Cemisiana® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Dienogestum, Etinilestradiolo.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum, (60,9 mg), Maydis amylum, Povidonum K30, Magnesii stearas, Hypromellose, Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

21 compresse rivestite con film bianchi da 2 mg di dienogest, 0,03 mg di etinilestradiolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Contraccezione ormonale.

Nella decisione di prescrivere Cemisiana si dovrebbero prendere in considerazione gli attuali fattori di rischio individuali della singola donna, in particolare in relazione alle tromboembolie venose (TEV), e confrontare anche il rischio di TEV con l'assunzione di Cemisiana rispetto a quello di qualsiasi altro contraccettivo ormonale combinato (CHC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

I CHC come Cemisiana dovrebbero essere prescritti esclusivamente da un medico con la necessaria esperienza, in grado di fornire alla paziente una spiegazione esaustiva dei vantaggi e degli svantaggi di tutti i metodi contraccettivi disponibili e di sottoporre la paziente, oltre a una visita medica generale, anche a una visita ginecologica.

In linea di massima la prescrizione di un CHC dovrebbe avvenire nel rispetto delle direttive correnti della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO).

Le compresse rivestite con film devono essere assunti preferibilmente con del liquido, possibilmente sempre alla stessa ora del giorno, nell'ordine indicato sulla confezione. Si deve assumere una compressa rivestita con film al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da una pausa di 7 giorni prima di iniziare la confezione successiva. Durante l'intervallo d'assunzione si verifica generalmente un'emorragia da sospensione, la quale inizia normalmente 2-3 giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa rivestita con film (ultima fila della confezione) e può persistere anche dopo l'inizio della confezione successiva.

Inizio dell'assunzione

Donne che nell'ultimo mese non hanno assunto contraccettivi ormonali

L'assunzione delle compresse rivestite con film deve iniziare il 1° giorno del ciclo (= 1° giorno di mestruazione). È possibile iniziare anche dal 2-5° giorno. In tal caso, nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse rivestite con film durante il 1° ciclo si raccomanda il ricorso in via aggiuntiva a metodi contraccettivi non ormonali (ad es. preservativi, non però il metodo del calendario secondo Ogino-Knaus o il metodo della temperatura).

Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (CHC, incluso anello vaginale o cerotto transdermico)

L'assunzione di Cemisiana deve iniziare preferibilmente il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente il principio attivo del CHC assunto fino a quel momento, al più tardi tuttavia il giorno dopo il consueto intervallo d'assunzione o la fase placebo.

Qualora fino a quel momento sia stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, si dovrebbe iniziare Cemisiana preferibilmente il giorno in cui viene rimosso l'ultimo anello o l'ultimo patch, ma non oltre il giorno in cui sarebbe prevista l'applicazione successiva del cerotto o dell'anello.

Passaggio da un monopreparato progestinico (minipillola, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS)

Il passaggio da una minipillola può avvenire in qualunque giorno, nel caso di un impianto o di uno IUS a rilascio di progestinico non prima del giorno della sua rimozione e nel caso di un preparato iniettabile nel giorno in cui era prevista l'iniezione successiva. In tutti questi casi, nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse rivestite con film vanno usati metodi contraccettivi non ormonali supplementari.

Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

L'assunzione di Cemisiana può iniziare immediatamente, senza bisogno di ulteriori misure contraccettive.

Dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza o un parto

Nel decidere quando (re)iniziare l'assunzione di un CHC come Cemisiana dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre, occorre considerare che nel periodo post-partum il rischio di eventi tromboembolici venosi è maggiore (per un periodo fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre, l'assunzione di Cemisiana non deve iniziare prima del 21-28° giorno. Se l'assunzione inizia successivamente, nei primi 7 giorni sono consigliati in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali. Se nel frattempo si fossero già avuti rapporti sessuali, si deve escludere una gravidanza o attendere la prima mestruazione prima di iniziare l'assunzione.

Per le donne durante l'allattamento vedere anche quanto riportato nel capitolo «Gravidanza, allattamento».

Procedura in caso di assunzione dimenticata delle compresse rivestite con film

Se si nota che l'assunzione delle compresse rivestite con film è stata dimenticata entro 12 ore dall'orario di assunzione abituale, la compressa rivestita con film deve essere assunto immediatamente. L'assunzione delle compresse rivestite con film successivi deve riprendere all'ora consueta. In questo modo la protezione contraccettiva non viene compromessa.

Se sono trascorse più di 12 ore dall'ora di assunzione consueta, la protezione contraccettiva può essere ridotta. In caso di dimenticanza nell'assunzione, valgono le seguenti due regole di base:

1.L'assunzione non deve essere interrotta per più di 7 giorni.

2.Per una soppressione efficace dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è necessaria un'assunzione regolare per almeno 7 giorni.

A seconda della settimana di assunzione, occorre procedere come segue:

1a settimana di assunzione

La compressa rivestita con film dimenticato deve essere assunto immediatamente, non appena si nota la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse rivestite con film in una giornata. Gli altri compresse rivestite con film devono essere assunti nuovamente all'ora consueta. Nei successivi 7 giorni si deve usare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale. Nel caso si siano avuti rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti, occorre considerare la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse rivestite con film dimenticati e più tale dimenticanza è vicina all'intervallo d'assunzione, tanto più è alto il rischio di gravidanza.

2a settimana di assunzione

La compressa rivestita con film dimenticato deve essere assunta immediatamente, non appena si nota la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse rivestite con film in una giornata. Le compresse rivestite con film successivi devono essere assunte all'ora consueta. Purché l'assunzione sia stata regolare nei 7 giorni precedenti, non sono necessarie misure contraccettive supplementari. In caso contrario o se è stato dimenticato più di 1 compressa rivestita con film, nei 7 giorni successivi si devono utilizzare in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali.

