aumento molto più lieve dell'attività della proteina C. L'ampia variazione nelle risposte individuali implica la necessità di controllare regolarmente gli effetti di Ceprotin sui parametri della coagulazione.

Nei pazienti sottoposti a trattamento profilattico con proteina C, possono essere indicati livelli minimi più elevati in situazioni a maggiore rischio di trombosi (ad es. infezioni, traumi o interventi chirurgici).

Profilassi a lungo termine:

Per il trattamento in profilassi a lungo termine, la dose deve essere compresa tra 45 e 60 UI/kg ogni 12 ore. La misurazione dell'attività della proteina C deve essere eseguita per garantire livelli di base pari o superiori al 25%. La dose e la frequenza di infusione devono essere adattate in accordo.

In casi eccezionali in cui non era possibile la somministrazione di Ceprotin per via endovenosa, l'infusione per via sottocutanea di 250–350 UI/kg è stata in grado di produrre livelli plasmatici normali di proteina C (vedere anche «Proprietà/effetti»).

Si raccomanda di documentare il nome e il numero di lotto del preparato a ogni somministrazione di Ceprotin, per poter creare una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Trattamento in combinazione

In caso di passaggio al trattamento profilattico permanente con anticoagulanti orali, la terapia sostitutiva con proteina C deve essere interrotta soltanto dopo avere raggiunto un livello di anticoagulazione stabile (vedere «Interazioni»). Inoltre, all'inizio della terapia anticoagulante orale è consigliabile cominciare con una dose bassa, per poi incrementarla progressivamente, piuttosto che somministrare una dose iniziale standardizzata.

All'inizio di un trattamento in combinazione con anticoagulanti (soprattutto antagonisti della vitamina K) e proteina C, i livelli di attività stabile della proteina C devono essere mantenuti superiori a 0,25 UI/ml (cromogenico) prima di iniziare il trattamento anticoagulante. Si raccomanda un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR). Nella combinazione di concentrato di proteina C e anticoagulanti, il livello di base di proteina C deve essere mantenuto al 10% o più.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con compromissione epatica e/o renale .

Non sono disponibili dati relativi al trattamento di pazienti con compromissione renale e/o epatica, pertanto si raccomanda di sottoporre tali pazienti ad attento monitoraggio.

Resistenza alla proteina C attivata (APC)

Nei pazienti con grave deficit congenito combinato di proteina C e con resistenza verso APC, i dati clinici disponibili sulla sicurezza ed efficacia di Ceprotin sono limitati.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Sulla base dell'esperienza clinica limitata nei bambini, ricavabile degli studi pubblicati, nel corso dei quali sono stati analizzati 83 pazienti, indicano che le istruzioni posologiche per i pazienti adulti sono valide anche per le popolazioni neonatale e pediatrica.

Modo di somministrazione

Ceprotin viene somministrato per via endovenosa.

Sono stati descritti casi in cui il preparato è stato tollerato dopo somministrazione sottocutanea.

Di solito Ceprotin deve essere somministrato ad una velocità di iniezione non superiore a 2 ml/min. Nei bambini di peso corporeo <10 kg, la velocità di iniezione non deve superare 0,2 ml/kg/min.

Come per qualsiasi prodotto a base di proteine somministrabile per via endovenosa, è possibile che si verifichino reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Devono essere disponibili le necessarie misure mediche per il trattamento di sintomi allergici di natura acuta e a rischio per la vita.

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno degli ingredienti del preparato, alle proteine murine o all'eparina, eccetto per il trattamento di complicanze trombotiche a rischio per la vita.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Dal momento che non è possibile escludere il rischio di una reazione di ipersensibilità di tipo allergico, i pazienti devono essere informati circa i primi segni in tal senso, tra cui eruzione cutanea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi, e avvisati dell'assoluta necessità di informare il medico dell'insorgenza di questi sintomi. In caso di comparsa di questi sintomi, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Ceprotin.

In caso di sintomi da shock, deve essere avviata una terapia per il trattamento dello shock secondo l'attuale standard medico.

