AZACTAM® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Aztreonamum.

Sostanze ausiliarie

Argininum (1,5 g) pro vitro.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione.

Flaconcino con 2,0 g di aztreonam.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Nei bambini e negli adulti, Azactam è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni in cui vengono rilevati o sospettati batteri aerobici gram-negativi sensibili:

• infezioni delle vie urinarie tra cui pielonefrite e cistite (iniziali o ricorrenti) e batteriuria asintomatica;
• infezioni delle basse vie respiratorie, in particolare polmonite e bronchite;
• batteriemia/setticemia;
• infezioni osteoarticolari, infezioni del tessuto molle e della cute, comprese infezioni post-operatorie da ferita e ulcere, ustioni;
• infezioni intra-addominali, inclusa la peritonite;
• infezioni in ambito ginecologico/ostetrico, compresi disturbi infiammatori della pelvi e endometrite;
• gonorrea (infezioni acute non complicate nell'area urogenitale e anorettale dovute a ceppi di N. gonorrhoeae produttori o non produttori di beta-lattamasi).

Per le infezioni in cui vengono rilevati o sospettati germi gram-positivi o anaerobici, Azactam deve essere usato in associazione a un antibiotico appropriato.

Seguire le raccomandazioni ufficiali sull'uso corretto degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni sull'uso volte a prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/impiego

Azactam, polvere sterile per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione, può essere ricostituito con acqua per iniezione o soluzione salina fisiologica. Azactam è adatto per iniezione e infusione endovenose nonché per iniezione intramuscolare.

Per le istruzioni relative alla preparazione di Azactam 2 g polvere: cfr. «Indicazioni per la manipolazione» nel capitolo «Altre indicazioni».

Posologia abituale

Adulti

Azactam può essere iniettato per via endovenosa e intramuscolare dopo la ricostituzione.

Il dosaggio e la via di somministrazione vanno stabiliti in rapporto alla sensibilità dei patogeni, alla gravità dell'infezione ed alle condizioni del paziente.

Non superare una dose giornaliera massima di 8,0 g di Azactam.

Nei pazienti anziani bisogna considerare la possibilità di una ridotta funzionalità renale (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Per singole somministrazioni da oltre 1,0 g, Azactam deve essere somministrato per via endovenosa nei casi di setticemia, ascessi parenchimali localizzati, peritonite o altre infezioni sistemiche gravi o potenzialmente letali.

In caso di infezioni sistemiche causate da Pseudomonas aeruginosa, si raccomanda una dose iniziale di 2,0 g ogni 6 o 8 ore a causa del decorso spesso grave.

In caso di gonorrea acuta non complicata e cistite acuta non complicata, una singola dose di 1,0 g per via intramuscolare è efficace.

Istruzioni posologiche speciali

Pediatria

Per i neonati di oltre una settimana e per i bambini fino a 2 anni di età: 30 mg/kg di peso corporeo Azactam e.v. ogni 6-8 ore.

Per i bambini da 2 a 12 anni di età con infezioni gravi si raccomanda l'uso di Azactam e.v. 50 mg/kg ogni 6-8 ore.

Per le infezioni causate da Pseudomonas aeruginosa, una dose di 50 mg/kg ogni 6-8 ore è raccomandata per tutti i pazienti.

Finora non si dispone ancora di sufficienti esperienze cliniche per i neonati di età inferiore a una settimana. L'uso di Azactam deve quindi essere ponderato con attenzione.

La dose massima giornaliera per i bambini non dovrebbe superare la dose massima raccomandata per gli adulti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I livelli sierici di aztreonam possono essere elevati in pazienti con compromissione temporanea o permanente della funzione renale.

