Carbostesin hyperbar – informazione professionale

Composizione

Principi attivi: Bupivacaini hydrochloridum anhydricum

Sostanze ausiliarie: Glucosum monohydricum (80 mg/ml), Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabile.

1 ml di soluzione iniettabile contiene al massimo 0,01 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 ml di soluzione iniettabile (intratecale) contiene di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

1 fiala da 4 ml contiene 20 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum 5 mg (ut Bupivacaini hydrochloridum monohydricum).

Indicazioni/possibilità d'impiego

Anestesia subaracnoidea (anestesia intratecale) per interventi chirurgici di lunga durata come ad es.:

• interventi di urologia
• interventi chirurgici agli arti inferiori (inclusa chirurgia dell'anca) della durata di 1,5-3 ore
• interventi chirurgici sul basso addome della durata di 1,5-2 ore.

Posologia/impiego

Adulti

La seguente tabella fornisce un'istruzione posologica per le tecniche più frequentemente utilizzate. L'esperienza clinica e la conoscenza generale dello stato fisico generale del paziente sono importanti per il calcolo della posologia necessaria. Si dovrebbe impiegare la dose minima necessaria per un'anestesia adeguata. La durata e l'estensione del blocco sensoriale e motorio dipendono dalla dose somministrata.

Tuttavia, è difficile poter prevedere la distribuzione segmentale, in particolare nel caso della soluzione isobarica.

Le posologie indicate nella tabella sono necessarie a conseguire un blocco efficace e dovrebbero essere considerate linee guida per l'utilizzo nell'adulto medio.

Tabella posologica per Carbostesin hyperbar

Adulti

Dosi massime raccomandate

Carbostesin hyperbar: 4 ml (20 mg).

L'effetto di un utilizzo spinale con più di 20 mg di bupivacaina non è stato esaminato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani / stadio avanzato della gravidanza

Nei pazienti anziani e nelle pazienti in stato avanzato di gravidanza si raccomanda una riduzione della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pediatria

L'utilizzo e la sicurezza di Carbostesin hyperbar, soluzione iniettabile nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo bupivacaina, ad altri anestetici locali di tipo amidico o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Le anestesie intratecali sono controindicate in caso di:

• malattie acute del sistema nervoso centrale, come meningite, tumore, poliomielite e sanguinamenti cerebrali. Carbostesin è controindicato anche nel caso di una tubercolosi attiva o di lesioni metastatizzanti nella regione della colonna vertebrale.
• stenosi spinali e malattie attive (ad es. spondilite, tumori) o trauma della colonna vertebrale (ad es. frattura) subito di recente.
• setticemia.
• anemia perniciosa con degenerazione combinata subacuta del midollo spinale.
• infezione piogena della cute nella sede della puntura o nell'area circostante.
• shock cardiaco o ipovolemico.
• disordini della coagulazione o terapia anticoagulante.

Avvertenze e misure precauzionali

Le procedure di anestesia locale o regionale dovrebbero essere eseguite soltanto in luoghi con disponibilità di apparecchiature appropriate e personale. Le apparecchiature e i medicamenti necessari per il monitoraggio ed eventualmente la rianimazione dovrebbero essere disponibili immediatamente. Un'anestesia intratecale può essere eseguita soltanto da un medico o sotto la supervisione di un medico con adeguata esperienza.

I pazienti per i quali si prevede un blocco dei nervi maggiori dovrebbero essere in condizioni ottimali e prima del blocco si dovrebbe posizionare un accesso e.v. Il medico responsabile dovrebbe aver ricevuto una formazione appropriata ed avere esperienza nella diagnosi e nel trattamento di effetti collaterali, tossicità sistemica e altre complicanze (vedere «Posologia eccessiva»). L'anestesista deve essere presente fino al termine dell'intervento e dovrebbe monitorare il paziente fino al suo risveglio.

Le iniezioni spinali dovrebbero essere praticate soltanto dopo l'identificazione univoca dello spazio subaracnoideo mediante puntura lombare. Carbostesin hyperbar può essere iniettato solo se il liquido cerebrospinale (LCS) che fuoriesce dall'ago spinale o riscontrabile con l'aspirazione è limpido.

