Carbostesin, Carbostesin - Adrenalin – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Carbostesin 2,5 mg/ml e 5 mg/ml

Bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Carbostesin-Adrenalin 2,5 mg/ml e 5 mg/ml (adrenalina 1:200'000)

Bupivacaini hydrochloridum anhydricum, adrenalinum (ut adrenalini tartras).

Sostanze ausiliarie

Carbostesin 2,5 mg/ml e 5 mg/ml:

Natrii chloridum, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabile.

1 ml di soluzione iniettabile contiene 3,31 mg di sodio.

Carbostesin-Adrenalin 2,5 mg/ml e 5 mg/ml (adrenalina 1:200'000):

Natrii chloridum, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum, natrii metabisulfis (E 223) 0,5 mg/ml, aqua ad iniectabile.

1 ml di soluzione iniettabile contiene 3,31 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Carbostesin 2,5 mg/ml, soluzione iniettabile (epidurale, perineurale, infiltrazione):

1 ml contiene 2,5 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

1 fiala da 5 ml contiene 12,5 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

1 flacone da 20 ml contiene 50 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Carbostesin 5 mg/ml, soluzione iniettabile (epidurale, perineurale, infiltrazione):

1 ml contiene 5 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

1 fiala da 5 ml contiene 25 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

1 flacone da 20 ml contiene 100 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Carbostesin-Adrenalin 2,5 mg/ml, soluzione iniettabile (epidurale, perineurale, infiltrazione):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 2,5 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum e 5 µg di adrenalinum ut adrenalini tartras.

1 flacone da 20 ml contiene 50 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum e 100 µg di adrenalinum ut adrenalini tartras.

Carbostesin-Adrenalin 5 mg/ml, soluzione iniettabile (epidurale, perineurale, infiltrazione):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum e 5 µg di adrenalinum (ut adrenalini tartras).

1 flacone da 20 ml contiene 100 mg di bupivacaini hydrochloridum anhydricum e 100 µg di adrenalinum (ut adrenalini tartras).

Indicazioni/possibilità d'impiego

Anestesia chirurgica

Carbostesin/Carbostesin-Adrenalin 2,5 mg/ml / 5 mg/ml

• Anestesie di conduzione e blocchi nervosi a fini terapeutici per i quali è richiesta una lunga durata d'azione.

Trattamento del dolore acuto

Carbostesin 2,5 mg/ml

• come infusione epidurale continua per l'analgesia post-operatoria.
• come infusione epidurale continua per l'analgesia ostetrica.

Posologia/impiego

Premesse speciali per l'utilizzo

Le anestesie locali o regionali devono essere eseguite soltanto in luoghi con disponibilità di apparecchiature appropriate e personale. Le apparecchiature e i medicamenti necessari per il monitoraggio ed eventualmente la rianimazione devono essere disponibili immediatamente.

I pazienti per i quali si prevede un blocco dei nervi principali o l'utilizzo di dosi elevate devono essere in condizioni ottimali e prima del blocco si deve posizionare un accesso e.v. Il medico responsabile deve aver ricevuto una formazione appropriata ed avere esperienza nella diagnosi e nel trattamento di effetti collaterali, tossicità sistemica e altre complicanze (vedere «Sovradosaggio»).

Istruzioni speciali per l'utilizzo

Per prevenire reazioni tossiche acute si dovrebbero evitare iniezioni intravascolari. È consigliabile un'attenta aspirazione prima e durante l'iniezione. Se si deve iniettare una dose elevata, ad es. in caso di un blocco epidurale, si raccomanda una dose di prova di 3-5 ml di bupivacaina con adrenalina. Un'accidentale iniezione intravascolare si riconosce da un aumento transitorio dei battiti cardiaci.

La dose principale deve essere iniettata lentamente, a una velocità di 25-50 mg/min, oppure in maniera incrementale mantenendo un contatto verbale continuo con il paziente. Qualora compaiano sintomi tossici, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente.

Occorre evitare dosi inutilmente alte di anestetici locali. Un blocco totale di tutte le fibre nervose dei grandi nervi richiede generalmente concentrazioni più elevate del medicamento. In caso di nervi più piccoli o qualora sia necessario un blocco meno intenso (ad es. per attenuare il dolore da travaglio), è indicata una concentrazione più bassa. Il volume del medicamento somministrato determina il grado di estensione dell'anestesia.