Poiché l'aztreonam viene principalmente escreto attraverso i reni, per i pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 10 e 30 ml/min si raccomanda, dopo una dose iniziale di 1,0 g o 2,0 g, di dimezzare la dose. Se la clearance della creatinina è inferiore a 10 ml/min, applicare inizialmente la dose abituale di 0,5 g, 1,0 g o 2,0 g. La dose di mantenimento è ¼ della dose abituale e viene somministrata a intervalli di 6, 8 o 12 ore.

Se i pazienti con insufficienza renale grave vengono sottoposti a emodialisi, in aggiunta alla dose di mantenimento deve essere somministrato 1⁄8 della dose iniziale dopo ogni emodialisi.

Tuttavia, se è disponibile solo la creatininemia può essere usata la seguente formula per calcolare il valore approssimativo della creatinina:

Uomini: Peso (kg) × (140 – età in anni) : 72 × creatininemia (mg/100 ml).

Donne: 0,85 × il valore soprastante.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esperienza in pazienti con funzione epatica compromessa è limitata. Si raccomanda di ridurre la dose del 20-25% nei pazienti con cirrosi epatica alcolica nel trattamento a lungo termine; questo è particolarmente importante se è contemporaneamente compromessa la funzione renale. Aggiustamenti della dose non sono necessari nei pazienti con cirrosi biliare stabile o altre malattie epatiche croniche, tranne nei pazienti con concomitante compromissione della funzione renale.

Pazienti anziani

Il fattore che ha un effetto limitativo sulla dose nei pazienti più anziani è la condizione dei reni. La dose deve essere determinata in base alla clearance della creatinina (cfr. «Posologia/impiego: Insufficienza renale»).

Infezioni gravi

Nei pazienti con infezioni gravi, contemporaneamente all'inizio del trattamento dovranno essere somministrati altri antibiotici oltre ad Azactam per disporre di un ampio spettro antimicrobico. Una volta che i risultati batteriologici sono disponibili e gli agenti patogeni e la loro sensibilità sono noti, continuare la terapia antibiotica appropriata.

Azactam può essere utilizzato per la terapia empirica contemporaneamente ad altri antibiotici come eritromicina, metronidazolo, penicilline, vancomicina, clindamicina fosfato e aminoglicosidi.

Nei pazienti con gravi infezioni da Pseudomonas, la combinazione di Azactam con aminoglicosidi può rivelarsi utile per il suo effetto sinergico. Questa combinazione si è anche dimostrata sinergica in vitro contro molti ceppi di enterobatteri e altri bacilli aerobici gram-negativi.

Poiché gli aminoglicosidi sono potenzialmente nefrotossici e ototossici, il produttore di questi preparati richiede che la funzione renale sia controllata, soprattutto quando vengono somministrate dosi elevate di aminoglicosidi o quando il trattamento dura più a lungo.

Durata della terapia

A seconda della gravità dell'infezione, la durata della terapia è generalmente compresa tra i 5 e i 14 giorni. In casi eccezionali, il trattamento con Azactam può essere continuato per un periodo di tempo più lungo fino a quando gli agenti patogeni non sono stati eliminati o i sintomi non si sono attenuati. Se non vi è alcun miglioramento della malattia, occorre controllare la sensibilità degli agenti patogeni all'aztreonam.

Modo di somministrazione

Azactam può essere iniettato per via endovenosa e intramuscolare dopo ricostituzione.

Controindicazioni

Ipersensibilità presunta o nota all'aztreonam o ad altri componenti del medicamento.

In caso di reazioni allergiche all'aztreonam la somministrazione del preparato deve essere sospesa. Reazioni di ipersensibilità gravi richiedono le misure di emergenza appropriate, compresa la somministrazione di adrenalina.