Sono stati riferiti fallimenti dell'anestesia spinale nell'1-5% dei pazienti. Una possibile causa può essere la cattiva distribuzione intratecale dell'anestetico locale (ad es. un accumulo nell'estremità caudale del sacco durale o all'interno di una «tasca» con collegamento limitato allo spazio più ampio occupato dal liquido cerebrospinale). In questi casi è possibile ottenere una migliore distribuzione e dunque un blocco sufficiente modificando brevemente la posizione del paziente.

Qualora sia necessario un blocco aggiuntivo, questo dovrebbe essere effettuato a un differente livello e con una quantità ridotta dell'anestetico locale. Si dovrebbe effettuare solo un tentativo aggiuntivo.

In pazienti che per l'età avanzata o altri fattori di rischio, come ad es. blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, disturbo della funzionalità epatica o renale in stadio avanzato, si trovano in un cattivo stato generale, occorre prestare particolare attenzione. In questi pazienti la procedura d'elezione è l'anestesia regionale. I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) dovrebbero essere monitorati e si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio ECG, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

Come tutti gli agenti utilizzati per un'anestesia locale, anche la bupivacaina può provocare effetti tossici acuti sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare se utilizzata per procedure di anestesia locale che portano a concentrazioni plasmatiche elevate, come accade in particolare dopo un'accidentale somministrazione intravascolare o l'iniezione in una regione a forte vascolarizzazione. In associazione con un'elevata concentrazione sistemica di bupivacaina sono stati riferiti aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, collasso cardiovascolare improvviso e morte. Tuttavia, alle posologie normalmente impiegate per un'anestesia intratecale non sono attese concentrazioni sistemiche elevate.

L'anestesia intratecale può provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio di tali reazioni può essere ridotto ad es. con un precedente riempimento del sistema circolatorio o con l'iniezione di un vasopressore. Un'ipotensione dovrebbe essere trattata immediatamente per via endovenosa con un simpaticomimetico, ad es. efedrina 5-10 mg e.v., ripetendo questo trattamento se necessario.

In rari casi l'anestesia intratecale può causare un blocco spinale elevato o totale che può portare a depressione cardiovascolare o respiratoria. La depressione cardiovascolare viene provocata da un esteso blocco del simpatico, che può determinare marcata ipotensione e bradicardia o persino un arresto cardiaco. La depressione respiratoria può essere dovuta al blocco dell'innervazione della muscolatura respiratoria (incluso il diaframma).

In pazienti anziani e in pazienti in stato avanzato di gravidanza il rischio di un blocco spinale elevato o totale è maggiore. Pertanto per questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Gravidanza e ostetricia, vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».

A prescindere dall'anestetico locale impiegato, durante un'anestesia intratecale i pazienti ipovolemici possono sviluppare un'ipotensione grave e improvvisa.

Le lesioni neurologiche sono una conseguenza rara dell'anestesia intratecale e possono portare a parestesia, anestesia, debolezza motoria e paralisi, che occasionalmente possono persistere. Disturbi neurologici come ad es. sclerosi multipla, emiplegia, paraplegia o disturbi neuromuscolari non dovrebbero essere influenzati sfavorevolmente da un'anestesia intratecale. Si richiede tuttavia cautela prima di indurre l'anestesia. Il rapporto rischio-beneficio dovrebbe essere valutato attentamente.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

La bupivacaina dovrebbe essere utilizzata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o principi attivi strutturalmente correlati agli anestetici locali di tipo amidico (antiaritmici come ad es. lidocaina, mexiletina e tocainide), in quanto i loro effetti tossici sistemici sono additivi. Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con bupivacaina e antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone), tuttavia si raccomanda cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Nella fase iniziale di una gravidanza Carbostesin hyperbar dovrebbe essere utilizzato solo se assolutamente necessario, poiché in studi sugli animali sono stati osservati effetti dannosi per la fertilità e non sono disponibili esperienze nell'uomo con l'utilizzo di Carbostesin hyperbar durante la fase iniziale di una gravidanza.

La bupivacaina attraversa la placenta per diffusione e raggiunge concentrazioni farmacologicamente attive anche nel feto. Non sono disponibili studi controllati sui possibili effetti di Carbostesin hyperbar sull'embrione/feto durante un'esposizione della donna in gravidanza.

Negli stadi avanzati della gravidanza la dose di bupivacaina dovrebbe essere ridotta.

Organo della nascita

Come possibile complicanza dell'impiego di bupivacaina in ostetricia si deve considerare l'insorgenza di ipotensione arteriosa nella madre.

