Atenativ Polvere e solvente per soluzione per infusione – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Antitrombina III umana.

Sostanze ausiliarie

Polvere: sodio cloruro, albumina umana, acetiltriptofano, acido caprilico.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Un flaconcino di Atenativ 500 UI contiene 35 mg di sodio.

Un flaconcino di Atenativ 1000 UI contiene 71 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione per infusione.

1 flaconcino contiene 500 UI rispettivamente 1000 UI di antitrombina III derivata da plasma umano.

Dopo ricostituzione con 10 rispettivamente 20 ml di solvente, il prodotto contiene approssimativamente 50 UI/ml di antitrombina III umana.

La potenza (UI) viene determinata con il test cromogenico della Farmacopea Europea. L'attività specifica di Atenativ è approssimativamente 2,8 UI/mg proteine.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento di pazienti con deficit congenito di antitrombina:

a.profilassi per la prevenzione della trombosi venosa profonda e del tromboembolismo in situazioni cliniche a rischio (specialmente durante interventi chirurgici, la gravidanza e il parto), in associazione ad eparina se indicato;

b.prevenzione della progressione della trombosi venosa profonda e del tromboembolismo in associazione ad eparina come indicato.

Per il trattamento di pazienti con deficit acquisito di antitrombina.

Posologia/Impiego

L'antitrombina deve essere somministrata solo previa consultazione di uno specialista della coagulazione con esperienza nel trattamento di pazienti con deficit di antitrombina III.

Posologia:

Nel deficit congenito, il dosaggio deve essere individualizzato per ogni paziente, tenendo in considerazione l'anamnesi familiare relativamente agli eventi tromboembolici, i fattori di rischio clinici attuali e i risultati di laboratorio.

La dose e la durata della terapia sostitutiva nella deficienza acquisita dipendono dai livelli plasmatici di antitrombina, dalla presenza di segni di aumentato consumo, dalla malattia di base e dalla gravità dei sintomi clinici. La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono basarsi, caso per caso, sull'efficacia clinica e sui valori di laboratorio.

Il numero di unità di antitrombina somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate allo standard attuale dell'OMS per l'antitrombina. L'attività antitrombinica del plasma è espressa come percentuale (relativa al plasma umano normale) o come Unità Internazionali (relative allo Standard Internazionale per l'antitrombina nel plasma).

Una unità (1 UI) di attività di antitrombina equivale alla quantità di antitrombina presente in 1 ml di plasma umano normale.

Il calcolo della dose richiesta di antitrombina si basa sul dato empirico che 1 Unità Internazionale (UI) di antitrombina per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica dell'antitrombina nei pazienti di circa l'1% (fattore di correzione).

Per determinare la dose iniziale si deve essere utilizzata la seguente formula:

unità necessarie = peso corporeo (kg) x (livello desiderato – livello reale di attività antitrombinica in [%])

Il livello desiderato dipende dalla situazione clinica. Quando è indicata la sostituzione di antitrombina, la dose deve essere sufficiente a raggiungere l'attività antitrombinica desiderata e a mantenerla ad un livello costante. La dose deve essere determinata e monitorata sulla base di valutazioni di laboratorio dell'attività antitrombinica, che devono essere effettuate almeno due volte al giorno fin quando il paziente non è stabilizzato e poi una volta al giorno, preferibilmente subito prima della successiva infusione. La correzione del dosaggio deve tenere in considerazione i segni di aumentato ricambio dell'antitrombina sulla base di analisi di laboratorio e del decorso clinico. L'attività antitrombinica deve essere mantenuta almeno all'80% per tutta la durata del trattamento, a meno che le condizioni cliniche non indichino un diverso livello terapeutico.

La dose iniziale usuale nel deficit congenito è 30-50 UI/kg di peso corporeo. In seguito il dosaggio, la frequenza e la durata del trattamento devono essere aggiustati sulla base dei dati di laboratorio e della situazione clinica.

Bambini e adolescenti

Non ci sono dati disponibili.

In virtù della limitata esperienza clinica, la somministrazione a bambini di età inferiore ai 6 anni non è raccomandata.

Modo di somministrazione

Il medicamento deve essere somministrato per via endovenosa.

La velocità di infusione nell'adulto non deve superare 100 UI al minuto.

Nell'interesse dei pazienti ogni volta che Atenativ viene loro somministrato si raccomanda vivamente di registrare il nome commerciale del prodotto ed il numero di lotto di produzione, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto del prodotto.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Nel deficit acquisito di antitrombina, la sola riduzione del livello di antitrombina, dovuta ad es. a una sintesi alterata, non deve in genere costituire un motivo per la sostituzione se il paziente è in condizioni cliniche stabili.