Avvertenze e misure precauzionali

Studi precedenti hanno dimostrato che i pazienti con una nota allergia alla penicillina non mostrano ipersensibilità ad Azactam. Fino a quando non sarà disponibile una più ampia esperienza clinica, i pazienti con una storia di reazioni acute di ipersensibilità (anafilassi e/o orticaria) alle penicilline o cefalosporine devono essere trattati con Azactam, tenendo conto sia dei benefici che dei rischi. In generale, si consiglia cautela in pazienti con allergie, soprattutto per quanto riguarda le allergie ai medicamenti. In caso di reazione allergica ad Azactam, la somministrazione del preparato deve essere sospesa. Reazioni di ipersensibilità gravi richiedono le misure di emergenza appropriate, compresa la somministrazione di adrenalina.

Le reazioni di ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare un infarto del miocardio. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.

La terapia con beta-lattamici, compreso l'aztreonam, può causare encefalopatia (ad es. confusione, alterazione della coscienza, epilessia, disturbo del movimento); soprattutto nei pazienti con insufficienza renale e in combinazione con un sovradosaggio di beta-lattamici.

Fino a quando non saranno disponibili ulteriori esperienze, in caso di malattie epatiche o renali, Azactam dovrebbe essere utilizzato solo sotto controllo medico (test di funzionalità epatica).

L'uso di antibiotici può portare a una proliferazione eccessiva di germi e/o funghi insensibili. Quando si verificano tali sovrinfezioni, deve essere immediatamente iniziata una terapia adeguata.

Poiché gli antibiotici possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, bisogna consigliare alle pazienti di adottare ulteriori misure contraccettive durante il trattamento con Azactam.

Aztreonam influenza la flora intestinale gram-positiva e anaerobica. Diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite mortale, è stata descritta con l'uso di pressoché tutti gli antibiotici (compreso Azactam). Per tutti i pazienti con diarrea o emorragie gastrointestinali dopo terapia antibiotica si deve prendere in considerazione la CDAD. Questo rischio è aumentato se si inizia una terapia di associazione con altri antibiotici o medicamenti citostatici. È necessaria un'accurata anamnesi medica, poiché sono stati descritti casi di CDAD ad oltre due mesi dopo il trattamento antibiotico. Se si sospetta o si conferma la presenza di CDAD, la terapia antibiotica non mirata contro il Clostridium difficile potrebbe dover essere interrotta e sostituita da una terapia alternativa adeguata. In tal caso sono controindicati i preparati inibitori della peristalsi.

Sebbene non vi siano indicazioni cliniche di un aumento della tendenza al sanguinamento, è necessario prestare maggiore attenzione ai parametri ematologici fino a nuovo avviso.

Gravi reazioni cutanee avverse (SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi generalizzata acuta esantematica (AGEP) sono stati segnalati in pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui l'aztreonam (cfr. anche «Effetti indesiderati»). In presenza di tali reazioni, il trattamento con Azactam deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Azactam contiene arginina. Pertanto, nei neonati con basso peso alla nascita, la somministrazione di Azactam può causare aumenti dell'arginina sierica, dell'insulina e della bilirubina indiretta, anche se gli effetti non sono stati ancora pienamente compresi.

Interazioni

Cefossitina e imipenem possono causare effetti antagonisti in vitro con Azactam e altri antibiotici beta-lattamici contro le Enterobacteriaceae e contro le specie di Pseudomonas a seguito dell'induzione di attività beta-lattamasica.

Un effetto sinergico con gli antibiotici aminoglicosidi contro numerosi ceppi di Pseudomonas sp. ed Enterobacteriaceae è stato dimostrato in vitro. Le associazioni con clindamicina, cefossitina, penicillina, cloxacillina, eritromicina e vancomicina non hanno mostrato alcuna evidenza di antagonismo contro gli agenti patogeni gram-positivi o gram-negativi (indicazioni posologiche, terapia di associazione).

La somministrazione di acido clavulanico insieme all'aztreonam comporta un effetto sinergico contro i germi produttori di β-lattamasi come Enterobacter, Klebsiella, Bacteroides fragilis.

Un effetto antagonista contro Klebsiella è stato osservato con la somministrazione simultanea di cloramfenicolo.