Per prolungare il blocco è possibile posizionare un catetere (a permanenza) attraverso cui somministrare l'iniezione o l'infusione dell'anestetico locale. Questa tecnica è abituale per le anestesie epidurali e può essere utilizzata ad es. anche per le anestesie del plesso brachiale e le analgesie interpleural.

Nel caso dell'infusione continua post-operatoria, la durata della terapia è limitata a un massimo di 3 giorni.

Dosi giornaliere abituali

A oggi le esperienze evidenziano che una somministrazione di 400 mg nell'arco di 24 ore è ben tollerata nell'adulto medio.

La seguente tabella fornisce un'istruzione posologica per le tecniche più frequentemente utilizzate. L'esperienza clinica e la conoscenza generale dello stato fisico generale del paziente sono importanti per il calcolo della posologia necessaria.

Qualora siano necessari blocchi prolungati, sia in caso di infusione continua che di somministrazione in bolo ripetuta, si devono prendere in considerazione i rischi relativi al raggiungimento di una concentrazione plasmatica tossica o di indurre un danno nervoso locale.

Le posologie indicate nella tabella (per Carbostesin senza adrenalina e Carbostesin con adrenalina) sono necessarie a conseguire un blocco efficace e dovrebbero essere considerate linee guida per l'utilizzo nell'adulto medio.

Per quanto riguarda l'insorgenza e la durata d'azione esistono ampie variazioni individuali ed è impossibile fornire dati esatti. Per altre tecniche di anestesia regionale consultare la relativa letteratura specializzata. Con le soluzioni contenenti adrenalina la durata d'azione può essere prolungata. Carbostesin con adrenalina non deve essere utilizzato per il blocco epidurale nel trattamento del dolore da travaglio (tranne che come dose di prova), in quanto i vantaggi dell'aggiunta di adrenalina non superano i rischi.

Carbostesin con adrenalina può essere utilizzato anche per l'anestesia infiltrativa, ma questo utilizzo non offre vantaggi clinicamente significativi rispetto a scandicaina.

Raccomandazioni posologiche per adulti – Carbostesin senza adrenalina

¹ Dose incl. dose di prova

² Per un blocco dei nervi principali la dose deve essere aggiustata in funzione della sede di applicazione e dello stato del paziente. Blocchi del plesso interscalenico e sopraclavicolare possono provocare gravi effetti indesiderati a prescindere dall'anestetico locale utilizzato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

³ Totale ≤400 mg/24 h

⁴ Questa soluzione trova spesso impiego per l'utilizzo epidurale in combinazione con un oppioide appropriato per il trattamento del dolore. Totale ≤400 mg/24 h.

⁵ Se nello stesso paziente viene utilizzata anche bupivacaina mediante un'altra tecnica, non si dovrebbe superare una dose totale di 150 mg.

⁶ Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. Carbostesin non è omologato per questa indicazione (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Intervallo minimo di 30 minuti

Raccomandazioni posologiche per adulti – Carbostesin con adrenalina

¹ Dose incl. dose di prova

² Per un blocco dei nervi principali la dose deve essere aggiustata in funzione della sede di applicazione e dello stato del paziente. Blocchi del plesso interscalenico e sopraclavicolare possono provocare gravi effetti indesiderati a prescindere dall'anestetico locale utilizzato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

³ Carbostesin con adrenalina non deve essere utilizzato per il blocco epidurale nel trattamento del dolore da travaglio (tranne che come dose di prova), in quanto i vantaggi dell'aggiunta di adrenalina non superano i rischi.

⁴ Totale ≤400 mg/24 h

⁵ Questa soluzione trova spesso impiego per l'utilizzo epidurale in combinazione con un oppioide appropriato per il trattamento del dolore. Totale ≤400 mg/24 h.

⁶ Se nello stesso paziente viene utilizzata anche bupivacaina mediante un'altra tecnica, non si dovrebbe superare una dose totale di 150 mg.

⁷ Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. Carbostesin non è omologato per questa indicazione (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Intervallo minimo di 30 minuti

Pediatria

L'utilizzo e la sicurezza di Carbostesin / Carbostesin-Adrenalin, soluzione iniettabile nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo bupivacaina, ad altri anestetici locali di tipo amidico o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

L'anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier) è controindicata in quanto, se entra accidentalmente nel circolo ematico, la bupivacaina può provocare reazioni tossiche sistemiche acute.