Come con tutte le soluzioni proteiche somministrate per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di qualunque sintomo per tutto il periodo di infusione. I pazienti devono essere informati dei segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, quali orticaria, costrizione toracica, difficoltà respiratorie, ipotensione e reazioni anafilattiche. Se questi sintomi compaiono dopo la somministrazione dell'infusione, il paziente deve rivolgersi al medico.

In caso di reazione anafilattica o shock l'infusione deve essere interrotta immediatamente e devono essere osservate le linee guida per il trattamento dello shock.

Durante il trattamento con l'antitrombina, è necessario il monitoraggio periodico dei livelli di antitrombina. Le persone con deficit congenito di antitrombina devono essere informate del rischio di trombosi durante la gravidanza e della natura ereditaria della malattia. I livelli di antitrombina devono essere determinati in tutti i neonati i cui genitori presentino un deficit congenito di antitrombina.

I disturbi della coagulazione nei neonati con livelli di antitrombina inferiori al 30% devono essere discussi con un esperto di coagulazione in vista di una terapia con antitrombina.

Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l'inclusione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando sono somministrati prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di malattie infettive trasmesse da agenti infettivi non può essere completamente esclusa. Questo vale anche per virus ancora sconosciuti o emergenti ed altri agenti patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'epatite B (HBV) e per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV). Le misure adottate possono essere di valore limitato contro alcuni virus non capsulati come il Parvovirus B19. Le infezioni da Parvovirus B19 possono avere gravi conseguenze per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti affetti da immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad es. anemia emolitica).

Un'appropriata vaccinazione (epatite A e B) deve essere presa in considerazione nei pazienti con deficit congenito che ricevono regolarmente/ripetutamente concentrati di antitrombina derivati da plasma.

Sorveglianza clinica e biologica quando l'antitrombina è usata insieme all'eparina

• devono essere effettuati regolarmente controlli del livello di anticoagulazione (APPT e, se appropriato, attività anti-FXa) a intervalli stretti e in particolare nei primi minuti/ore successivi all'inizio dell'utilizzo dell'antitrombina, per aggiustare il dosaggio dell'eparina ed evitare un'eccessiva ipocoagulabilità.
• deve essere effettuata una misurazione quotidiana dei livelli di antitrombina, per adattare il dosaggio individuale, a causa del rischio di riduzione dei livelli di antitrombina dovuti ad un trattamento prolungato con eparina non frazionata.

Un flaconcino contiene 35 mg (Atenativ 500 UI) rispettivamente 71 mg (Atenativ 1000 UI) di sodio.

Questo medicamento contiene 6,3 - 10,5 mmol (o 144,9 - 241,5 mg) di sodio per dose (30 – 50 UI/kg di peso corporeo). Occorre tenerne conto in una dieta iposodica.

Interazioni

La terapia sostitutiva con antitrombina in corso di somministrazione di eparina a dosaggio terapeutico aumenta il rischio di sanguinamento.

L'effetto dell'antitrombina è fortemente aumentato dall'eparina. L'emivita dell'antitrombina può essere considerevolmente ridotta in caso di trattamento concomitante con eparina a causa di un accelerato ricambio dell'antitrombina. Pertanto la somministrazione concomitante di eparina e antitrombina a pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento deve essere monitorata a livello clinico e biologico.

Gravidanza, allattamento

L'esperienza clinica sulla sicurezza dell'uso di prodotti di antitrombina umana durante la gravidanza è attualmente limitata.

Atenativ deve essere somministrato a donne con deficit di antitrombina durante la gravidanza e l'allattamento soltanto se chiaramente indicato, tenendo in considerazione che la gravidanza aumenta il rischio di eventi tromboembolici in queste pazienti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi in merito.

Effetti indesiderati

Raramente sono state osservate ipersensibilità o reazioni allergiche (compresi angioedema, sensazione di bruciore e di puntura nel sito di iniezione/infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, sensazione di irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea). In rari casi isolati, tali effetti possono sviluppare una anafilassi grave (incluso lo shock). In rari casi è stata osservata febbre.