Dopo somministrazione di Carbostesin hyperbar durante il parto possono verificarsi compromissioni neurofisiologiche nel neonato.

In ostetricia, Carbostesin hyperbar non deve essere utilizzato in caso di parto naturale. L'utilizzo ostetrico è indicato esclusivamente in caso di parto cesareo in quanto Carbostesin hyperbar induce un marcato blocco motorio. In caso di parto vaginale operativo si devono utilizzare, in linea di massima, concentrazioni più basse.

Allattamento

Per quanto riguarda gli effetti di un'anestesia spinale con Carbostesin hyperbar durante l'allattamento, non sono disponibili dati relativi alla sicurezza e all'assenza di rischio.

Come altri anestetici locali, anche la bupivacaina può essere escreta nel latte materno, ma a quantità talmente esigue da non costituire in generale un rischio per il neonato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchine possono verificarsi, in funzione della posologia degli anestetici locali, disturbi della concentrazione lievi di natura transitoria nonché disturbi della capacità locomotoria.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Carbostesin è comparabile a quello di altri anestetici locali a lunga durata d'azione somministrati per via intratecale.

Gli effetti indesiderati causati dal medicamento di per sé sono difficilmente distinguibili da:

• effetti fisiologici di un blocco nervoso (ad es. abbassamento della pressione, bradicardia, ritenzione urinaria transitoria),
• eventi direttamente o indirettamente causati dalla puntura (ad es. ematoma spinale o meningite, ascesso epidurale),
• eventi associati a una perdita di liquido cerebrospinale (ad es. cefalea da puntura).

Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico.

Sistema nervoso

Una lesione nervosa è una conseguenza rara, ma nota, dell'anestesia spinale, riconducibile a diverse cause come una lesione diretta del midollo spinale o dei nervi spinali, una sindrome dell'arteria spinale anteriore, l'iniezione di una sostanza che provoca irritazioni o l'iniezione di una soluzione non sterile nonché lo sviluppo di una lesione occupante spazio (ematoma o ascesso) all'interno del canale spinale.

Di conseguenza possono comparire parestesie o anestesie locali, debolezza motoria, perdita del controllo sfinterico, incontinenza urinaria o fecale e paraplegia. Occasionalmente queste manifestazioni sono irreversibili.

Complicanze neurologiche di questo tipo sono state osservate con tutti gli anestetici locali per anestesia spinale.

Comune: cefalea da puntura.

Non comune: parestesia, paresi, disestesia.

Raro: blocco spinale totale accidentale, paraplegia, paralisi, neuropatia, aracnoidite.

Sistema cardiovascolare

Molto comune: ipotensione, bradicardia.

Raro: arresto cardiaco.

Tratto respiratorio

Raro: depressione respiratoria.

Tratto gastrointestinale

Molto comune: nausea.

Comune: vomito.

Sistema muscoloscheletrico

Non comune: debolezza muscolare, dolore dorsale.

Vie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria, incontinenza urinaria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Tossicità sistemica acuta

Alle posologie raccomandate la tossicità sistemica è molto improbabile e non è stata osservata. Se tuttavia vengono somministrati in concomitanza altri anestetici locali, gli effetti tossici sono additivi e possono causare reazioni tossiche a livello sistemico.

Le reazioni tossiche sistemiche interessano soprattutto il sistema nervoso centrale e il sistema cardiocircolatorio.

Tali reazioni vengono provocate da elevate concentrazioni plasmatiche di anestetici locali:

• somministrati accidentalmente per via intravascolare o a una posologia eccessiva oppure
• assorbiti in maniera particolarmente rapida da regioni a forte vascolarizzazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache dipendono in misura maggiore, a livello quantitativo e qualitativo, dal medicamento.

Un'erronea somministrazione intravascolare di anestetici locali può provocare rapidamente (nell'arco di secondi-pochi minuti) reazioni tossiche a livello sistemico. In caso di sovradosaggio queste reazioni insorgono più tardivamente (15-60 minuti dopo l'iniezione) poiché la concentrazione ematica degli anestetici locali aumenta più lentamente.