Inibitori

Qualora questo preparato venga utilizzato in pazienti con grave deficit congenito di proteina C, è possibile la formazione di anticorpi anti-proteina C, sebbene finora tale condizione non sia stata osservata.

Agenti trasmissibili

Ceprotin è prodotto da plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni causate dall'uso di medicamenti ottenuti da sangue o plasma di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici marker di infezioni e l'applicazione di efficaci procedure di produzione per l'inattivazione/la rimozione virale. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicamenti derivati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus e altri agenti patogeni finora sconosciuti o emergenti.

Le misure adottate sono considerate efficaci per virus provvisti di capside, quali ad es. HIV, HBV e HCV, nonché per il virus privo di capside dell'epatite A (HAV). Le misure intraprese possono avere un'efficacia limitata verso il parvovirus B19.

Le infezioni da parvovirus B19 possono avere gravi conseguenze per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti affetti da sindrome da immunodeficienza o con eritropoiesi aumentata (ad es. anemia emolitica).

Nei pazienti che assumono regolarmente prodotti a base di sangue o plasma di origine umana è sostanzialmente consigliata una vaccinazione contro l'epatite A e l'epatite B.

Trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

Ceprotin può contenere tracce di eparina. Possono insorgere reazioni allergiche indotte da eparina, eventualmente associate ad una rapida diminuzione del numero dei trombociti (HIT). Nei pazienti con HIT possono manifestarsi sintomi quali trombosi arteriosa e venosa, coagulazione intravascolare disseminata (CID), porpora, petecchie e melena. Qualora si sospetti una HIT, occorre eseguire immediatamente la conta dei trombociti e se necessario sospendere la terapia con Ceprotin. La diagnosi di HIT è inoltre complicata dal fatto che tali sintomi possono essere già presenti durante la fase acuta in pazienti con grave deficit congenito di proteina C. I pazienti con HIT dovranno evitare in futuro l'uso di medicamenti contenenti eparina.

Somministrazione concomitante di preparati anticoagulanti

Nell'ambito dell'esperienza clinica con Ceprotin sono stati osservati diversi episodi emorragici, eventualmente riconducibili ad una terapia concomitante con anticoagulanti (ad es. eparina). Non si può comunque escludere completamente che la somministrazione di Ceprotin abbia ulteriormente contribuito a tali episodi emorragici

Deficit acquisito di proteina C

L'efficacia in pazienti con deficit acquisito di proteina C non è documentata in studi controllati.

Sodio

Poiché in caso di somministrazione della dose massima giornaliera di Ceprotin può essere superata la quantità di sodio di 200 mg, i pazienti che seguono una dieta iposodica devono tenerne conto.

Ceprotin 500 UI: 1 flaconcino contiene ca. 22.5 mg di sodio, equivalente a 1.1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ceprotin 1000 UI: 1 flaconcino contiene ca. 44.9 mg di sodio, equivalente a 2.2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Attualmente non si conoscono interazioni con altri medicamenti.

Nei pazienti che iniziano il trattamento con anticoagulanti orali appartenenti alla classe degli antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin), è possibile osservare un temporaneo stato di ipercoagulabilità prima che l'effetto anticoagulante desiderato divenga evidente. Tale effetto transitorio può essere spiegato dal fatto che la proteina C, di per sé una proteina plasmatica vitamina K-dipendente, ha un'emivita più breve rispetto alla maggior parte delle proteine vitamina K-dipendenti (ad es. fattori II, IX e X). Ne consegue che, nella fase iniziale del trattamento, l'attività della proteina C si riduce più rapidamente di quella dei fattori procoagulanti. Per tale ragione, in caso di passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali, è necessario proseguire la terapia sostitutiva a base di proteina C fino al raggiungimento di un livello di anticoagulazione stabile. Sebbene la necrosi cutanea indotta da warfarin possa verificarsi in qualsiasi paziente durante le fasi iniziali della terapia anticoagulante orale, i soggetti con deficit congenito di proteina C sono particolarmente a rischio.