Di seguito sono elencati gli effetti collaterali che sono stati osservati durante l'uso di Atenativ. Dato che la segnalazione post-marketing di effetti collaterali è volontaria e si basa su una popolazione di dimensione incerta, per tali reazioni indesiderate viene utilizzata la categoria di frequenza «non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico, reazione anafilattica, edema di Quincke, ipersensibilità, reazione anafilattoide.

Disturbi psichiatrici: ansia.

Patologie del sistema nervoso: convulsioni, cefalea, capogiro, stordimento, letargia, parestesia, agitazione.

Patologie cardiache: arresto cardiaco, tachicardia.

Patologie vascolari: diatesi emorragica, trombosi, ipotensione, ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, depressione respiratoria, affanno, respiro sibilante.

Patologie gastrointestinali: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, dermatite allergica.

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mal di schiena, dolore muscolare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore al petto, brividi, febbre, vampate di calore, reazione nel sito di iniezione, arrossamento cutaneo, iperidrosi.

Per informazioni sulla sicurezza virale cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Posologia eccessiva

Non sono noti sintomi di sovradosaggio con antitrombina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AB02

Meccanismo d'azione

L'antitrombina, una glicoproteina di 58 kD composta da 432 aminoacidi, appartiene alla superfamiglia della serpina (inibitore della serinproteasi) ed è uno dei principali inibitori naturali della coagulazione del sangue. I fattori inibiti in misura maggiore sono la trombina e il fattore Xa, ma anche fattori del sistema di attivazione da contatto, del sistema intrinseco e del complesso fattore VIIa/fattore tissutale. L'attività dell'antitrombina è fortemente aumentata dall'eparina e l'effetto anticoagulante dell'eparina dipende dalla presenza dell'antitrombina.

Farmacodinamica

L'antitrombina presenta due importanti domini funzionali. Il primo dominio contiene il centro reattivo e fornisce un sito di clivaggio per le proteinasi come la trombina, un prerequisito per formare un complesso stabile proteinasi-inibitore. Il secondo è un dominio di legame dei glicosaminoglicani responsabili dell'interazione con l'eparina e con le sostanze correlate, che accelerano l'inibizione della trombina. Questi complessi enzimatici inibitori della coagulazione vengono eliminati dal sistema reticolo-endoteliale.

L'attività dell'antitrombina è dell'80-120% negli adulti mentre nei neonati è di circa il 40-60%. Nel deficit acquisito di antitrombina è circa del 50%. Il livello al quale un deficit acquisito di antitrombina diviene clinicamente significativo può variare a seconda dell'eziologia. In presenza di sepsi, valori <50-60% sono associati ad outcome clinici sfavorevoli.

Efficacia clinica

Sono disponibili diversi studi di piccole dimensioni su coagulopatie da consumo (CID), sepsi, preeclampsia, trattamento con L-asparginasi nella leucemia linfoblastica acuta, malattia veno-occlusiva, chirurgia con macchina cuore-polmone nei quali la somministrazione di antitrombina ha evidenziato effetti positivi sui parametri della coagulazione. Ciò nonostante, non sono stati riscontrati effetti convincenti sulla morbilità e la mortalità.

KyberSept, uno studio prospettico di fase III, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, ha definito popolazioni di pazienti in cui la terapia con concentrato di antitrombina ad alto dosaggio determina un beneficio di sopravvivenza. Tali popolazioni comprendono pazienti settici ad alto rischio di morte e pazienti non trattati in concomitanza con eparina. Il beneficio risulta addirittura maggiore nei pazienti con CID o ad alto rischio di morte non trattati con eparina.