3a settimana di assunzione

A causa dell'imminenza dell'intervallo d'assunzione, il rischio di gravidanza è maggiore. Se si segue una delle due opzioni di assunzione seguenti, non sono necessarie misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti l'assunzione sia stata regolare. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni di assunzione e nei successivi 7 giorni adottare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale.

a.La compressa rivestita con film dimenticata deve essere assunto immediatamente, non appena si nota la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse rivestite con film in una giornata. Le compresse rivestite con film successivi devono essere assunte all'ora consueta. L'assunzione delle compresse rivestite con film della confezione successiva deve iniziare immediatamente, ovvero senza osservare l'intervallo d'assunzione. È improbabile che prima della fine della 2a confezione compaia un'emorragia da sospensione, tuttavia possono presentarsi perdite o metrorragie da interruzione.

b.Si interrompe l'assunzione delle compresse rivestite con film della confezione attuale. La confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo d'assunzione fino a 7 giorni (inclusi i giorni in cui l'assunzione è stata dimenticata).

Se l'assunzione delle compresse rivestite con film è stata dimenticata e in seguito, durante l'intervallo d'assunzione, non si sono presentate emorragie da sospensione, occorre considerare l'eventualità di una gravidanza.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali – indipendentemente dalla causa (ovvero anche in caso di diarrea indotta da medicamenti ecc.) – l'assorbimento può risultare eventualmente incompleto e si dovrebbero adottare misure contraccettive supplementari.

In caso di vomito entro 3-4 ore dall'assunzione di una compressa rivestita con film, valgono le raccomandazioni relative all'assunzione dimenticata (cfr. rubrica «Procedura in caso di assunzione dimenticata dei compresse rivestite con film»). Per proseguire con il consueto schema di assunzione, la compressa rivestita con film da assumere in via aggiuntiva va prelevato da una confezione di riserva.

Spostamento della mestruazione

Ritardare la mestruazione (prolungamento del ciclo)

L'assunzione delle compresse rivestite con film della confezione successiva deve avvenire senza osservare l'intervallo d'assunzione. In tal modo la mestruazione può essere ritardata per il tempo desiderato (al massimo fino alla fine della seconda confezione). In questo periodo possono presentarsi perdite o metrorragie da interruzione. L'assunzione regolare di Cemisiana riprende poi regolarmente dopo la consueta pausa di 7 giorni.

Anticipare la mestruazione

L'inizio della mestruazione può essere spostato a un altro giorno della settimana accorciando l'intervallo d'assunzione per il numero di giorni desiderato. Quanto più breve sarà tale intervallo, tanto più improbabile sarà la possibilità di un'emorragia da sospensione ovvero tanto più frequente sarà la comparsa di perdite e metrorragie da interruzione durante l'assunzione della confezione successiva (come quando si desidera ritardare la mestruazione).

Comportamento in caso di sanguinamenti irregolari

Con tutti i CHC può accadere che si verifichino sanguinamenti irregolari (perdite o metrorragie da interruzione) soprattutto nei primi mesi di assunzione. Pertanto è opportuno eseguire un accertamento di tali sanguinamenti irregolari solo dopo una fase di adattamento di ca. 3 cicli. L'assunzione di Cemisiana dovrebbe essere proseguita.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si presentano per la prima volta dopo cicli precedentemente regolari, occorre considerare cause non ormonali. In questo caso sono indicate le misure diagnostiche atte a escludere una gravidanza o una patologia maligna. Questi accertamenti possono includere un curettage.

L'emorragia da sospensione può non presentarsi durante l'intervallo d'assunzione. Se il CHC è stato usato secondo le indicazioni posologiche, è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Se però il CHC non è stato assunto come da prescrizione prima della prima emorragia da sospensione mancata o se non si sono verificate due emorragie da sospensione, prima di continuare a usarlo occorre escludere una gravidanza.

Istruzioni posologiche speciali

Bambine e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di dienogest/etinilestradiolo sono state esaminate prevalentemente in donne a partire da 18 anni di età. Per le adolescenti si raccomanda, se indicato, la stessa posologia delle pazienti adulte.

Pazienti anziane

Cemisiana non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Cemisiana è controindicato nelle donne con gravi patologie epatiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Cemisiana non è stato esaminato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Le pazienti con insufficienza renale moderata o grave dovrebbero quindi essere trattate con particolare cautela. Tuttavia i dati disponibili non indicano che sia necessario effettuare un aggiustamento della posologia.

Controindicazioni

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)
• Tromboembolia venosa – TEV in corso (anche in terapia anticoagulante) o in anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare)
• Presenza di forti fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi quali predisposizione ereditaria o acquisita a eventi tromboembolici venosi come, ad es., resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C o carenza di proteina S
• Concomitanza di molteplici fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
• Eventi tromboembolici arteriosi in corso o pregressi e relativi prodromi (ad es. angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori, incidente cerebrovascolare)
• Presenza di forti fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi come
• diabete mellito con complicanze vascolari
• ipertensione arteriosa grave
• dislipoproteinemia grave
• emicrania con sintomi neurologici focali (anche in anamnesi)
• predisposizione ereditaria o acquisita a una tromboembolia arteriosa come, ad es., iperomocisteinemia o anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)
• Concomitanza di molteplici fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»
• Grave malattia epatica in atto o pregressa, fintanto che sussistono alterazioni dei parametri della funzionalità epatica
• Utilizzo concomitante con la combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (medicamenti per la terapia dell'epatite C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)
• Tumori epatici, benigni o maligni, in corso o pregressi
• Patologie maligne in corso o sospette a carico degli organi genitali o della mammella, se dipendenti dagli ormoni sessuali
• Sanguinamenti vaginali inspiegati
• Gravidanza in corso o sospetta
• Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Cemisiana.