In speciali studi di interazione con singole dosi di Azactam in combinazione con gentamicina, clindamicina e metronidazolo, non sono stati osservati cambiamenti nei parametri farmacocinetici e reazioni di intolleranza.

La concomitante somministrazione di probenecid e furosemide ha fatto aumentare i livelli sierici di aztreonam solo in misura lievissima, non clinicamente rilevante. Una reazione disulfiram-simile non è da temere in caso di assunzione simultanea di alcol, a causa della struttura chimica di aztreonam.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Studi su ratti e conigli non hanno mostrato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, tossicità embrionale e fetale), ma non esistono studi controllati nelle donne in gravidanza.

Aztreonam passa la placenta ed entra nella circolazione fetale.

Pertanto, Azactam non dev'essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Aztreonam è stato individuato anche nel latte materno; le concentrazioni sono inferiori all'1% della concentrazione sierica concomitante.

Pertanto, Azactam non dev'essere somministrato durante l'allattamento, a meno che non sia inequivocabilmente necessario.

Durante l'uso di Azactam non si deve allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Questo medicamento può avere un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, in caso di insorgenza di encefalopatia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000).

I seguenti effetti collaterali sono stati definitivamente o possibilmente collegati al trattamento con Azactam:

Infezioni e infestazioni

Non comune: Candidiasi (vaginale), vaginite.

Durante il trattamento con Azactam può insorgere una sovrinfezione. In questi casi deve essere iniziata la terapia appropriata.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: eosinofilia transitoria, influenza sulla coagulazione del sangue (aumento transitorio del tempo di protrombina e tromboplastina parziale, sanguinamento), anemia, trombocitopenia, trombocitosi, leucocitosi, neutropenia, pancitopenia e test di Coombs positivo.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, capogiro, stordimento/sonnolenza, disturbo del sonno, confusione, crisi convulsive, parestesia, debolezza, encefalopatia (confusione, alterazione della coscienza, epilessia, disturbo del movimento).

Patologie dell'occhio

Raro: visione doppia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito.

Patologie cardiache e vascolari

Raro: abbassamento di pressione, variazione dell'ECG.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: disturbi nella respirazione fino a dispnea, sibili, starnuti, congestione nasale, broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, conati di vomito/vomito, nausea, crampi addominali, afte orali, alterazione del gusto.

Raro: diarrea con coinvolgimento di Clostridium difficile, compresa colite pseudomembranosa e sanguinamento gastrointestinale (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Raro: aumento transitorio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina senza sintomi clinici, ittero, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: Eritema exsudativum polimorfo, dermatite esfoliativa, petecchie.

Raro: edema angioneurotico, prurito/rossore, orticaria, necrolisi epidermica tossica, porpora.

Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Patologie renali e urinarie

Raro: aumento transitorio della creatinina sierica.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dopo iniezione rapida, leggero bruciore nel punto di iniezione e.v. e flebiti/tromboflebiti; leggero bruciore nel punto di iniezione i.m.

Raro: anafilassi, malessere, sudorazione, dolore toracico, tensione/dolenza mammaria, alito cattivo, dolori muscolari, febbre.

Immunologia

Una reazione crociata della cefalotina con anticorpi IgE contro la penicillina è stata dimostrata sia in vitro che in vivo. Al contrario, studi simili hanno dimostrato che una significativa reazione crociata di aztreonam e penicillina o cefalotina è assente a livello di anticorpi IgE umani. I pazienti con test cutanei positivi per la penicillina hanno mostrato raramente un test cutaneo positivo riproducibile per l'aztreonam.

20 pazienti con un test cutaneo positivo per la penicillina e un test cutaneo negativo per l'aztreonam hanno tollerato l'aztreonam senza segni di ipersensibilità. Il potenziale immunogenico relativamente basso può essere documentato anche dal fatto che gli anticorpi contro aztreonam sono stati rilevati solo in uno dei 36 soggetti testati dopo dosi multiple di Azactam.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, l'aztreonam può essere rimosso dal plasma mediante emodialisi e/o dialisi peritoneale. È stato inoltre possibile rimuovere Azactam dal siero mediante emofiltrazione arterovenosa continua.