Tossicità del sistema nervoso centrale

Si sviluppa gradualmente con segni di gravità crescente. I sintomi iniziali comprendono confusione solitamente lieve, parestesie periorali, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito e disturbi della vista. Disartria, contrazioni muscolari, tremore sono più gravi e possono precedere spasmi generali. Questi segni non devono essere confusi con un comportamento nevrotico. Possono seguire perdita di coscienza e crisi epilettiche (grande male) di durata compresa tra alcuni secondi e diversi minuti.

Ipercapnia e ipossia subentrano rapidamente durante gli spasmi a causa di un'aumentata attività muscolare e compromissione della respirazione. In casi gravi può insorgere apnea. L'acidosi, l'iperkaliemia e l'ipossia aumentano e prolungano gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero avviene dopo la ridistribuzione dell'anestetico locale dal sistema nervoso centrale e la successiva metabolizzazione ed escrezione. Se non sono state iniettate grandi quantità di anestetico locale, il recupero può essere rapido.

Tossicità cardiovascolare

I gravi effetti di tossicità cardiovascolare sono preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, tranne nei casi in cui il paziente riceve un anestetico generale.

Concentrazioni sistemiche elevate di anestetici locali possono causare ipotensione, bradicardia, aritmia e arresto cardiaco.

In rari casi è subentrato un arresto cardiaco senza segni prodromici a carico del SNC.

Trattamento della tossicità sistemica acuta

In caso di segni di tossicità sistemica acuta o di un blocco spinale totale, l'iniezione dell'anestetico locale dovrebbe essere interrotta immediatamente. Occorre trattare in maniera adeguata i sintomi cardiovascolari e neurologici (ipotensione, convulsioni, depressione del SNC).

In caso di collasso circolatorio è necessaria una rapida rianimazione cardiopolmonare. Un apporto ottimale di ossigeno, la ventilazione e il supporto circolatorio nonché il trattamento dell'acidosi sono vitali, poiché l'ipossia e l'acidosi possono aumentare la tossicità sistemica degli anestetici locali. Si dovrebbe somministrare quanto più rapidamente possibile adrenalina (0,1-0,2 mg e.v. o per via endocardica), ripetendo la somministrazione all'occorrenza.

Con depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) evidente, si dovrebbe apportare volume per via e.v. somministrando efedrina 5-10 mg e.v. Se necessario, ripetere dopo 2-3 minuti.

In caso di spasmi il trattamento dovrebbe essere finalizzato a preservare l'apporto di ossigeno:

Per arrestare gli spasmi e garantire il supporto circolatorio, se necessario, si devono impiegare anche il pallone autoespandibile con maschera o un'intubazione tracheale. Se gli spasmi non si risolvono spontaneamente entro 15-20 secondi, si dovrebbe somministrare un antispastico per via e.v. Tiopental sodico alla dose di 1-3 mg/kg e.v. sopprime rapidamente gli spasmi. È anche possibile somministrare diazepam 0,1 mg/kg e.v., benché il suo effetto insorga lentamente. Spasmi persistenti possono pregiudicare la respirazione e l'assorbimento di ossigeno del paziente. L'iniezione di un miorilassante (ad es. succinilcolina 1 mg/kg) arresta rapidamente gli spasmi agevolando la respirazione e permettendo di controllare l'assorbimento di ossigeno. In tali casi si deve prendere in considerazione un'intubazione endotracheale.

Proprietà/effetti

Codice ATC: N01BB01

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Con l'aggiunta di glucosio all'8%, la soluzione iniettabile diventa iperbarica. La densità relativa della soluzione è pari a 1,026 a 20 °C. Il valore di pH della soluzione è compreso nell'intervallo di 4,0-6,0.

Come anestetico intratecale di tipo amidico presenta una rapida insorgenza d'azione e, a seconda della posologia, una durata d'azione da media a lunga. La diffusione di soluzioni iperbariche nello spazio subaracnoideo dipende principalmente dalla forza di gravità ovvero dalla posizione del paziente nei primi 20-30 minuti. Rispetto a soluzioni isobariche, con soluzioni iperbariche l'estensione in direzione craniale è più marcata anche in posizione orizzontale, con un effetto quasi nullo della forza di gravità. A causa della maggiore distribuzione intratecale e della risultante riduzione della concentrazione media, la durata d'azione dell'anestesia appare più breve.