Avvertenze e misure precauzionali

L'utilizzo di un CHC aumenta il rischio di tromboembolie venose (TEV) e arteriose (TEA) rispetto al non utilizzo. Prima di qualunque prescrizione occorre considerare le avvertenze e misure precauzionali descritte di seguito (cfr. «Rischio di tromboembolie venose» [TEV] e «Rischio di tromboembolie arteriose» [TEA]). È importante che la paziente sia informata in merito agli eventi tromboembolici venosi e arteriosi, in particolare relativamente ai possibili sintomi di TEV e TEA e ai fattori di rischio vascolare noti, nonché alle misure da intraprendere in caso di sospetta trombosi (cfr. «Sintomi di una TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di una TEA»).

Il beneficio offerto dall'utilizzo di un CHC come Cemisiana dovrebbe essere soppesato rispetto alle malattie/ai rischi elencati di seguito – tenendo conto della gravità di ogni singolo fattore o della concomitanza di molteplici fattori – e discusso con ogni paziente prima di decidere in merito all'utilizzo di Cemisiana (cfr. anche «Controindicazioni»). È inoltre necessario invitare la paziente a leggere attentamente il foglietto illustrativo e a seguire i consigli ivi contenuti.

Visita medica

Prima di iniziare o riprendere l'uso di un CHC come Cemisiana, si deve raccogliere un'anamnesi personale e familiare dettagliata e, tenendo presenti le «Controindicazioni» e le «Avvertenze e misure precauzionali», eseguire una visita medica generale e una visita ginecologica approfondite per poter stabilire la presenza di malattie che necessitano di trattamento e i rispettivi fattori di rischio, nonché per escludere l'eventualità di una gravidanza. Queste visite includono generalmente la misurazione della pressione arteriosa, l'esame del seno, dell'addome, degli organi pelvici (incl. l'esame citologico della cervice) e gli esami di laboratorio pertinenti.

Durante l'utilizzo del CHC queste visite devono essere ripetute a intervalli regolari, stabilendo il tipo e la frequenza degli esami in funzione della singola utilizzatrice e orientandosi alle direttive della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO). A questi controlli si dovrebbero verificare nuovamente le controindicazioni (ad es. un attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venose o arteriose, cfr. «Fattori di rischio per la TEV» e «Fattori di rischio per la TEA») poiché questi possono presentarsi per la prima volta durante l'uso di un CHC.

Motivi di interruzione immediata

L'utilizzatrice deve essere informata che, qualora si manifesti una delle suddette controindicazioni nonché al verificarsi di una delle situazioni seguenti, deve consultare quanto prima un medico, il quale deciderà in merito all'ulteriore utilizzo del CHC:

• prima insorgenza o esacerbazione di una cefalea emicranica o insorgenza più frequente di una cefalea insolitamente forte;
• improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione;
• primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di una TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di una TEA»);
• almeno 4 settimane prima di interventi programmati e durante un'immobilizzazione (ad es. dopo un infortunio o un intervento);
• aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazione ripetuta);
• insorgenza di ittero, epatite o prurito generalizzato;
• forte dolore all'addome superiore o ingrossamento del fegato;
• gravi stati depressivi;
• gravidanza o sospetta gravidanza.

Rischio di tromboembolie venose (TEV)

L'utilizzo di qualsiasi CHC aumenta il rischio di TEV rispetto al non utilizzo. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio di TEV più basso in assoluto. Con altri CHC, come Cemisiana, il rischio può aumentare fino a raddoppiare.

La decisione di usare il medicamento deve essere presa solo dopo averne discusso con la paziente per assicurarsi che comprenda quanto segue:

• il rischio di TEV con l'assunzione di Cemisiana;
• il modo in cui i suoi fattori di rischio individuali preesistenti influenzano questo rischio;
• il massimo aumento del rischio di TEV nel primissimo anno di utilizzo (soprattutto nei primi 3 mesi).
• I dati disponibili indicano che questo aumentato rischio sussiste sia al primo utilizzo di un CHC sia alla ripresa dello stesso CHC o di un altro CHC (dopo un intervallo d'utilizzo di almeno 4 settimane o più).
• Cemisiana è un medicamento. In caso di infortunio o intervento chirurgico l'utilizzatrice deve informare i medici curanti che assume Cemisiana.

In un anno circa 2 donne su 10'000 che non usano CHC e che non sono in gravidanza sviluppano una TEV. In una singola donna, però, il rischio può essere significativamente superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere sotto).

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, si stima che su 10'000 donne che usano un CHC contenente dienogest ed etinilestradiolo, 8-11 di loro svilupperanno una TEV nel corso di un anno. A titolo di confronto, 5-7 donne che usano un CHC contenente levonorgestrel su un totale di 10'000 vanno incontro a una TEV ogni anno.

In entrambi i casi, il numero di TEV all'anno è inferiore al numero previsto durante una gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV ha un decorso fatale nell'1-2% dei casi.

Molto raramente nelle utilizzatrici di CHC sono state osservate anche trombosi venose in sedi diverse dalle estremità, ad es. trombosi delle vene sinusali o trombosi in vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio per la TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di CHC può aumentare in misura marcata in presenza di fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto con molteplici fattori di rischio (vedere tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici venosi in presenza di una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEV. Cemisiana è controindicato se una donna presenta una concomitanza di diversi fattori di rischio che la espongono globalmente a un rischio elevato di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio per la TEV

Nota: anche un'immobilizzazione temporanea, come ad es. un viaggio in aereo con durata >4 ore, può costituire un fattore di rischio per una TEV, in particolare nelle pazienti che presentano altri fattori di rischio.