Una terapia con beta-lattamici, compreso l'aztreonam, può causare encefalopatia (ad es. confusione, alterazione della coscienza, epilessia, disturbo del movimento); soprattutto nei pazienti con insufficienza renale e in combinazione con un sovradosaggio di beta-lattamici.

Proprietà/effetti

Codice ATC

J01DF01, monobattami

Meccanismo d’azione

Azactam (aztreonam, Squibb) è il primo rappresentante di un nuovo gruppo di antibiotici, i monobattami, ed è stabile alle beta-lattamasi.

Azactam è adatto al trattamento mirato delle infezioni da batteri aerobici Gram-negativi. Azactam non è efficace contro agenti patogeni gram-positivi e anaerobi.

L'effetto battericida di aztreonam deriva da un'inibizione della sintesi della parete cellulare grazie all'elevata affinità dell'antibiotico per la proteina 3 (PBP3) che lega la penicillina. La struttura molecolare di aztreonam è altamente resistente all'idrolisi in presenza delle beta-lattamasi (cioè penicillinasi e cefalosporinasi) prodotte dalla maggior parte dei patogeni gram-positivi e gram-negativi. L'efficacia microbiologica è mantenuta in una vasta gamma di pH, sia in presenza di siero umano che in condizioni anaerobiche. Aztreonam, inoltre, non induce attività beta-lattamasica, a differenza della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici.

Farmacodinamica

Spettro di attività in vitro

I germi aerobici gram-negativi sensibili in vitro includono:

¹ Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 14–22 (1985);

² Chemioterapia IV (Suppl. 1) S. 5–13 (1985);

³ Squibb Research Investigator's Brochure, Tab. 4 (1982);

^a alcuni ceppi sensibili;

^b compresi i ceppi produttori di penicillinasi;

^c compresi i ceppi resistenti all'ampicillina e altri ceppi produttori di penicillinasi.

Inoltre, l'aztreonam è efficace contro altri germi aerobici gram-negativi come Pasteurella multocida e Aeromonas hydrophila. Il significato clinico di questi risultati non è stato ancora verificato.

In caso di infezioni causate da germi moderatamente sensibili, si raccomanda di effettuare un test di sensibilità per poter escludere possibili resistenze. La sensibilità all'aztreonam può essere determinata con procedure standardizzate, come quelle raccomandate dal «Clinical and Laboratory Standards Institute» (CLSI), utilizzando test su disco o test di diluizione. Il CLSI raccomanda i seguenti parametri come criteri di sensibilità:

Sviluppo della resistenza

Aztreonam ha un'elevata resistenza all'idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche (sia plasmidi che cromosomi) classificate come Richmond Sykes di tipo I, III e V.

Gli enzimi di Richmond Sykes tipo IV, prodotti da Klebsiella oxytoca, per esempio, possono idrolizzare l'aztreonam. Anche un enzima di tipo V, PSE 2, prodotto da Pseudomonas aeruginosa, è in grado di idrolizzare l'aztreonam. Aztreonam può anche idrolizzare lentamente una beta-lattamasi prodotta da bacteroidi.

Si è discusso se alcuni batteri gram-negativi produttori di beta-lattamasi siano resistenti all'aztreonam in quanto l'enzima ha la capacità di legarsi al medicamento, impedendo così un legame con la proteina della penicillina.

Alcuni ceppi di E. cloacae, inizialmente sensibili, hanno dimostrato una resistenza all'aztreonam in vitro; dopo un trattamento prolungato con l'aztreonam, i ceppi di E. cloacae resistenti sono stati isolati. Questi germi erano resistenti anche alle cefalosporine di terza generazione e alle penicilline ad ampio spettro, ma possono risultare sensibili a imipenem.