Non si devono utilizzare soluzioni con adrenalina in pazienti con ipertensione grave o non trattata, in caso di tireotossicosi non sufficientemente controllata, ischemia, malattie cardiache, blocco cardiaco, insufficienza cerebrovascolare e qualsiasi altro stato patologico che potrebbe peggiorare per effetto dell'adrenalina.

In linea di massima, le soluzioni di anestetici locali contenenti adrenalina non devono essere iniettate per via endovenosa. L'aggiunta di adrenalina è controindicata anche in caso di anestesie in aree con arterie terminali, in particolare negli interventi a dita delle mani o dei piedi, pene e punta del naso.

Il blocco paracervicale costituisce una controindicazione.

Avvertenze e misure precauzionali

In associazione con la somministrazione di bupivacaina per l'anestesia epidurale o per il blocco dei nervi periferici sono stati riferiti arresto cardiaco o morte. Nonostante fossero state attuate misure appropriate, in alcuni casi una rianimazione è risultata difficile o impossibile.

Come tutti gli agenti utilizzati per un'anestesia locale, anche la bupivacaina può provocare effetti tossici acuti sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare se utilizzata per procedure di anestesia locale che portano a concentrazioni plasmatiche elevate, come accade in particolare dopo un'accidentale somministrazione intravascolare. In associazione con un'elevata concentrazione sistemica di bupivacaina sono stati riferiti aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, collasso cardiovascolare improvviso e morte.

Disturbi della funzionalità epatica

A seguito di iniezioni ripetute o infusioni continue di bupivacaina è stato osservato un disturbo della funzionalità epatica con aumento reversibile dell’alanina aminotransferasi (ALT), della fosfatasi alcalina (AP) e della bilirubina. In alcuni report pubblicati in letteratura è stata descritta un'associazione tra l'uso di bupivacaina e lo sviluppo di un danno epatico da farmaci («drug-induced liver injury», DILI), soprattutto in caso di uso prolungato. Mentre la fisiopatologia di questa reazione resta poco chiara, l'interruzione immediata della bupivacaina ha determinato un rapido miglioramento clinico. Se durante la somministrazione di bupivacaina vengono rilevati segni indicativi di un disturbo della funzionalità epatica, il preparato deve essere interrotto.

«Iniezione intravascolare accidentale»

In caso di blocchi nervosi estesi (blocchi del plesso), può essere necessario somministrare grandi volumi di anestetici locali in regioni a forte vascolarizzazione, spesso in prossimità di grandi vasi. In questo caso sussiste un aumentato rischio di un'accidentale iniezione intravascolare e/o di assorbimento sistemico, con un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Per ridurre il rischio di effetti collaterali pericolosi, nei seguenti pazienti occorre prestare particolare cautela:

• pazienti anziani o pazienti in cattive condizioni generali.
• pazienti con blocco cardiaco parziale o completo, in quanto l'anestetico locale può influenzare la conduzione nel miocardio.
• pazienti con patologia epatica già in atto o con gravi disturbi della funzionalità renale.
• I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) dovrebbero essere monitorati e si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio ECG, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

Indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, determinate procedure di anestesia locale possono accompagnarsi ai seguenti effetti collaterali seri:

• Blocchi nervosi centrali possono provocare una depressione cardiovascolare, in particolare in caso di ipovolemia concomitante. Per questo motivo le anestesie epidurali in pazienti con compromissione della funzione cardiovascolare devono essere utilizzate solo con la dovuta cautela.
• Le iniezioni retrobulbari possono raggiungere occasionalmente lo spazio subaracnoideo cranico provocando la possibile insorgenza di cecità transitoria, collasso cardiovascolare, apnea, convulsioni ecc.
• Le iniezioni retro- e peribulbari di anestetici locali comportano un rischio minimo di disfunzione persistente della muscolatura oculare. Le cause principali includono traumatismo e/o effetti tossici locali a carico del muscolo e/o dei nervi. L'intensità di tali reazioni tissutali dipende dalla gravità di questo traumatismo, dalla concentrazione dell'anestetico locale e dal tempo di esposizione del tessuto all'anestetico locale. Pertanto, come per tutti gli altri anestetici locali, occorre utilizzare la concentrazione e la posologia minime ancora efficaci di anestetico locale. Vasocostrittori e l'aggiunta di altri prodotti possono peggiorare la reazione tissutale e devono essere utilizzati solo se indicato. Le iniezioni a livello di testa e collo somministrate accidentalmente in un'arteria provocano sintomi cerebrali tossici già a una bassa posologia.
• Un'accidentale iniezione intratecale si riconosce per i segni di un blocco spinale.
• Se Carbostesin viene impiegato per l'iniezione intrarticolare, è richiesta cautela se si presume un traumatismo intrarticolare recente o la superficie articolare è stata resa ampiamente ruvida durante l'intervento chirurgico, perché l'assorbimento viene accelerato e di conseguenza la concentrazione plasmatica può risultare più elevata.
• Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. La maggioranza dei casi segnalati ha interessato l'articolazione della spalla. A causa di molteplici fattori che esercitano un'influenza sul meccanismo d'azione e per via dell'incoerenza riscontrata nella letteratura scientifica, il nesso non è dimostrato. L'infusione intrarticolare continua non è un'indicazione approvata per Carbostesin / Carbostesin-Adrenalin.