La bupivacaina (come altri anestetici locali) determina un blocco reversibile della trasmissione degli impulsi lungo le fibre nervose impedendo l'ingresso degli ioni di sodio attraverso la membrana nervosa. Gli anestetici locali di tipo amidico esplicano la propria azione all'interno dei canali del sodio della membrana nervosa.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento dallo spazio subaracnoideo è relativamente lento. Ciò, assieme alla ridotta posologia necessaria per l'anestesia intratecale, limita la concentrazione plasmatica massima che è pari all'incirca a 0,4 mg/ml ogni 100 mg di sostanza somministrata. La dose massima raccomandata di 20 mg di bupivacaina determina livelli plasmatici inferiori a 0,1 mg/ml.

Distribuzione

La bupivacaina ha un valore pKa di 8,2 e un coefficiente di distribuzione di 346 (n-ottanolo/soluzione di tampone fosfato con pH 7,4 a 25 °C). L’attività farmacologica dei metaboliti è inferiore a quella della bupivacaina. Allo steady state, la bupivacaina ha un volume di distribuzione di 73 l.

Nel plasma la bupivacaina si lega principalmente alla alfa-1 glicoproteina acida. Il legame plasmatico è del 96%.

Un aumento della alfa-1 glicoproteina acida, che si manifesta nel post-operatorio dopo interventi di chirurgia maggiore, può determinare un aumento della concentrazione plasmatica totale di bupivacaina. La concentrazione di principio attivo libero resta invariata. Ciò spiega perché le concentrazioni plasmatiche totali al di sopra del livello soglia apparentemente tossico di 2,6-3,0 mg/l sono ben tollerate.

Metabolismo/Eliminazione

La bupivacaina ha una clearance plasmatica totale di 0,58 l/min, un'emivita di eliminazione di 2,7 ore e, dopo iniezione e.v., un tasso di estrazione epatica di 0,38.

La bupivacaina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente per idrossilazione aromatica in 4-idrossi-bupivacaina e per N-dealchilazione in pipecolil-xilidina (PPX), in entrambi i casi tramite il citocromo P450 CYP3A4. Circa l'1% di bupivacaina viene escreto immodificato nell'urina delle 24 ore e circa il 5% sotto forma di PPX. Le concentrazioni plasmatiche di PPX e di 4-idrossi-bupivacaina durante e dopo somministrazione continua di bupivacaina sono basse rispetto alla sostanza madre.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La bupivacaina attraversa rapidamente la barriera placentare e l'equilibro con la concentrazione libera viene prontamente raggiunto. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto alla madre, il che determina una più bassa concentrazione plasmatica totale.

Dati preclinici

Da studi di tossicità con la bupivacaina non sono emerse ulteriori indicazioni di minacce per l'uomo oltre ai rischi attesi sulla base dell'effetto farmacodinamico della bupivacaina a una posologia elevata (ad es. sintomi a carico del SNC, cardiotossicità).

Potenziale mutageno e tumorigenico

La bupivacaina non ha evidenziato alcun potenziale mutageno ai test di mutagenicità batterica in vitro e al test del micronucleo in vivo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sul potenziale tumorigenico di bupivacaina.

Tossicità per la riproduzione

In studi sugli animali, a posologie corrispondenti a cinque-nove volte la dose umana o una dose totale di 400 mg, sono stati documentati un tasso di sopravvivenza ridotto per la progenie di ratti esposti nonché effetti embrioletali nel coniglio. Uno studio su scimmie rhesus ha evidenziato un alterato sviluppo comportamentale postnatale dopo l'esposizione alla bupivacaina al momento della nascita.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In linea generale, non si raccomanda l'aggiunta di prodotti a soluzioni per l'utilizzo spinale. In particolare non si dovrebbero aggiungere soluzioni alcaline, poiché la solubilità di bupivacaina a un valore di pH >6,5 è limitata.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Qualsiasi residuo inutilizzato di soluzione deve essere gettato dopo il primo utilizzo delle fiale in vetro, poiché la soluzione non contiene conservanti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare Carbostesin hyperbar a temperatura ambiente (15-25 °C). Non congelare le soluzioni.

Indicazioni per la manipolazione

Poiché Carbostesin hyperbar contiene glucosio, in autoclave può verificarsi caramellizzazione. Pertanto Carbostesin hyperbar non dovrebbe essere risterilizzato.

Numero dell'omologazione

45590 (Swissmedic)

Confezioni

Fiale (vetro): 5x4 ml [B]

Titolare dell'omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Stato dell'informazione

Marzo 2023

DOC-18-11-2025