Gravidanza, allattamento

Sebbene la somministrazione di Ceprotin in donne in gravidanza con deficit di proteina C non abbia evidenziato alcun rischio per la sicurezza, non sono disponibili dati di sicurezza derivanti da studi clinici controllati sull'utilizzo in gravidanza. In tali circostanze, il medicamento deve essere somministrato soltanto se il potenziale beneficio supera il possibile rischio per il feto. Inoltre, non sono disponibili dati sul passaggio della proteina C nel latte materno. Per informazioni sulle infezioni da parvovirus B19, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Ceprotin non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Come per qualsiasi prodotto somministrato per via endovenosa, possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità. I pazienti devono essere informati circa i segni precoci di reazioni di ipersensibilità, tra cui angioedema, bruciore e dolore pungente in sede di iniezione, brividi, arrossamento, eruzione cutanea, prurito, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione arteriosa, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito e dispnea. È necessario avvisare i pazienti di contattare immediatamente il medico nel caso in cui si manifestino tali sintomi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante gli studi clinici condotti con Ceprotin, in 1 paziente dei 67 arruolati sono stati riportati in totale 3 effetti collaterali (eruzione cutanea e prurito (raggruppati nel termine ipersensibilità) e capogiro). In totale sono state somministrate 6'375 dosi di Ceprotin. La distribuzione degli effetti collaterali correlati è la seguente:

^a Categorie di frequenza secondo CIOMS: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

I seguenti effetti collaterali sono stati segnalati durante il monitoraggio spontaneo nella fase di post-marketing:

Disturbi psichiatrici

Agitazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Iperidrosi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazione in sede di iniezione.

La frequenza di questi effetti collaterali non è nota.

Per informazioni sulla sicurezza virale vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio dopo la somministrazione di Ceprotin.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AD12 (antitrombotici)

Meccanismo d'azione

La proteina C è una glicoproteina anticoagulante vitamina K-dipendente che viene sintetizzata nel fegato e che viene convertita dal complesso trombina/trombomodulina sulla superficie endoteliale in APC. L'APC è una proteasi serinica con potenti effetti anticoagulanti, soprattutto in presenza del suo cofattore: la proteina S. L'azione dell'APC si basa sull'inattivazione delle forme attivate dei fattori V e VIII, che determina una riduzione nella formazione di trombina. L'APC ha inoltre mostrato effetti profibrinolitici e antinfiammatori.

La somministrazione per via endovenosa di Ceprotin fornisce un immediato ma temporaneo aumento dei livelli plasmatici di proteina C.

Il trattamento sostitutivo di proteina C in pazienti con deficit di proteina C consente di controllare o, se somministrato a scopo profilattico, prevenire le complicanze trombotiche.

Efficacia clinica

È stato completato uno studio clinico prospettico multicentrico, in aperto, non randomizzato, in 3 parti, di fase 2/3 in soggetti con grave carenza congenita di proteina C per valutare l'efficacia e la sicurezza del Concentrato di proteina C (studio pivotal 400101). Lo studio ha arruolato 18 soggetti con deficit severo congenito di proteina C definito come livelli di attività di proteina C <20% e con un'età mediana di 5,8 anni (range da 0 a 26 anni). Nel gruppo in profilassi a lungo termine l'età mediana era di 2,8 anni (range da 0 a 22 anni). Un totale di 24 episodi di porpora fulminante (PF), necrosi cutanea indotta dalla cumarina (CISN) e altri eventi tromboembolici vascolari sono stati trattati con CEPROTIN in 11 soggetti. Sono stati analizzati sette cicli di profilassi a breve termine prima dell'intervento chirurgico o dell'inizio della terapia anticoagulante e 8 cicli di profilassi a lungo termine. I risultati di questo studio dimostrano che CEPROTIN è efficace per il trattamento di episodi trombotici acuti e supportano l'uso del CEPROTIN per il trattamento in profilassi antitrombotica sia a breve che a lungo termine.