Gravidanza e ostetricia

Vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Ipotensione e bradicardia

L'anestesia epidurale può provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio di tali reazioni può essere ridotto ad es. mediante un precedente riempimento del sistema circolatorio o con l'iniezione di un vasopressore. Un'ipotensione dovrebbe essere trattata immediatamente per via endovenosa con un simpaticomimetico, ad es. efedrina 5-10 mg e.v., ripetendo questo trattamento se necessario.

Le soluzioni contenenti adrenalina dovrebbero essere utilizzate con cautela in pazienti con ipertensione grave o non trattata, ipertiroidismo non sufficientemente controllato, malattie cardiache ischemiche, blocco cardiaco, insufficienza cerebrovascolare, diabete e in presenza di altri stati patologici che potrebbero peggiorare per effetto dell'adrenalina.

Sodio

Carbostesin

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala di 5 ml cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene 66,2 mg di sodio per flacone di 20 ml equivalente a 3,31% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto,

Carbostesin-Adrenalin

Questo medicamento contiene 66,2 mg di sodio per flacone di 20 ml equivalente a 3,31% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Sodio metabisolfito (E 223)

Le soluzioni di Carbostesin con adrenalina contengono sodio metabisolfito.

In rari casi, questo solfito può provocare gravi reazioni di ipersensibilità e spasmi bronchiali (broncospasmi).

Interazioni

La bupivacaina deve essere utilizzata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o principi attivi strutturalmente correlati agli anestetici locali di tipo amidico (antiaritmici come ad es. lidocaina, mexiletina e tocainide), in quanto i loro effetti tossici sistemici sono additivi.

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con bupivacaina e antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone), tuttavia si raccomanda cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le soluzioni con adrenalina dovrebbero essere generalmente evitate o utilizzate con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle monoaminoossidasi o antidepressivi triciclici, perché può insorgere un'ipertensione persistente di grado severo. La somministrazione concomitante di soluzioni contenenti adrenalina e medicamenti ergotaminici può provocare un'ipertensione persistente di grado severo e possibili eventi cerebrovascolari e cardiaci. I neurolettici come le fenotiazine possono ridurre o invertire l'effetto dell'adrenalina sulla pressione arteriosa.

Se sussiste il rischio di aritmie cardiache serie, si dovrebbe usare cautela nell'utilizzo di soluzioni con adrenalina in pazienti che devono sottoporsi ad anestesia generale con sostanze inalatorie.

I beta-bloccanti non selettivi come propranololo potenziano l'effetto dell'adrenalina sulla pressione arteriosa, che può provocare grave ipertensione e bradicardia.

La tossicità del sistema nervoso centrale è una risposta progressiva con sintomi e segni di intensità crescente. I primi segni sono: parestesie periorali, intorpidimento della lingua, capogiri, iperacusia e tinnito. Disturbi della vista e spasmi muscolari sono più seri e precedono crisi convulsive generalizzate. Questi segni non devono essere erroneamente confusi con un comportamento nevrotico. Potrebbero seguire perdita di coscienza e grandi attacchi di spasmi, che possono durare da qualche secondo a diversi minuti. Ipossia e ipercapnia insorgono rapidamente, seguite da spasmi dovuti a un aumento dell'attività muscolare, unitamente all'interferenza della normale respirazione e alla perdita delle vie aeree. In casi gravi può insorgere apnea. L'acidosi aumenta l'effetto tossico degli anestetici locali.