Efficacia clinica

Nessun dato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Adulti: Un'infusione endovenosa (30 min) di 0,5 g, 1,0 g e 2,0 g di Azactam ha portato a livelli sierici di 54, 90 e 204 µg/ml subito dopo la somministrazione. Dopo 8 ore, le concentrazioni sieriche erano di 1, 3 e 6 µg/ml.

Un'iniezione endovenosa (3 min) di 0,5 g, 1,0 g e 2,0 g ha portato analogamente a livelli sierici di 58, 125, 242 µg/ml.

Dopo una singola iniezione intramuscolare di 0,5 g, 1,0 g e 2,0 g, il livello massimo viene raggiunto dopo circa 1 ora. Azactam somministrato per via intramuscolare è biodisponibile al 100%. Con somministrazioni i.m. o e.v., il livello sierico è lo stesso 1 ora dopo la somministrazione.

I livelli sierici di aztreonam dopo una singola somministrazione di 0,5 g, 1,0 g (i.m. ed e.v.) o 2,0 g e.v. danno livelli superiori alla CMI90 per le specie Neisseria, H. influenzae e la maggior parte delle Enterobacteriaceae per un periodo di 8 ore (per Enterobacter sp. i livelli sierici sono superiori alla CMI80 di questi ceppi). Una singola somministrazione di Azactam 2,0 g e.v. risulta in concentrazioni più elevate rispetto alla CMI90 per P. aeruginosa per circa 4 ore. Le dosi di Azactam di cui sopra risultano in concentrazioni urinarie medie superiori alla CMI90 per tutti gli agenti patogeni citati, per un periodo di 12 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo steady-state nei soggetti sani era in media di 0,18 l/kg, che corrisponde all'incirca al volume del fluido extracellulare, ma può raddoppiare nei pazienti gravemente malati.

Il legame alle proteine sieriche si attesta intorno al 56% ed è indipendente dalla dose.

Dosi di 0,5 g o 1,0 g somministrate per via e.v. e i.m. ogni 8 ore per 7 giorni non hanno prodotto alcun accumulo.

Aztreonam penetra rapidamente in molti fluidi e tessuti corporei. Le concentrazioni misurabili sono misurate nei seguenti fluidi e tessuti corporei: bile, secrezione vescicale, secrezione bronchiale, liquido cerebrospinale (meningite), liquido pericardico, liquido pleurico, liquido sinoviale, auricole atriali, endometrio, tube di Falloppio, tessuto adiposo, femore, colecisti, reni, intestino crasso, fegato, polmoni, utero, ovaie, prostata, muscoli scheletrici, pelle, sterno, liquido peritoneale. Passa attraverso la placenta e viene rilevato anche nel liquido amniotico. Aztreonam passa nel latte materno. Tuttavia, i livelli di latte rappresentano meno dell'1% dei livelli sierici materni.

Metabolismo

Oltre all'aztreonam immutato, è stato identificato un metabolita microbiologicamente inattivo che ha un anello lattamico aperto formato dall'idrolisi.

Eliminazione

In presenza di una funzione renale normale, l'emivita di eliminazione è, in media, di 1,7 ore, indipendentemente dal metodo di somministrazione. Nei volontari sani la clearance sierica era di 91 ml/min e la clearance renale di 56 ml/min.

Circa il 60-70% della dose di aztreonam somministrata per via parenterale si ritrova nelle urine delle 8 ore. L'escrezione di urina dopo una dose unica è completa dopo 12 ore. L'escrezione massima nelle urine avviene nelle prime 2 ore dopo la somministrazione. La concentrazione media di aztreonam nelle urine delle 8-12 ore è compresa tra 25-120 µg/ml. Nelle urine delle 24 ore, circa il 75% della dose somministrata si ritrova immutata.

