Argatra 100 mg/ml – informazione professionale

Composizione

Principio attivo

Argatroban sotto forma di argatroban monoidrato.

Eccipienti

1 flaconcino (2.5 ml) contiene: 750 mg di sorbitolo (E420), 1000 mg di etanolo anidro (40% p/v), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (e.v.).

1 flaconcino con 2.5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 250 mg di argatroban monoidrato. La concentrazione finale dopo diluizione è 1 mg/ml. Un flaconcino può essere utilizzato più volte (multidose), vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Argatra è una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Anticoagulazione in pazienti adulti con trombocitopenia indotta da eparina di tipo II (HIT-II) che necessitano di una terapia antitrombotica parenterale.

La diagnosi deve essere confermata mediante test HIPAA («heparin induced platelet activation assay») o un test equivalente. Questo non deve tuttavia ritardare l'inizio della terapia.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Argatra deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione, preferibilmente in unità di terapia intensiva.

Il trattamento con Argatra va effettuato sotto stretto monitoraggio del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) finché l'aPTT non rientri nell'intervallo target. Successivamente, monitorare l'aPTT una volta al giorno (vedere «Monitoraggio terapeutico e aggiustamento della dose».

Prima della somministrazione di Argatra, interrompere il trattamento con eparina e determinare il valore basale dell'aPTT.

Modo di somministrazione

Il concentrato (250 mg / 2.5 ml) va diluito 100 volte per preparare una soluzione per infusione con concentrazione finale di 1 mg/ml (vedere rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Posologia iniziale

La posologia iniziale nei pazienti adulti senza patologie epatiche è di 2 µg/kg/min in infusione continua. Nei pazienti con lievi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B), dopo interventi cardiaci e nei pazienti in condizioni critiche si utilizza una posologia iniziale ridotta di 0.5 µg/kg/min (vedere «Popolazioni di pazienti speciali»). Le velocità di infusione per la posologia iniziale di 2 µg/kg/min e 0.5 µg/kg/min sono riportate nella tabella seguente.

Monitoraggio terapeutico e aggiustamento della dose

I test della coagulazione (aPTT incluso) raggiungono in genere lo stato stazionario (steady state) entro 1-3 ore dopo la prima somministrazione di Argatra.

L'intervallo target dell'aPTT allo stato stazionario è pari a 1.5-3.0 volte il valore basale, ma non deve superare i 100 secondi.

Dopo l'inizio dell'infusione, l'aPTT va determinato ogni 2 ore; dopo 2 valori consecutivi che rientrano nell'intervallo target, almeno una volta al giorno.

In presenza di un valore di aPTT > 3.0 volte il valore basale o > 100 secondi, l'infusione va interrotta fino a che il valore non rientri nuovamente nell'intervallo terapeutico target (aumento da 1.5 a 3.0 volte) (in genere, ciò avviene entro 2 ore dall'interruzione dell'infusione). L'infusione va quindi ripresa con una velocità d'infusione dimezzata; l'aPTT va determinato ogni 2 ore e, dopo 2 valori consecutivi che rientrano nell'intervallo target, almeno una volta al giorno. Il monitoraggio terapeutico e gli aggiustamenti della dose sono riassunti nella tabella seguente.

La dose massima raccomandata è di 10 µg/kg/min. La durata massima raccomandata per il trattamento è di 14 giorni. Per trattamenti più prolungati, l'esperienza clinica è limitata.

Altre indicazioni per popolazioni di pazienti speciali

Pazienti anziani

Le raccomandazioni standard per il monitoraggio terapeutico e l'aggiustamento della dose restano invariate.

Bambini e adolescenti (<18 anni)

I dati ottenuti in uno studio clinico prospettico condotto su 18 bambini (da neonati fino all'età di 16 anni) e i dati pubblicati sono limitati. La dose sicura ed efficace o l'intervallo target efficace dell'aPTT o del tempo di coagulazione attivata (ACT) di Argatra non sono stati chiaramente definiti in questa popolazione di pazienti (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). In base ai dati dei pochi pazienti pediatrici, si raccomanda una dose iniziale ridotta di 0.75 µg/kg/min; nei pazienti in condizioni critiche o con disturbi della funzionalità epatica, 0.2 µg/kg/min. Il successivo monitoraggio terapeutico è analogo a quello dei pazienti adulti.