Il recupero è da ascrivere alla ridistribuzione degli anestetici locali dal sistema nervoso centrale e al metabolismo. Un recupero può essere rapido se non sono state iniettate grandi quantità di medicamento.

In casi gravi è possibile osservare effetti sul sistema cardiovascolare.

Concentrazioni sistemiche elevate possono causare ipotensione, bradicardia, aritmia e persino arresto cardiaco.

Effetti di tossicità cardiovascolare vengono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale se il paziente non riceve un'anestesia generale o è fortemente sedato con medicamenti quali benzodiazepine o barbiturici.

Le reazioni tossiche cardiovascolari insorgono generalmente in fase tardiva e sono accompagnate da una depressione del sistema di conduzione cardiaca e miocardica. Ciò porta a un ridotto volume cardiaco, ipotensione, blocco cardiaco, bradicardia e, in alcuni casi, aritmie ventricolari, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco. Spesso i sintomi di tossicità cardiovascolare sono accompagnati da gravi reazioni tossiche a carico del SNC come ad es. convulsioni.

Dopo un'iniezione in bolo endovenoso molto rapida è possibile che nei vasi coronarici venga raggiunta una concentrazione ematica di bupivacaina talmente alta da provocare un effetto solo sulla circolazione o anche seguito da effetti sul SNC. Il primo sintomo di un'intossicazione può essere l'insorgenza di una depressione miocardica.

In rari casi è subentrato un arresto cardiaco senza reazioni prodromiche a carico del SNC. In pazienti profondamente sedati o sotto anestesia generale possono mancare reazioni prodromiche precedenti a carico del SNC

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di bupivacaina in gravidanza. Negli studi sugli animali sono emersi effetti di tossicità fetale/embrionale (vedere capitolo «Dati preclinici»). È vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Non sono stati effettuati studi sulla combinazione di bupivacaina con adrenalina.

La bupivacaina attraversa la placenta per diffusione semplice. La concentrazione nel circolo embrionale/fetale è di 0,14–0,6 μg/ml in funzione della concentrazione sierica materna. L'aggiunta di adrenalina può determinare una riduzione del flusso ematico nell'utero e portare a una ridotta contrattilità, in particolare in caso di iniezione accidentale nei vasi sanguigni materni.

Parto

Come possibile complicanza dell'impiego di bupivacaina in ostetricia si deve considerare l'insorgenza di ipotensione arteriosa nella madre.

Dopo somministrazione di Carbostesin durante il parto possono verificarsi compromissioni neurofisiologiche nel neonato.

In relazione all'utilizzo durante il blocco paracervicale sono stati riferiti casi di bradicardia fetale e morte. Pertanto, la somministrazione di bupivacaina nell'ambito del blocco paracervicale è controindicata.

Con la somministrazione di bupivacaina durante il parto (anestesia epidurale) nel neonato sono insorte cianosi di grado dose-dipendente e anomalie neurologiche (differenti gradi di vigilanza e di percezione visiva). Queste ultime sono persistite nelle prime settimane di vita.

Un'anestesia peridurale con Carbostesin durante il parto è controindicata in caso di minaccia o in presenza di sanguinamenti massivi (ad es. in caso di placenta bassa o di distacco prematuro della placenta).

Carbostesin con adrenalina non deve essere usato per il blocco epidurale nel trattamento del dolore da travaglio (tranne che come dose di prova), in quanto i vantaggi dell'aggiunta di adrenalina non compensano i rischi.

Allattamento

La bupivacaina viene escreta nel latte materno, ma in quantità talmente minime da non provocare generalmente alcun rischio per il bambino. Non è noto se l'adrenalina venga escreta nel latte materno, tuttavia è improbabile che abbia effetti sul bambino allattato al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante la guida di veicoli e l'utilizzo di macchine occorre tenere presente che, a seconda della posologia degli anestetici locali, possono verificarsi lievi disturbi della concentrazione e del coordinamento nonché una temporanea compromissione della capacità locomotoria.

Si richiede pertanto cautela.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Carbostesin è comparabile a quello di altri anestetici locali a lunga durata d'azione.

Gli effetti indesiderati causati dal medicamento di per sé sono difficilmente distinguibili da:

• effetti fisiologici di un blocco nervoso (ad es. abbassamento della pressione, bradicardia)
• eventi direttamente o indirettamente provocati dalla puntura (ad es. traumatismo nervoso o ascesso epidurale

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche, reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesia, capogiro.