Circa il 12% di una singola dose di aztreonam marcato è stato trovato nelle feci.

Dopo 1,0 g somministrati per via parenterale circa il 6% della dose è stato eliminato sotto forma di metabolita microbiologicamente inattivo (con l'anello beta-lattamico aperto).

La frazione extrarenale della dose Q₀ è di 0,2.

Studi in vitro hanno dimostrato che concentrazioni fino a 660 µg/ml non scindono la bilirubina dall'albumina, né in una soluzione purificata di bilirubina-albumina, né in un siero iperbilirubinemico neonatale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l'emivita di eliminazione viene prolungata, quindi le dosi devono essere regolate (vedi «Posologia/impiego: Insufficienza renale»). Azactam è dializzabile. La clearance sierica è possibile sia con l'emodialisi che con la dialisi peritoneale. Quando Azactam viene somministrato per via endovenosa, si trovano livelli elevati nella soluzione di dialisi peritoneale. Tuttavia, quando Azactam viene somministrato per via intraperitoneale nel liquido di dialisi, si ottengono livelli sierici terapeuticamente efficaci.

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché l'eliminazione biliare è insignificante, l'emivita di eliminazione è solo leggermente prolungata nei pazienti con disfunzioni epatiche.

Pazienti anziani

Nei soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni, l'emivita dell'aztreonam è stata di 2,1 ore, un tempo superiore a quello in un giovane uomo sano. Questa constatazione è coerente con una funzione renale normalmente ridotta nei soggetti più anziani. L'età «di per sé» non costituisce motivo per una riduzione della dose. Tale decisione si basa su altri fattori, principalmente i parametri della funzione renale.

Bambini

I parametri farmacocinetici di Azactam nei bambini dipendono dall'età e dal peso del paziente (cfr. «Posologia/impiego: Pediatria»). I dati dopo una singola dose di Azactam sono riepilogati nella tabella seguente:

¹ I livelli C_max sono stati determinati entro 15 min. dal termine dell'infusione; gli altri si riferiscono al termine dell'infusione.

² Infusione di 3 min.

³ Infusione di 30 min.

Dati preclinici

Non esistono studi a lungo termine sulla cancerogenicità. Gli studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno. Gli studi sulla riproduzione non hanno mostrato alcuna evidenza di fertilità ridotta e nessuna associazione a malformazioni nei ratti e nei conigli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Aztreonam è incompatibile con il metronidazolo.

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Glicosuria: esiste un'interferenza tra gli antibiotici beta-lattamici e il reagente di Benedict. Per il rilevamento della glicosuria è pertanto necessario utilizzare un test della glucosio ossidasi.

Non vi è alcuna interferenza tra il test di Jaffé per la rilevazione della creatinina nel siero e nelle urine.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione preparata per l'iniezione

Le soluzioni iniettabili di Azactam per iniezione i.m. e infusione e.v. (massimo 2% g/v) possono essere conservate per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) o 72 ore in frigorifero (2-8 °C). Le soluzioni iniettabili con una concentrazione superiore al 2% g/v somministrate per via endovenosa devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare il preparato nella sua confezione originale chiusa a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Quando Azactam 2 g viene ricostituito con 6 ml di una soluzione idonea, si ottiene una concentrazione di 2,0 g in un volume totale di circa 8 ml. Se è richiesto un dosaggio inferiore a 0,5 g o 1,0 g, è possibile estrarre 2 ml o 4 ml dalla soluzione preparata e somministrarli al paziente.

Preparazione delle soluzioni

Dopo l'aggiunta del solvente, il flaconcino deve essere agitato immediatamente e vigorosamente. A seconda della concentrazione di aztreonam e del solvente, la soluzione di Azactam preparata è incolore fino ad assumere una colorazione leggermente giallastra; può diventare leggermente rosa con il tempo (ciò non ne pregiudica l'efficacia).