Disturbi della funzionalità renale

Le raccomandazioni standard per il monitoraggio terapeutico e gli aggiustamenti della dose valgono anche per i pazienti con disturbi della funzionalità renale.

I dati sull'uso di Argatra in pazienti HIT-II in emodialisi sono limitati. Sulla base dei dati si raccomanda il trattamento con una somministrazione iniziale in bolo (250 µg/kg) di 2 minuti, seguita da un'infusione continua di 2 µg/kg/min. L'infusione va interrotta 1 ora prima del termine della procedura. Il monitoraggio terapeutico si basa sul tempo di coagulazione attivata, da effettuarsi 15 minuti dopo la somministrazione in bolo e successivamente a intervalli di 60 minuti (l'intervallo target ACT è di 170-230 secondi (misurato con apparecchi HemoTec o Hemochron)).

Nei pazienti già trattati con Argatra non è necessaria la somministrazione in bolo.

La clearance di Argatra con le membrane ad alto flusso utilizzate nell'emodialisi e con l'emofiltrazione venovenosa continua è stata clinicamente trascurabile.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B), la dose iniziale raccomandata è di 0.5 µg/kg/min. L'aPTT va strettamente monitorato e la posologia va modificata in base al fabbisogno clinico. Argatra è controindicato nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C).

Pazienti con HIT-II dopo intervento cardiaco e pazienti in condizioni critiche

I dati relativi all'uso di Argatra in pazienti con HIT-II dopo intervento cardiaco e in pazienti in condizioni critiche/in terapia intensiva con insufficienza (multi)organo sono limitati. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una posologia iniziale ridotta di 0.5 µg/kg/min (massimo 10 µg/kg/min) per un intervallo target dell'aPTT pari a 1.5-3.0 volte il valore al basale (massimo 100 secondi).

Tenere in considerazione le condizioni cliniche del paziente, in particolare le variazioni acute della funzionalità epatica, e aggiustare con attenzione la velocità di infusione sotto monitoraggio intensivo. Eventualmente è indicata una dose di mantenimento ridotta.

Pazienti con HIT-II sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI):

I dati relativi all'uso di Argatra in pazienti con HIT-II sottoposti a intervento coronarico percutaneo sono limitati. In assenza di alternative, si raccomanda di effettuare il trattamento con una dose in bolo iniziale di 350 µg/kg per 3-5 minuti, seguita dall'infusione di una dose di 25 µg/kg/min. Il monitoraggio terapeutico si basa sul tempo di coagulazione attivata 5 - 10 minuti dopo la somministrazione del bolo e dopo l'aggiustamento della dose (l'intervallo target dell'ACT è di 300 - 450 secondi (determinato con apparecchi HemoTech o Hemochron).

Se l'ACT è inferiore a 300 secondi, si raccomanda un'ulteriore dose in bolo di 150 µg/kg e un aumento della velocità di infusione a 30 µg/kg/min. Se l'ACT è superiore a 450 secondi, ridurre la velocità di infusione a 15 µg/kg/min. Non appena si raggiunge un ACT terapeutico compreso tra 300 e 450 secondi, la dose dell'infusione va mantenuta per tutta la durata del trattamento.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Argatra in associazione con inibitori GPIIb/IIIa non sono state stabilite.

NOTA: prima dell'uso, diluire il concentrato di Argatra a 1 mg/ml = 1000 µg/ml.

Non sono disponibili informazioni specifiche sulla posologia in pazienti con disturbi della funzionalità epatica sottoposti a PCI. Pertanto, l'uso di Argatra non è raccomandato per il trattamento di pazienti con disturbi della funzionalità epatica che devono essere sottoposti a PCI.

Passaggio ad anticoagulanti orali

Per evitare trombosi microvascolari dovute alla cumarina e gangrene venose degli arti, attendere che la conta dei trombociti sia > 100 x 10⁹/l prima di usare anticoagulanti orali (di tipo cumarinico). La dose di mantenimento prevista va iniziata senza somministrare una dose iniziale.