Non comune: segni e sintomi di tossicità del SNC (convulsioni, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, disturbi della vista, perdita di coscienza, tremore, lieve confusione, tinnito, balbettio).

Raro: neuropatia, lesione nervosa periferica, aracnoidite, paresi, paraplegia.

Patologie dell'occhio

Raro: visione doppia.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Raro: arresto cardiaco, aritmie cardiache, fibrillazione ventricolare.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione.

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito.

Patologie epatobiliari

Non nota: disturbi della funzionalità epatica con aumenti reversibili di AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina (v. «Avvertenze e misure precauzionali).

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Segni e sintomi

Tossicità sistemica acuta

Le reazioni tossiche sistemiche interessano soprattutto il sistema nervoso centrale e il sistema cardiocircolatorio.

Tali reazioni vengono provocate da elevate concentrazioni plasmatiche di anestetici locali:

• somministrati accidentalmente per via intravascolare o a una posologia eccessiva oppure
• assorbiti in maniera particolarmente rapida da regioni a forte vascolarizzazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache dipendono in misura maggiore, a livello quantitativo e qualitativo, dal medicamento.

Un'erronea somministrazione intravascolare di anestetici locali può provocare rapidamente (nell'arco di secondi-pochi minuti) reazioni tossiche a livello sistemico. In caso di sovradosaggio queste reazioni insorgono più tardivamente (15-60 minuti dopo l'iniezione), poiché la concentrazione ematica degli anestetici locali aumenta più lentamente.

Tossicità del sistema nervoso centrale

Si sviluppa gradualmente con segni di gravità crescente. I sintomi iniziali comprendono confusione solitamente lieve, parestesie periorali, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito e disturbi della vista. Disartria, contrazioni muscolari, tremore sono più gravi e possono precedere crisi convulsive generali. Questi segni non devono essere confusi con un comportamento nevrotico. Possono seguire perdita di coscienza e crisi epilettiche (grande male) di durata compresa tra alcuni secondi e diversi minuti.

Ipercapnia e ipossia subentrano rapidamente durante gli spasmi a causa di un'aumentata attività muscolare e compromissione della respirazione. In casi gravi può insorgere apnea. L'acidosi, l'iperkaliemia e l'ipossia aumentano e prolungano gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero avviene dopo la ridistribuzione dell'anestetico locale dal sistema nervoso centrale e la successiva metabolizzazione ed escrezione. Se non sono state iniettate grandi quantità di anestetico locale, il recupero può essere rapido.

Tossicità cardiovascolare

I gravi effetti di tossicità cardiovascolare sono preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, tranne nei casi in cui il paziente riceve un anestetico generale.

Concentrazioni sistemiche elevate di anestetici locali possono causare ipotensione, bradicardia, aritmia e arresto cardiaco.

In rari casi è subentrato un arresto cardiaco senza segni prodromici a carico del SNC.

Trattamento della tossicità acuta

In caso di segni di tossicità sistemica acuta l'iniezione dell'anestetico locale deve essere interrotta immediatamente.

Qualora sia evidente una depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), si dovrebbe provvedere a un apporto di volume e.v. e somministrare efedrina 5-10 mg e.v., ripetendo la somministrazione, se necessario, dopo 2-3 minuti. Una bradicardia viene trattata con atropina 0,5-1,0 mg e.v. Si deve prendere in considerazione un trattamento con emulsioni lipidiche. Qualora dovesse subentrare un arresto cardiaco, è possibile che si rendano necessarie misure di rianimazione di lunga durata.

In caso di collasso circolatorio è necessaria una rapida rianimazione cardiopolmonare. Un apporto ottimale di ossigeno, la ventilazione e il supporto circolatorio nonché il trattamento dell'acidosi sono vitali. Si dovrebbe somministrare quanto più rapidamente possibile adrenalina (0,1-0,2 mg e.v. o per via endocardica), ripetendo la somministrazione all'occorrenza.