Le soluzioni parenterali devono essere generalmente ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle in sospensione e di scolorimento prima della somministrazione.

Iniezione intramuscolare

Azactam 2 g deve essere disciolto in almeno 6,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili o soluzione salina isotonica (circa 8 ml di volume totale). Successivamente, 4 ml di questa soluzione (1,0 g) vengono iniettati in profondità per via intramuscolare, ad esempio nel muscolo grande gluteo. Poiché Azactam è ben tollerato per via intramuscolare, l'aggiunta di un anestetico locale non è necessaria. La compatibilità con tali prodotti non è nota.

Iniezione endovenosa

Azactam 2 g viene disciolto in 6-10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e iniettato lentamente per 3-5 minuti direttamente per via endovenosa.

Infusione endovenosa di breve durata

Azactam può essere somministrato anche come infusione endovenosa di breve durata, sciogliendo il contenuto di un flaconcino contenente 2 g di Azactam in almeno 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili (circa 8 ml di volume totale). Questa soluzione può essere diluita con varie soluzioni per infusione:

• soluzione di cloruro di sodio 0,9%;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Ringer lattato;
• Ringer lattato con soluzione di glucosio al 5%;
• soluzione di glucosio al 10%;
• soluzione di glucosio al 5%;
• soluzione di glucosio al 10% con soluzione di cloruro di sodio 0,9%;
• soluzione di glucosio al 5% con soluzione di cloruro di sodio 0,45%;
• soluzione di glucosio al 5% con soluzione di cloruro di sodio 0,9%;
• soluzione di glucosio al 5% con soluzione di cloruro di sodio 0,2%;
• soluzione di lattato di sodio (M/6 lattato di sodio);
• soluzione di mannitolo al 5%;
• soluzione di mannitolo al 10%.

La concentrazione finale di Azactam non deve superare il 2% g/v (almeno 50 ml della soluzione per 1 g di aztreonam). Dopo la dissoluzione in acqua per preparazioni iniettabili, per grammo di Azactam sono necessari almeno 50 ml della soluzione per infusione appropriata.

Durata dell'infusione: 20-60 minuti.

Se l'infusione di Azactam deve essere alternata con un altro medicamento attraverso lo stesso tubo di infusione, il tubo di infusione deve essere lavato con una soluzione di infusione adatta compatibile con entrambi i preparati prima e dopo la somministrazione di Azactam. I medicamenti non devono essere somministrati contemporaneamente.

Associazione in infusione con altri antibiotici

Le soluzioni per infusione endovenosa di aztreonam con un massimo del 2% g/v, preparate con soluzione fisiologica salina per preparazioni iniettabili, o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili, alle quali sono state aggiunte clindamicina fosfato, gentamicina solfato, tobramicina solfato o cefazolin sodico in dosi clinicamente normali, sono stabili a temperatura ambiente per 24 ore e in frigorifero per 72 ore.

Le associazioni di ampicillina-sodio con l'aztreonam in soluzione fisiologica salina per preparazioni iniettabili hanno una durata di conservazione di 24 ore a temperatura ambiente e 48 ore in frigorifero; in soluzioni di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili, la durata di conservazione è di 2 ore a temperatura ambiente e 8 ore in frigorifero.

Le associazioni di aztreonam con cloxacillina sodica e aztreonam con cloridrato di vancomicina si sono dimostrate stabili in soluzioni di Dianeal^® 137 con soluzione di glucosio al 4,25% per preparazioni iniettabili fino a 24 ore a temperatura ambiente.

Si sconsiglia di associare l'aztreonam con altri antibiotici o in concentrazioni diverse da quelle sopra menzionate, poiché non esistono dati rilevanti sulla compatibilità.

Numero dell’omologazione

46868 (Swissmedic).

Confezioni

Azactam 2 g: 1 flaconcino (A).

Titolare dell’omologazione

Leman SKL SA, Lancy

Stato dell’informazione

Giugno 2023