Nello studio KyberSept, 2314 pazienti settici sono stati randomizzati a ricevere 30 000 UI di antitrombina per 4 giorni (n=1157) o placebo (n=1157). Un'analisi per sottogruppi di 698 (698/2314) pazienti (placebo = 346; antitrombina = 352) non trattati in concomitanza con eparina nella fase di trattamento (giorni 1-4) ha rivelato che la mortalità a 28 giorni era inferiore con l'antitrombina rispetto al placebo (37,8% vs 43,6%; riduzione assoluta: 5,8%; rapporto di rischio: 0,860 [IC 95% 0,725–1,019]) e aumentava fino al giorno 90 (44,9% vs 52,5%; riduzione assoluta: 7,6%; rapporto di rischio: 0,851 [0,735-0,987]). All'interno di questo sottogruppo sono stati identificati 563 pazienti (placebo = 277; antitrombina = 286) con dati sufficienti per determinare la CID. All'inizio dello studio il 40,7% dei pazienti (229/563) presentavano CID. I pazienti con CID trattati con antitrombina presentavano una riduzione assoluta della mortalità significativa rispetto al placebo pari al 14,6% (p = 0,024) e al 16,2% (p = 0,015), a 28 e 90 giorni, rispettivamente. In un'ulteriore analisi per sottogruppi di pazienti ad alto rischio di morte (mortalità prevista del 30-60%) all'ingresso nello studio (1008/2314; antitrombina = 490; placebo = 518), il tasso di mortalità è stato del 36,9% nel gruppo trattato con antitrombina rispetto al 40,7% del gruppo placebo (rapporto di rischio [IC 95%] 0,907 [0,776–1,059]), del 42,0% vs. 48,8% (0,859 [0,750–0,985]) e del 45,5% vs. 51,6% (0,883 [0,777–1,005]) a 28, 56 e 90 giorni, rispettivamente. L'effetto del trattamento a favore dell'antitrombina è stato più marcato nei pazienti non trattati in concomitanza con eparina (antitrombina = 140; placebo = 162) rispetto a quelli trattati in concomitanza con eparina. Senza eparina concomitante, la riduzione assoluta della mortalità nel gruppo antitrombina rispetto al gruppo placebo è stata dell'8,7% a 28 giorni (35,7% vs. 44,4% (rapporto di rischio 0,804; IC 95% 0,607-1,064)) e del 12,3% a 90 giorni (42,8% vs. 55,1% (rapporto di rischio 0,776; IC 95% 0,614-0,986)).

Nello studio KyberSept sono stati osservati gravi eventi emorragici nel 5,7% dei pazienti del gruppo placebo (totale n = 1155) rispetto al 10% dei soggetti trattati con antitrombina (totale n = 1161), rischio relativo (IC 95%) = 1,75 (1,31-2,33). Per il sottogruppo senza eparina concomitante, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (4,6% per il placebo (totale n = 345) vs 7,9% per antitrombina (totale n = 354), RR 1,71 (0,95-3,07). In altri studi, la supplementazione di antitrombina non è stata associata a un aumento del rischio emorragico.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il preparato viene somministrato per via endovenosa ed è immediatamente disponibile nel plasma in concentrazioni proporzionali alla dose somministrata. Il preparato si distribuisce e viene metabolizzato nell'organismo analogamente all'inibitore fisiologico, l'antitrombina.

Distribuzione

Nessun dato disponibile.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

Studi di farmacocinetica condotti sull'antitrombina hanno mostrato un'emivita biologica media di 3 giorni. L'emivita può ridursi a circa 1,5 giorni con trattamento concomitante di eparina. L'emivita può ridursi ad ore in situazioni di consumo grave. Nel deficit acquisito di antitrombina, in alcune situazioni cliniche di consumo elevato, ad es. sepsi grave e coagulazione intravasale disseminata, l'emivita plasmatica dell'antitrombina può ridursi ad ore.

Dati preclinici

L'antitrombina umana è un costituente normale del plasma umano e agisce come antitrombina endogena. I consueti studi preclinici sulla sicurezza non sono stati eseguiti con Atenativ.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La soluzione preparata deve essere usata entro 12 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce. Entro la durata di conservazione, il preparato può essere conservato per un massimo di un mese a temperatura ambiente (15-25 °C). In questo caso il preparato scade dopo un mese. La durata di conservazione a temperatura ambiente o la nuova data di stabilità deve essere indicata sulla confezione, sotto alla data di scadenza stampata. Una volta che il prodotto è stato conservato a temperatura ambiente, non deve essere più refrigerato. Può essere utilizzato entro il termine di un mese o deve essere smaltito.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La polvere viene ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili. Dopo la ricostituzione Atenativ^® può essere miscelato con soluzione isotonica di sodio cloruro (9 mg/ml) o con soluzione isotonica di glucosio (50 mg/ml). Il prodotto non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza riportata sull'etichetta.

Prima della somministrazione, il prodotto ricostituito deve essere ispezionato per la presenza di anomalie nell'aspetto e di colorazione. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare soluzioni torbide o con presenza di depositi.

La ricostituzione della polvere con il solvente dura al massimo 5 minuti. Dopo la ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato prima possibile e comunque tassativamente entro le 12 ore successive.

La soluzione non utilizzata deve essere correttamente smaltita.

Numero dell'omologazione

47604 (Swissmedic)

Confezioni

Categoria di dispensazione B

Titolare dell’omologazione

OCTAPHARMA AG, CH-8853 Lachen

Stato dell'informazione

Novembre 2023