Non vi è consenso sul possibile ruolo di varici e di tromboflebite superficiale nell'esordio o nella progressione di una trombosi venosa.

Occorre tenere presente che nel periodo post-partum il rischio di eventi tromboembolici è maggiore. Dati indicano che il rischio di trombosi può essere elevato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di una TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

La paziente deve essere avvisata che, in presenza di uno o più dei seguenti sintomi, deve richiedere immediatamente assistenza medica e informare il personale medico specializzato che assume Cemisiana.

• I sintomi di una trombosi venosa profonda della gamba possono includere:
• gonfiore unilaterale di una gamba o lungo una vena della gamba;
• dolorabilità o dolore a una gamba, anche se avvertibili solo in piedi o camminando;
• maggiore sensazione di calore, arrossamento o alterata colorazione della pelle nella gamba colpita.
• I sintomi di un'embolia polmonare possono includere:
• respiro corto a esordio improvviso, inspiegabile, respirazione accelerata o affanno; intolleranza agli sforzi;
• comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con emottisi;
• forte dolore toracico improvviso che può aumentare con la respirazione profonda;
• forte stordimento, capogiro o ansia;
• tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad es. respiro corto o tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi frequenti o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolie arteriose (TEA)

Studi epidemiologici hanno inoltre associato l'uso di contraccettivi ormonali a un aumentato rischio di eventi tromboembolici arteriosi (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima di decidere di prescrivere Cemisiana, occorre informare la paziente di questo rischio e in particolare anche di come possa essere ulteriormente aumentato da fattori di rischio individuali eventualmente preesistenti.

Molto raramente nelle utilizzatrici di CHC sono state osservate anche trombosi in altri vasi sanguigni (come ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio per la TEA

Nelle utilizzatrici di CHC si osserva un aumentato rischio di incidente cerebrovascolare o di altre complicanze tromboemboliche arteriose, soprattutto in donne che già presentano fattori di rischio per tali malattie (vedere tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici arteriosi se è presente una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEA. Cemisiana è controindicato in pazienti che presentano un alto rischio di TEA a causa di un fattore di rischio grave o della presenza di molteplici fattori di rischio.

Tabella: Fattori di rischio per la TEA

Sintomi di TEA

La paziente deve essere avvisata che, alla comparsa di uno o più dei seguenti sintomi, deve richiedere immediatamente assistenza medica e informare il personale medico specializzato che assume Cemisiana.

• I sintomi di un incidente cerebrovascolare possono includere:
• intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;
• improvvisa confusione;
• eloquio inintelligibile o problemi di comprensione;
• improvvisi disturbi della vista in uno o entrambi gli occhi;
• improvvisi disturbi della deambulazione;
• capogiri;
• disturbi dell'equilibrio o della coordinazione;
• improvvisa cefalea, grave o prolungata, senza causa nota;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.
• I sintomi di un infarto miocardico possono includere:
• dolore, malessere, sensazione di oppressione, sensazione di pesantezza, sensazione di costrizione o tensione al torace, a un braccio o retrosternale;
• dolori che irradiano a schiena, complesso mascellare, collo, braccio o stomaco;
• sensazione di gonfiore, disturbi di stomaco o conati di vomito;
• sudorazione, nausea, vomito o capogiri;
• estrema debolezza, ansia o respiro corto;
• tachicardia o aritmie.
• Altri sintomi di un'occlusione vascolare possono includere:
• improvviso dolore, gonfiore o lieve cianosi a un'estremità;
• addome acuto.

Sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche

Se si sospetta una predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche, è indicato un accertamento della coagulazione fisiologica da parte di uno specialista, il quale eventualmente richiederà un esame di determinati parametri emostatici.

Patologie tumorali

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di carcinoma della cervice con l'uso a lungo termine di CHC (>5 anni). Rimane però tuttora controverso in quale misura questo risultato sia influenzato da altri fattori quali un'infezione da papilloma virus umani (HPV) (fattore di rischio massimo), la frequenza di partecipazione allo screening cervicale o il comportamento sessuale.

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento trascurabile del rischio relativo (RR) di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano CHC (RR=1,24). Nei primi 10 anni successivi all'interruzione di un CHC il rischio aggiuntivo scompare gradualmente. Poiché i carcinomi mammari nelle donne sotto i 40 anni sono rari, l'aumento del numero di diagnosi di cancro della mammella in donne che assumono un CHC o lo hanno assunto fino a poco tempo prima è minimo rispetto al rischio globale di cancro della mammella. Questi studi non forniscono evidenze di una relazione causale. L'aumento osservato del rischio può essere riconducibile sia a un'individuazione più precoce nelle utilizzatrici di CHC sia agli effetti biologici dei CHC o all'associazione di entrambi i fattori. Alla diagnosi, i casi di carcinoma mammario in donne che hanno usato un CHC tendevano a essere, sotto il profilo clinico, in uno stadio molto meno avanzato rispetto a quelli di donne che non avevano mai usato CHC.

In rari casi, con l'uso di principi attivi ormonali come quelli presenti in Cemisiana, sono state osservate alterazioni epatiche benigne, ancor più raramente maligne, che tra le possibili complicanze includono sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. Se si presentano forti dolori nella parte alta dell'addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di sanguinamenti intraddominali, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi contraccettivi ormonali (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicidario. Occorre quindi informare le utilizzatrici di contraccettivi ormonali dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all'utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del contraccettivo nota sbalzi d'umore o altri sintomi di una depressione.