Ulteriori esperienze condotte con Ceprotin includono casi e studi clinici relativi ad un totale di 69 pazienti pediatrici con deficit di proteina C acquisito. Questo studio (IMAG 112), finalizzato all'individuazione della dose, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, è stato condotto in pazienti pediatrici con deficit di proteina C acquisito a seguito di sepsi da meningococco. I risultati suggeriscono che Ceprotin è ben tollerato da bambini e infanti.

I dosaggi degli studi sopra riportati, relativi a 87 pazienti, indicano che le linee guida di dosaggio per i pazienti adulti sono valide anche per le popolazioni di pazienti neonatale e pediatrica.

In uno studio randomizzato, controllato verso placebo, condotto su bambini (N = 40; età compresa tra ½ e 16 anni) con sepsi da meningococco e deficit acquisito di proteina C, Ceprotin è risultato tollerato nella posologia giornaliera fino a 600 UI/kg per 3 giorni. Soltanto nel caso di un paziente con CID e sepsi e lieve sanguinamento gastrointestinale non è stata esclusa una correlazione con Ceprotin.

L'efficacia e la tollerabilità di Ceprotin in presenza di deficit acquisito di proteina C non sono state documentate in altri report di singoli casi e serie di casi clinici.

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 21 soggetti asintomatici con deficit omozigote o eterozigote doppio di proteina C. L'attività plasmatica della proteina C è stata misurata mediante test cromogenico. Le singole emivite hanno mostrato una variazione da 4,4 a 15,8 ore usando un modello compartimentale e da 4,9 a 14,7 ore usando un modello non compartimentale. Il recupero incrementale individuale era compreso tra 0,5 e 1,76 [(UI/dl)/(UI/kg)]. I pazienti erano molto diversi in termini di età, peso corporeo e volume plasmatico.

In pazienti con malattia trombotica acuta, sia l'aumento dei livelli plasmatici di proteina C che l'emivita della proteina stessa possono essere considerevolmente ridotti.

Dati preclinici

La proteina C contenuta in Ceprotin è un normale costituente del plasma umano ed agisce come la proteina C endogena. Non si ritiene pertanto necessario condurre studi su animali riguardanti il potenziale cancerogeno o mutageno, in particolare in quanto si tratta di riceventi eterologhi.

Gli studi su tossicità per somministrazione singola hanno mostrato che anche dosi diverse volte superiori (10 volte) a quelle raccomandate per l'uomo per kg di peso corporeo non hanno determinato effetti tossici sugli animali.

Ceprotin è risultato non mutageno nel test di Ames.

Non sono stati eseguiti studi su tossicità per somministrazione ripetuta in quanto, da esperienze precedenti con altri preparati per la coagulazione, tali studi sono risultati di valore limitato. Le differenze fra la proteina C delle specie riceventi e quella umana determinerebbero immediatamente una risposta immunitaria con formazione di anticorpi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare Ceprotin in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce. Non congelare.

La soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Utilizzando l'ago di trasferimento sterile, sciogliere completamente il polvere nel solvente fornito (aqua ad iniectabile) ruotando leggermente il flaconcino.

Quando il polvere si è completamente disciolto, prelevare la soluzione con l'ago filtro sterile in una siringa sterile monouso. Per prelevare Ceprotin ricostituito deve essere utilizzato un diverso ago filtro nuovo per ogni singolo flaconcino. Eliminare la soluzione in caso di presenza di particelle visibili.

La soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente per iniezione endovenosa.

Smaltire correttamente la soluzione non utilizzata, i flaconcini vuoti e gli aghi e le siringhe monouso usati.

Numero dell'omologazione

56124 (Swissmedic)

Confezioni

Categoria di dispensazione B

Ceprotin 500

Flaconcino contenente 500 UI di proteina C, polvere

Flaconcino contenente 5 ml di aqua ad iniectabile

1 ago di trasferimento e 1 ago filtro per la ricostituzione

Ceprotin 1000

Flaconcino contenente 1000 UI di proteina C, polvere

Flaconcino contenente 10 ml di aqua ad iniectabile

1 ago di trasferimento e 1 ago filtro per la ricostituzione

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Giugno 2023