In caso di spasmi il trattamento dovrebbe essere finalizzato a preservare l'apporto di ossigeno. Per arrestare gli spasmi e garantire il supporto circolatorio, se necessario, si devono impiegare anche il pallone autoespandibile con maschera o un'intubazione tracheale. Se gli spasmi non si risolvono spontaneamente entro 15-20 secondi, si dovrebbe somministrare un antispastico per via e.v. Tiopental sodico alla dose di 1-3 mg/kg e.v. sopprime rapidamente gli spasmi. È anche possibile somministrare diazepam 0,1 mg/kg e.v., benché il suo effetto insorga lentamente. Spasmi persistenti possono pregiudicare la respirazione e l'assorbimento di ossigeno del paziente. L'iniezione di un miorilassante (ad es. succinilcolina 1 mg/kg) arresta rapidamente gli spasmi agevolando la ventilazione e permettendo di controllare l'assorbimento di ossigeno. In tali casi si deve prendere in considerazione un'intubazione endotracheale.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N01BB01, N01BB51

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La bupivacaina è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d'azione ed esplica un effetto sia anestetico sia analgesico.

È circa 4 volte più efficace della lidocaina. A concentrazioni di 5 mg/ml o 7,5 mg/ml ha una durata d'azione di 2-5 ore dopo una singola iniezione epidurale e di oltre 12 ore dopo anestesia di conduzione periferica. Il blocco insorge più lentamente rispetto alla lidocaina, soprattutto se l'anestesia è diretta ai nervi maggiori.

A basse concentrazioni (2,5 mg/ml o inferiori), l'effetto nelle fibre nervose motorie è più limitato e la durata d'azione più breve. Tuttavia, è possibile utilizzare efficacemente basse concentrazioni per un'analgesia prolungata, ad es. durante il travaglio o nel post-operatorio.

L'aggiunta di un vasocostrittore come l'adrenalina può ridurre il tasso di assorbimento.

La bupivacaina (come altri anestetici locali) determina un blocco reversibile della trasmissione degli impulsi lungo le fibre nervose impedendo l'ingresso degli ioni di sodio attraverso la membrana nervosa.

Gli anestetici locali possono avere un effetto simile sulle membrane eccitabili del cervello e del miocardio.

Se quantità eccessive di medicamento entrano rapidamente nella circolazione sistemica, subentrano principalmente sintomi e segni tossici a carico del sistema nervoso centrale e della circolazione cardiaca.

La tossicità (vedere «Sovradosaggio») del sistema nervoso centrale è generalmente preceduta da effetti cardiovascolari che si manifestano a concentrazioni plasmatiche più basse. Gli effetti diretti degli anestetici locali sul cuore comprendono conduzione lenta, inotropia negativa ed eventualmente arresto cardiaco.

Effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione, bradicardia) possono insorgere dopo somministrazione epidurale o spinale indipendentemente dall'entità del concomitante blocco del simpatico.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione plasmatica di bupivacaina dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione della sede d'iniezione.

L'aggiunta di adrenalina a bupivacaina può abbassare il picco di concentrazione plasmatica generalmente senza quasi influenzare il tempo al raggiungimento del picco. Negli adulti, l'aggiunta di adrenalina riduce il picco fino al 50% in caso di blocco del plesso brachiale e fino al 5-25% in caso di blocco epidurale. La bupivacaina mostra un assorbimento completo e bifasico dallo spazio epidurale con emivite comprese nel range di 7 minuti e 6 ore. L'assorbimento lento è limitante nell'eliminazione della bupivacaina e spiega perché l'emivita di eliminazione apparente dopo utilizzo epidurale è più lunga rispetto all'utilizzo endovenoso.

Distribuzione

La bupivacaina ha un valore pKa di 8,2 e un coefficiente di distribuzione di 346 (n-ottanolo/soluzione di tampone fosfato con pH 7,4 a 25 °C). La bupivacaina presenta una liposolubilità maggiore rispetto alla lidocaina. La bupivacaina ha una clearance plasmatica totale di 0,58 l/min, un volume di distribuzione allo steady state di 73 litri, un'emivita di eliminazione di 2,7 ore e un rapporto di escrezione epatica di 0,38 per il prodotto di degradazione dopo somministrazione e.v.

Il prodotto della degradazione si lega principalmente alla alfa-1 glicoproteina acida nel plasma. Il legame plasmatico è del 96%. La bupivacaina viene quasi completamente metabolizzata per via epatica ed è più sensibile a variazioni della funzione enzimatica epatica intrinseca che alla perfusione epatica.

Durante l'infusione epidurale continua è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche totali, che è associato a un aumento post-operatorio della alfa-1 glicoproteina acida. La concentrazione libera, ovvero farmacologicamente attiva, prima e dopo l'intervento chirurgico è simile.