Le utilizzatrici con una depressione grave in anamnesi devono essere monitorate attentamente. Se durante l'utilizzo di Cemisiana si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

Ulteriori misure precauzionali

Le donne che usano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate in concomitanza con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum), poiché possono compromettere l'azione contraccettiva. Sono stati segnalati sanguinamenti intermestruali e singoli casi di gravidanze indesiderate (cfr. anche «Interazioni»).

Le donne affette da ipertrigliceridemia o con ipertrigliceridemia familiare possono presentare un aumentato rischio di pancreatite durante l'uso di CHC.

Benché con l'utilizzo di CHC le segnalazioni di aumenti trascurabili della pressione arteriosa siano relativamente frequenti, gli aumenti pressori clinicamente rilevanti sono rari. Se durante l'utilizzo di un CHC si verifica un aumento pressorio clinicamente significativo (dopo misurazione ripetuta), il CHC deve essere interrotto. Laddove appaia indicato, è possibile valutare l'opportunità di riutilizzare un CHC dopo che i valori pressori si sono normalizzati (con il trattamento).

Con l'utilizzo di CHC è stata riferita una ridotta tolleranza al glucosio. Pertanto, durante l'uso di un CHC, in particolare nei primi mesi, occorre monitorare attentamente le donne diabetiche e le donne con ridotta tolleranza al glucosio. Tuttavia non sono generalmente necessari aggiustamenti della terapia antidiabetica.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione del CHC fino alla normalizzazione dei valori della funzionalità epatica.

Alla ricomparsa di ittero colestatico, manifestatosi per la prima volta durante una gravidanza o durante un precedente utilizzo di ormoni steroidei sessuali, occorre interrompere il CHC.

Nelle pazienti con epatite C che hanno utilizzato contemporaneamente un CHC contenente etinilestradiolo, con l'uso della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir utilizzata nelle infezioni da HCV è stato osservato un aumento dell'ALT (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma) con frequenza significativamente maggiore rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (cfr. «Interazioni»). Aumenti simili dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con queste combinazioni di principi attivi, occorre interrompere Cemisiana. Purché i valori epatici siano normali, è possibile riprendere l'assunzione di Cemisiana non prima di 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, dopo l'interruzione delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, tenendo tuttavia presente che con un intervallo inferiore a 4 settimane l'efficacia del CHC può risultare ancora compromessa a causa delle proprietà di induzione enzimatica di ritonavir e pertanto va usato anche un metodo di barriera (cfr. la rubrica «Interazioni/Induttori enzimatici»). Quest'ultimo punto è particolarmente rilevante se la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir viene utilizzata in concomitanza con il principio attivo ribavirina, il quale è potenzialmente teratogeno.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Con l'utilizzo di contraccettivi ormonali sono state riferite colelitiasi nonché altre malattie a carico della colecisti (ad es. colecistite).

In donne con angioedema ereditario e/o acquisito, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.

Le seguenti malattie possono insorgere sia durante una gravidanza sia durante l'uso di un CHC o subire un effetto sfavorevole, tuttavia i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni univoche sull'esistenza di un nesso causale con l'uso di un CHC: ittero colestatico e/o prurito; colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea minor; herpes gestazionale; perdita di udito da otosclerosi. Inoltre l'uso di CHC è stato associato anche all'insorgenza di enterite regionale di Crohn e colite ulcerosa.

In donne predisposte l'uso di CHC può causare occasionalmente un cloasma, che viene ulteriormente potenziato da un'intensa esposizione solare. Pertanto le donne che presentano una predisposizione non devono esporsi a un forte irraggiamento UV.

Occorre chiarire che i CHC non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) né da altre malattie a trasmissione sessuale.

È stato dimostrato che l'assunzione regolare di acido folico prima e durante una gravidanza concorre a evitare difetti del tubo neuronale (spina bifida, anencefalia). Pertanto, una volta interrotta la contraccezione ormonale, per tutte le donne che desiderano o che potrebbero iniziare una gravidanza è raccomandata, oltre a un'alimentazione ricca di acido folico, anche l'assunzione continuativa di 0,4 mg di acido folico al giorno (ad es. sotto forma di preparato multivitaminico).

Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Compresse rivestite con film di Cemisiana contiene meno di 61 mg lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, ad es. galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Al fine di individuare potenziali interazioni, si dovrebbe consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Induttori enzimatici

Interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti in grado di indurre enzimi microsomiali, e che possono pertanto provocare un'aumentata clearance degli ormoni sessuali, possono ridurre l'efficacia contraccettiva e determinare metrorragie da interruzione. Ciò vale, ad es., per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modanafil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Già dopo pochi giorni è possibile osservare un'induzione enzimatica. L'induzione enzimatica massimale viene generalmente raggiunta dopo 2-3 settimane e può persistere per un periodo fino a 4 settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti. Le donne in trattamento a breve termine con uno di questi medicamenti dovrebbero essere esortate a usare in via temporanea un metodo contraccettivo non ormonale in aggiunta al CHC o un altro tipo di contraccezione. Il metodo di barriera dovrebbe essere utilizzato durante l'uso concomitante dei medicamenti e per i 28 giorni successivi all' interruzione del trattamento. Se l'utilizzo concomitante di un induttore enzimatico viene proseguito oltre la fine della confezione corrente del CHC, la confezione successiva del CHC dovrebbe essere iniziata immediatamente ovvero senza osservare il consueto intervallo d'utilizzo.

Se è in atto un trattamento a lungo termine con medicamenti che determinano un'induzione enzimatica a livello epatico, occorre utilizzare metodi contraccettivi alternativi.

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti. Ciò vale in particolare per l'inibitore del CYP3A cobicistat impiegato come potenziatore.