Si raccomanda un trattamento concomitante con Argatra e anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) di almeno 5 giorni. Durante la somministrazione concomitante di Argatra e anticoagulanti orali, l'INR va misurato giornalmente. Nella terapia concomitante, il valore target dell'INR deve essere compreso nell'intervallo terapeutico del test utilizzato (vedere sopra) per almeno 2 giorni prima di interrompere la somministrazione di Argatra.

La misurazione dell'INR va ripetuta 4-6 ore dopo l'interruzione di Argatra. Se l'INR è inferiore all'intervallo terapeutico desiderato, riprendere l'infusione di Argatra e ripetere giornalmente la procedura fino al raggiungimento dell'intervallo terapeutico desiderato con i soli anticoagulanti orali.

Con dosi superiori a 2 µg/kg/min, la correlazione tra INR dopo somministrazione di soli anticoagulanti orali e INR dopo somministrazione di anticoagulanti orali con Argatra non è valutabile, e la dose va ridotta temporaneamente a 2 µg/kg/min. La misurazione dell'INR sotto terapia di associazione va effettuata 4-6 ore dopo la riduzione della dose di Argatra a 2 µg/kg/min.

Non sono disponibili dati sulla terapia di associazione con argatroban e nuovi anticoagulanti orali di altro tipo (inibitori del fattore Xa, come ad es. rivaroxaban, o inibitori della trombina, come ad es. dabigatran).

Controindicazioni

Argatra è controindicato nei pazienti con:

• emorragie incontrollabili,
• ipersensibilità all'argatroban o ad uno degli altri componenti,
• severi disturbi della funzionalità epatica.

Avvertenze e misure precauzionali

Emorragie: Argatra aumenta in generale la tendenza alle emorragie. In caso di una riduzione non chiarita dell'ematocrito o della pressione sanguigna o in presenza di altri sintomi non chiariti, va presa in considerazione la presenza di un evento emorragico.

Prestare la massima cautela nell'uso di Argatra in presenza di malattie o altre situazioni accompagnate da un aumento del rischio emorragico. Queste comprendono il trattamento dell'ipertensione severa, la retinopatia diabetica, il periodo immediatamente successivo ad una puntura lombare, l'anestesia spinale, interventi di chirurgia maggiore in particolare sul cervello, il midollo spinale o gli occhi, patologie ematologiche associate a un'aumentata tendenza alle emorragie, quali i disturbi emorragici congeniti o acquisiti o le lesioni gastrointestinali come le ulcere.

Anticoagulanti parenterali: tutti gli anticoagulanti parenterali devono essere interrotti prima della somministrazione di Argatra. In caso di inizio della terapia con Argatra dopo la sospensione di una terapia con eparina, è necessario lasciar trascorrere un tempo sufficiente a consentire il termine degli effetti dell'eparina sull'aPTT prima di intraprendere la terapia con Argatra.

Disturbi della funzionalità epatica: usare cautela nella somministrazione di Argatra a pazienti con patologie epatiche, iniziando con una dose più bassa e aumentandola gradualmente con attenzione fino al raggiungimento del livello di anticoagulazione desiderato (vedere “Posologia / impiego“). Inoltre, nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, al termine dell'infusione di Argatra potranno essere necessarie più di 4 ore per una completa reversione degli effetti anticoagulanti, a causa della diminuita clearance di argatroban.

Esami di laboratorio: per controllare l'infusione si raccomanda la determinazione dell'aPTT. Sebbene altri test di coagulazione nel plasma, fra cui il tempo di protrombina ( PT, espresso ad es. come INR (International Normalized Ratio), il tempo di coagulazione attivata (ACT) e il tempo di trombina (TT) siano influenzati dalla somministrazione di Argatra, gli intervalli terapeutici per tali esami non sono stati definiti (fatta eccezione per l'ACT). Le concentrazioni plasmatiche di argatroban correlano con l'effetto anticoagulante determinato mediante aPTT.