Metabolismo

La bupivacaina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente per idrossilazione aromatica in 4-idrossi-bupivacaina e per N-dealchilazione in pipecolil-xilidina (PPX), in entrambi i casi tramite il citocromo P4503A4. Le concentrazioni plasmatiche di PPX e di 4-idrossi-bupivacaina durante e dopo somministrazione continua di bupivacaina sono basse rispetto al principio attivo principale.

Eliminazione

Circa l'1% di bupivacaina viene escreto immodificato nell'urina delle 24 ore e circa il 5% sotto forma di PPX.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La bupivacaina attraversa rapidamente la barriera placentare e l'equilibro con la concentrazione libera viene prontamente raggiunto. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto alla madre, il che determina una più bassa concentrazione plasmatica totale nel feto.

Dati preclinici

Da studi di tossicità con la bupivacaina non sono emerse ulteriori indicazioni di minacce per l'uomo oltre ai rischi attesi sulla base dell'effetto farmacodinamico della bupivacaina a una posologia elevata (ad es. sintomi a carico del SNC, cardiotossicità).

Potenziale mutageno e tumorigenico

La bupivacaina non ha evidenziato alcun potenziale mutageno ai test di mutagenicità batterica in vitro e al test del micronucleo in vivo.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sul potenziale tumorigenico di bupivacaina. A oggi gli studi in vitro e in vivo con adrenalina non hanno fornito evidenze rilevanti di un potenziale mutageno. Da studi di inalazione della durata di 2 anni su ratti e topi non sono emerse evidenze di un potenziale tumorigenico dell'adrenalina.

Non sono disponibili studi sulla combinazione.

Tossicità per la riproduzione

In studi sugli animali, a posologie corrispondenti a cinque-nove volte la dose umana o una dose totale di 400 mg, sono stati documentati un tasso di sopravvivenza ridotto per la progenie di ratti esposti nonché nel coniglio. Uno studio su scimmie rhesus ha evidenziato un alterato sviluppo comportamentale postnatale dopo l'esposizione alla bupivacaina al momento della nascita.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La solubilità di bupivacaina è limitata a un valore di pH >6,5. Ciò deve essere tenuto presente se si aggiungono soluzioni alcaline, ad es. carbonato, poiché può determinare una precipitazione della base. In soluzioni contenenti adrenalina miscelate con soluzioni alcaline l'adrenalina può subire una rapida degradazione.

Si devono adottare misure precauzionali per evitare un contatto prolungato tra anestetici locali contenenti adrenalina e superfici metalliche (ad es. aghi o parti metalliche di siringhe). Ioni metallici sciolti, in particolare ioni di rame, provocano gravi irritazioni locali (gonfiore, edemi) nella sede di iniezione e accelerano la degradazione dell'adrenalina.

Stabilità

ll medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Qualsiasi residuo inutilizzato di soluzione deve essere gettato dopo l'apertura del contenitore (fiala, flacone), poiché le soluzioni non contengono conservanti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Le soluzioni di Carbostesin senza adrenalina devono essere conservate a temperatura ambiente (15-25 °C).

Le soluzioni di Carbostesin con adrenalina devono essere conservate in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce.

Non congelare le soluzioni di Carbostesin-Adrenalin.

Indicazioni per la manipolazione

Si devono adottare misure precauzionali per evitare un contatto prolungato tra anestetici locali contenenti adrenalina e superfici metalliche (ad es. aghi o parti metalliche di siringhe). Ioni metallici sciolti, in particolare ioni di rame, provocano gravi irritazioni locali (gonfiori, edemi) nella sede di iniezione e accelerano la degradazione dell'adrenalina.

A causa dell'instabilità dell'adrenalina, le soluzioni di Carbostesin con adrenalina non devono essere risterilizzate.

Numero dell'omologazione

36988 33998 (Swissmedic)

Confezioni

Carbostesin 2,5 mg/ml e 5 mg/ml

Fiale (vetro) da 5 x 5 ml, flaconcini monodose (vetro) da 5 x 20 ml [B]

Carbostesin-Adrenalin 2,5 mg/ml e 5 mg/ml

Flaconcini monodose (vetro) da 5 x 20 ml. [B]

Titolare dell'omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Stato dell'informazione

Aprile 2023

DOC-28-05-2026