In particolare, gli inibitori della proteasi come ritonavir o nelfinavir (incluse le loro combinazioni), benché noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, possono presentare proprietà di induzione enzimatica se usati in concomitanza con ormoni steroidei e pertanto ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4, come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici degli estrogeni e/o dei progestinici e pertanto determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.

Con l'assunzione concomitante di un contraccettivo ormonale combinato con 0,035 mg di etinilestradiolo, dosi di etoricoxib comprese tra 60 e 120 mg/die hanno determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo fino a 1,4-1,6 volte. Non è nota la rilevanza clinica di queste variazioni.

Anche gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi atorvastatina e rosuvastatina possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli ormoni sessuali (aumento dell'AUC dei componenti estrogenici e progestinici del 20-30% circa) e a causa di ciò, in alcune circostanze, determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.

Interferenza con il ricircolo enteroepatico

Non si prevedono interazioni farmacocinetiche con l'utilizzo concomitante, di breve durata (fino a 10 giorni), di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4. Nel consulto fornito alla paziente occorre tuttavia considerare che, in alcuni casi, la malattia di base (ad es. malattie a trasmissione sessuale) per la quale l'antibiotico viene impiegato può suggerire l'uso supplementare di un metodo di barriera.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di terapia concomitante prolungata con antibiotici (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Qualora venga esclusa con certezza una gravidanza, in tali casi si raccomanda l'uso supplementare di un metodo di barriera durante la terapia antibiotica e nei primi 7 giorni dopo la sua conclusione.

Se durante la terapia antibiotica dovessero presentarsi diarrea e/o vomito, occorre inoltre osservare le indicazioni al paragrafo «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali» nella rubrica «Posologia/impiego».

Effetti dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

I contraccettivi ormonali possono influenzare – attraverso diversi meccanismi d'interazione – anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti. Possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, in particolare la glucuronidazione. Parimenti, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina, vedere sotto). Inoltre può risultare alterata anche l'azione farmacologica di sostanze selezionate delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi e anticoagulanti orali. Non in tutti i casi le variazioni dei livelli plasmatici risultanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

L'etinilestradiolo ha dimostrato in vitro un'inibizione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP2C8. Nell'ambito di studi clinici, l'utilizzo di un contraccettivo contenente etinilestradiolo ha determinato un aumento moderato (ad es. melatonina e tizanidina) o trascurabile (ad es. teofillina) delle concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP1A2 nonché un aumento minimo o nullo dell'esposizione di substrati del CYP3A4 (per es. midazolam).

Lamotrigina

Uno studio d'interazione con l'antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradiolo/0,15 mg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con un corrispondente calo significativo del livello plasmatico di lamotrigina se questo medicamento viene somministrato in concomitanza. Una tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni. Non è noto in quale misura questi reperti siano trasferibili ad altri contraccettivi combinati con un altro componente progestinico e/o un'altra dose di estrogeno. Occorre tuttavia presupporre un potenziale d'interazione comparabile.

Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia a prendere Cemisiana, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e all'inizio della terapia dovrebbe essere effettuato un monitoraggio attento della concentrazione di lamotrigina. In questo caso va tenuto presente in particolare che il livello di lamotrigina può aumentare nettamente (in alcuni casi nel range di tossicità) se il contraccettivo ormonale viene interrotto (nonché, in alcuni casi, nelle pause di utilizzo di 7 giorni).

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, con l'utilizzo concomitante di un CHC contenente etinilestradiolo assieme alla combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir in pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali è stato osservato un aumento dell'ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma [LSN]). Aumenti simili dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con una tale combinazione antivirale, occorre interrompere Cemisiana (cfr. anche «Contraindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In alcune donne sono stati osservati aumenti dell'ALT anche con l'uso concomitante di CHC contenenti etinilestradiolo assieme alla combinazione di principi attivi glecaprevir/pibrentasvir. Occorre pertanto interrompere Cemisiana anche prima di iniziare una terapia con questa combinazione anti-HCV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'assunzione di Cemisiana è controindicata durante una gravidanza. Prima di assumere il medicamento occorre escludere l'eventualità di una gravidanza. Se con l'assunzione insorge una gravidanza o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente consultando il medico.

Dagli studi sugli animali sono emerse evidenze di rischi per lo sviluppo fetale (cfr. «Dati preclinici»).

Tuttavia la maggioranza degli studi epidemiologici condotti finora non ha fornito indicazioni univoche di effetti di tossicità embrionale o di teratogenicità nel caso in cui durante la gravidanza siano state accidentalmente usate combinazioni di estrogeni e progestinici.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano il dienogest e/o l'etinilestradiolo vengano escreti nel latte materno. Per l'etinilestradiolo, nel latte di femmine di ratto è stato possibile rilevare minime concentrazioni pari allo 0,051% massimo. Le concentrazioni rilevate per il dienogest erano comprese nell'intervallo dei livelli plasmatici materni.

Il medicamento non dovrebbe essere assunto nel periodo dell'allattamento poiché può ridurre la produzione di latte e alterare la qualità del latte materno, e possono essere misurate basse concentrazioni di principi attivi nel latte. Se possibile, fino al completo svezzamento del bambino si dovrebbero usare metodi contraccettivi non ormonali.

Per il rischio post-partum di eventi tromboembolici nella madre cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Nelle utilizzatrici di CHC non sono stati finora osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'assunzione di CHC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. rubrica). Gli effetti indesiderati gravi sono in particolare tromboembolie arteriose e venose.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con dienogest/etinilestradiolo nell'ambito di studi clinici (N=4942) elencati secondo la classificazione sistemico-organica e per frequenza.