L'uso contemporaneo di Argatra e anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) può determinare un maggiore prolungamento del PT (INR) in confronto alla somministrazione di soli anticoagulanti orali (vedere «Posologia / impiego»).

Disturbi della conduzione cardiaca: negli studi clinici con argatroban sono state osservate aritmie con frequenza maggiore rispetto al gruppo di controllo storico. Sulla base dei dati attuali, un rapporto causale con argatroban non può essere escluso.

Nell'uomo non sono stati condotti studi clinici formali sul tempo QT. Gli studi cardiaci preclinici tossicologici e di farmacologia di sicurezza non hanno evidenziato indizi di potenziali effetti proaritmici.

Il trattamento con Argatra va effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione, preferibilmente in unità di terapia intensiva sotto controllo ECG continuo, comprendente il controllo del tempo QT, evitando la co-somministrazione di medicamenti con proprietà aritmogene e/o di prolungamento del QT.

Questo medicamento contiene 1000 mg di etanolo (alcol) per flaconcino da 2,5 ml, equivalenti al 40% p/v. Ciò equivale a una concentrazione di 4 mg/ml dopo diluizione in conformità alle indicazioni riportate nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

La massima dose quotidiana raccomandata (10 µg/kg/min) di questo medicamento, somministrata a un adulto di 70 kg, corrisponderebbe a un'esposizione di 57.6 mg di etanolo/kg di peso corporeo, che può portare a un aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 9.6 mg/100 ml.

Per confronto: in un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, la concentrazione di alcol nel sangue è verosimilmente pari a circa 50 mg/100 ml.

Questo medicamento contiene 750 mg di sorbitolo per 2.5 ml di concentrato, equivalenti a 300 mg/ml. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario.

Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita e devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili.

Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.

Interazioni

L'uso contemporaneo di antiaggreganti piastrinici, trombolitici o altri anticoagulanti può far aumentare il rischio emorragico.

Anticoagulanti orali: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra Argatra e fenprocumone e tra Argatra e acenocumarolo. Tuttavia, l'uso contemporaneo di Argatra e fenprocumone o acenocumarolo determina un aumento dell'INR. Per le raccomandazioni in caso di passaggio da Argatra agli anticoagulanti orali si rimanda alla rubrica «Posologia / impiego».

Le interazioni con trombolitici, antiaggreganti piastrinici o altri medicamenti non sono state studiate sistematicamente.

Poiché Argatra contiene etanolo, non si può escludere un'interazione con metronidazolo o disulfiram.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di Argatra in donne in gravidanza. L'effetto di argatroban sulla funzione riproduttiva è stato studiato soltanto in parte in studi sugli animali, poiché ragioni tecniche consentivano soltanto un'esposizione limitata. L'aumentato rischio emorragico con Argatra può rappresentare un rischio della terapia durante la gravidanza.

Argatra contiene etanolo. Un paziente di 70 kg che riceve la massima dose quotidiana raccomandata (10 µg/kg/min) riceverà una dose di circa 4 g di etanolo al giorno.

Argatra non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni relative al passaggio di argatroban nel latte materno. Gli studi sugli animali condotti con argatroban radiomarcato hanno dimostrato che la radioattività raggiunge valori più elevati nel latte che nel sangue materno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Argatra tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non applicabile.

Effetti indesiderati

Come è prevedibile in base alle proprietà farmacologiche, i principali effetti indesiderati sono costituiti dalle complicanze emorragiche Negli studi clinici in pazienti con HIT-II in terapia anticoagulante con Argatra, la frequenza di emorragie severe è stata di 31/568 (5.5%) e quella di emorragie lievi è stata di 221/568 (38.9%). La frequenza di emorragie severe è stata quasi tre volte superiore nei pazienti con valori di aPTT superiori a tre volte il valore al basale rispetto ai pazienti nei quali i valori dell'aPTT rientravano nell'intervallo terapeutico

La frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici (568 pazienti con HIT-II) considerati possibilmente correlati ad Argatra è riportata di seguito

Le frequenze riportate nella tabella sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto specifico per Argatra.