Le frequenze sono definite come comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita):

Infezioni ed infestazioni

Non comune: vaginite/vulvovaginite, candidiasi vaginale o altre infezioni micotiche vulvovaginali, infezioni urinarie.

Raro: salpingo-ooforite, cervicite, mastite, herpes orale.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: leiomiomi uterini, fibroadenomi della mammella.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: virilismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento ponderale, appetito aumentato, anoressia.

Raro: calo ponderale o fluttuazioni del peso, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: umore depresso.

Raro: irritabilità, depressione, libido diminuita, aggressività, labilità psichica.

Non nota: alterazioni dell'umore.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: stordimento, emicrania, capogiro.

Raro: insonnia e altri disturbi del sonno, distonia.

Patologie dell'occhio

Raro: secchezza oculare, irritazione oculare, oscillopsia, riduzione dell'acuità visiva.

Non nota: intolleranza alle lenti a contatto.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito, compromissione dell'udito, perdita di udito improvvisa.

Patologie cardiache/vascolari

Non comune: tachicardia, ipertensione, ipotensione.

Raro: palpitazioni, disturbi cardiovascolari, varici, dolori venosi, tromboflebite, eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es. attacchi ischemici transitori, ictus, infarto miocardico), vampate di calore, disregolazione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: asma, iperventilazione.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, dolori addominali, vomito, sensazione di tensione a livello addominale, diarrea.

Raro: dispepsia, gastrite, enterite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: acne, alopecia, esantema (incl. esantema maculoso), prurito (incl. prurito generalizzato), dermatite allergica.

Raro: eczema, disturbi della pigmentazione, dermatite atopica, cloasma, irsutismo, orticaria, iperidrosi, secchezza cutanea, seborrea, desquamazione, psoriasi, spider naevi.

Non nota: eritema nodoso, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore dorsale, mialgie.

Raro: dolori alle estremità, fastidio muscoloscheletrico.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolore mammario (incl. sensibilità del seno)

Non comune: dismenorrea, emorragie da sospensione anomale (come menorragia, ipomenorrea, oligomenorrea e amenorrea), sanguinamenti intermestruali, cisti ovariche, aumento di volume mammario, fluor vaginale, dolori pelvici, edemi mammari, prurito vulvovaginale.

Raro: displasia cervicale, alterazioni fibrocistiche della mammella, galattorrea, cisti mammarie, dispareunia.

Patologie sistemiche

Non comune: stanchezza (incl. debolezza e malessere), edemi periferici.

Raro: dolori toracici, febbre, malattia simil-influenzale.

Nelle utilizzatrici di altri CHC sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati, descritti più in dettaglio nel capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»: alterazioni della tolleranza al glucosio, irrequietezza, epilessia, otosclerosi, stipsi, morbo di Crohn, colite ulcerosa, disturbi della funzionalità epatica, colelitiasi, ittero colestatico e/o prurito, tumori epatici (benigni e maligni), porfiria, sindrome emolitico-uremica, herpes gestazionale, crampi muscolari, aumento di volume di miomi uterini, carcinoma cervicale, lupus eritematoso sistemico, corea di Sydenham. Non in tutti i casi è stato dimostrato un nesso causale con l'uso di contraccettivi ormonali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono state riferite conseguenze gravi in caso di sovradosaggio. I sintomi che possono insorgere con l'assunzione di una dose eccessiva delle compresse rivestite con film sono: nausea, vomito e sanguinamenti vaginali. Questi ultimi possono verificarsi in seguito ad assunzione accidentale del preparato anche in ragazze prima del menarca.

Non esiste un antidoto specifico. Un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03AA16

Meccanismo d'azione

Cemisiana contiene come componente progestinico il dienogest, un derivato del noretisterone con parziale attività anti-androgenica. Il dienogest si lega al recettore del progesterone nell'utero umano, con solo il 10% dell'affinità relativa del progesterone. Malgrado la bassa affinità con il recettore del progesterone, il dienogest ha un forte effetto progestinico in vivo. In vivo, il dienogest non presenta significative proprietà androgeniche, glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

Come per tutti i CHC, l'azione contraccettiva di Cemisiana si basa su diversi fattori, i principali dei quali sono da considerarsi l'inibizione dell'ovulazione e la modificazione delle secrezioni cervicali. Inoltre, in seguito alle variazioni morfologiche ed enzimatiche, l'endometrio presenta condizioni sfavorevoli per l'annidamento. Infine le alterazioni ormonali indotte dal CHC determinano cicli più regolari e meno abbondanti.

Farmacodinamica

Cfr. rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia contraccettiva di dienogest, etinilestradiolo è stata esaminata in 5 studi clinici condotti in Europa su un totale di n=3890 donne in età fertile. Sulla base dei dati aggregati di questi studi, sono stati calcolati i seguenti valori del Pearl Index:

Per la totalità della popolazione di studio (ovvero donne nella fascia d'età dei 18-50 anni):

PI non aggiustato (ovvero errore di utilizzo e fallimento del metodo): 0,430 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%: 0,670.

PI aggiustato (ovvero solo fallimento del metodo): 0,160 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%: 0,330.

Per la sottopopolazione di donne nella fascia d'età dei 18-35 anni:

PI non aggiustato: 0,460 (limite superiore al 95%: 0,720.

PI aggiustato: 0,170 (limite superiore al 95%: 0,350.

Farmacocinetica

Dienogest

Assorbimento

Il dienogest somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Concentrazioni sieriche massime di 51 ng/ml vengono raggiunte circa 2,5 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose. La biodisponibilità in combinazione con l'etinilestradiolo è del 96% circa.

Distribuzione

Una percentuale pari al 10% del dienogest circolante è presente in forma libera, mentre il 90% circa è legato in modo aspecifico all'albumina. Il dienogest non si lega alle proteine di trasporto specifiche SHBG e CBG. Il volume di distribuzione apparente del dienogest è di 37-45 l.

Metabolismo

Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche steroidee note (idrossilazione, principalmente tramite il CYP3A4 e per coniugazione), con la formazione di metaboliti inattivi perlopiù a livello endocrino. I metaboliti vengono escreti molto rapidamente, per cui il dienogest immodificato nel plasma è la percentuale prevalente.

Eliminazione

Le concentrazioni sieriche del dienogest diminuiscono con un'emivita di 8,5-10,8 ore. Solo l'1% circa viene escreto immodificato per via renale. I metaboliti vengono escreti con l'urina e le feci in rapporto di circa 3:1. La clearance apparente dopo una singola dose (Cl/F) è di 3,6 l/h. L'emivita di eliminazione dei metaboliti è di ca. 14,4 ore.

Condizioni allo stato stazionario

La farmacocinetica del dienogest non viene influenzata dai livelli di SHBG. Con l'assunzione giornaliera, i livelli sierici aumentano ogni volta di 1,5 volte e lo stato stazionario viene raggiunto dopo ca. 4 giorni di assunzione.

Etinilestradiolo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Concentrazioni sieriche massime di 67 pg/ml vengono raggiunte dopo 1,5-4 ore. A causa di un marcato effetto first-pass a livello della parete intestinale e del fegato, la biodisponibilità assoluta è del 44% circa.

Distribuzione

L'etinilestradiolo presenta un legame molto forte ma aspecifico con l'albumina sierica (ca. 98,5%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG. Il volume di distribuzione apparente è di ca. 2,8-8,6 l/kg.

Metabolismo

L'etinilestradiolo viene metabolizzato a livello presistemico sia nella mucosa dell'intestino tenue sia nel fegato. Nella mucosa dell'intestino tenue viene coniugato e nel fegato viene degradato mediante metabolismo di fase I (metaboliti principali: 2-idrossietinilestradiolo e 2-metossietinilestradiolo) e per coniugazione. Nel metabolismo è implicato il CYP3A4. L'etinilestradiolo e i suoi metaboliti ossidativi vengono coniugati principalmente con glucuronidi e solfati.

Eliminazione

L'eliminazione dell'etinilestradiolo segue un andamento bifasico con emivite di circa 1 ora e 10-20 ore. L'etinilestradiolo viene metabolizzato completamente, i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine e con le feci in rapporto 4:6. La clearance totale è di ca. 2,3-7 ml/min/kg. L'emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa un giorno. I coniugati sono soggetti a ricircolo enteroepatico.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte nella seconda metà del ciclo di trattamento, con un aumento delle concentrazioni sieriche quasi doppio rispetto a una singola dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di Cemisiana nelle pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata esaminata.

Dati preclinici

Il profilo di tossicità dell'etinilestradiolo è ben noto. Date le marcate differenze tra le specie, i risultati degli studi con gli estrogeni negli animali hanno soltanto un valore predittivo limitato per l'utilizzo nell'essere umano. In studi sperimentali sugli animali l'etinilestradiolo ha dimostrato un effetto embrioletale già a posologie relativamente basse. Sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminizzazione di feti maschili trasversalmente alle specie. Studi di tossicità per la riproduzione con il dienogest hanno evidenziato i tipici effetti dei progestinici quali, ad es., aumento delle perdite pre- e post-impianto, prolungamento della gestazione e aumentata mortalità neonatale. A seguito di dosi elevate di dienogest durante l'ultima fase della gestazione o l'allattamento, sono state osservate compromissioni della fertilità nella progenie. I dati raccolti nell'ambito degli studi preclinici relativamente a tossicità generale, genotossicità e cancerogenicità dopo somministrazione ripetuta di dienogest non indicano rischi per l'essere umano che non siano già stati elencati in altri paragrafi di questa Informazione professionale (come ad es. gli effetti sulla crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti nei paragrafi «Controindicazioni», Avvertenze e misure precauzionali» o «Effetti indesiderati») e che riguardano in via generale l'assunzione di CHC. Dopo somministrazione prolungata di dienogest e/o etinilestradiolo sono stati osservati tumori eventualmente specifici dei roditori incl. linfomi maligni, adenomi/carcinomi ipofisari, adenomi surrenali o feocromocitomi, adenomi follicolari della tiroide e adenomi uterini). Nelle scimmie la somministrazione di lunghissimo corso (per oltre 10 anni) di etinilestradiolo ha portato a un aumento significativo del peso dell'ipofisi e dell'utero, a una riduzione del peso dell'ovaio e ad anomalie maculari. Queste ultime hanno presentato sia una più alta incidenza sia una maggiore gravità negli animali trattati con etinilestradiolo e sono risultate simili alle ghiandole osservate nelle persone anziane.

Altre indicazioni

Influenza sui metodi diagnostici

L'utilizzo di contraccettivi steroidei può alterare i risultati di determinati esami di laboratorio quali parametri biochimici di funzionalità di fegato e tiroide, funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine (carrier), ad es. frazioni lipidiche/lipoproteiche e della globulina legante i corticosteroidi, parametri del metabolismo dei carboidrati e parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni si mantengono perlopiù entro nell'intervallo di riferimento dei valori di laboratorio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 25°C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67827 (Swissmedic).

Confezioni

Cemisiana: 1× 21 Compresse rivestite con film(B)

Cemisiana: 3× 21 Compresse rivestite con film(B)

Cemisiana: 6× 21 Compresse rivestite con film(B)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Agosto 2021.