In caso di emorragia potenzialmente fatale e sospetto di livelli plasmatici di argatroban eccessivamente elevati, interrompere immediatamente la somministrazione di Argatra e determinare l'aPTT o effettuare altri test della coagulazione. Avviare un trattamento sintomatico comprendente misure di supporto. Negli studi clinici, i parametri dell'anticoagulazione sono ritornati ai valori basali entro 2-4 ore dopo l'interruzione di Argatra. La reversione dell'effetto anticoagulante può richiedere più tempo nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AE03

Meccanismo d'azione

Argatroban, un derivato sintetico della L-arginina, è un inibitore diretto della trombina (peso molecolare di argatroban monoidrato: 526.65) che si lega reversibilmente alla trombina. Argatroban esplica il suo effetto anticoagulante indipendentemente dall'antitrombina III e inibisce la formazione della fibrina, l'attivazione dei fattori della coagulazione V, VIII e XIII, l'attivazione della proteina C e l'attivazione dell'aggregazione piastrinica.

Farmacodinamica

Argatroban ha un'elevata selettività per la trombina: i valori della costante d'inibizione (Ki) osservati negli studi in vitro con tripeptidi sintetici sono risultati compresi tra 5 e 39 nM.

Argatroban è in grado di inibire l'azione sia della trombina libera, sia della trombina legata alla fibrina. Non interagisce con gli anticorpi indotti dall'eparina. In pazienti che avevano ricevuto dosi ripetute di argatroban non è risultata alcuna evidenza di formazione di anticorpi anti-argatroban.

Efficacia clinica

L'efficacia di Argatra nell'HIT-II è dimostrata dai dati di due studi con controlli storici, nei quali complessivamente 568 pazienti adulti sono stati trattati con Argatra. La durata media di trattamento è stata di 6 giorni, la durata massima è stata di 14 giorni. Nel primo studio prospettico è stato osservato un miglioramento nell'esito composito (decesso, amputazione, nuova trombosi) al giorno 37 nel gruppo di Argatra rispetto al gruppo di controllo storico (n=46). La riduzione dell'incidenza dell'endpoint primario è stata evidente sia nel sottogruppo di pazienti con HIT-II senza complicanze tromboemboliche (25.6 vs. 38.8%, p=0.014 per l'analisi categorica; p=0.007 per l'analisi del tempo di sopravvivenza), sia nel sottogruppo di pazienti con HIT- II con complicanze tromboemboliche (43.8 vs. 56.5%, p=0.131 per l'analisi categorica; p=0.018 per l'analisi del tempo di sopravvivenza).

Per i singoli endpoint sono state osservate le seguenti tendenze numeriche. Tuttavia, nel primo studio prospettico, la diminuzione dell'incidenza dei singoli endpoint nei pazienti con HIT-II rispettivamente con e senza complicanze tromboemboliche è stata la seguente: decesso (16.9% vs. 21.8%, n.s.) e (18.1% vs. 28.3%, n. s.), amputazione (1.9% vs. 2.0%, n. s.) e (11.1% vs. 8.7%, n. s.), nuove trombosi (6.9% vs. 15%, p=0.027) e (14.6% vs. 19.6%, n. s.).

Nel secondo studio di proseguimento sono stati osservati risultati simili.

Nel sottogruppo di pazienti con HIT-II senza complicanze tromboemboliche è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi per l'incidenza dell'endpoint combinato a favore del trattamento con argatroban, e una tendenza numerica positiva è stata osservata anche nel sottogruppo di pazienti con HIT-II con complicanze tromboemboliche.

Per i singoli endpoint sono state osservate le seguenti tendenze numeriche. Nel secondo studio prospettico, la diminuzione dell'incidenza dei singoli endpoint nei pazienti con HIT-II rispettivamente con e senza complicanze tromboemboliche è stata la seguente: decesso (16.8% vs. 21.8%, n.s.) e (25.2% vs. 28.3%, n.s.), amputazione (4.8% vs. 2.0%, n.s.) e (11.5% vs. 8.7%, n.s.), nuove trombosi (4.0% vs. 15.0%, p=0.004) e (4.3% vs. 19.6%, p = 0.003).

I dati sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di Argatra in pazienti di età inferiore a 18 anni sono limitati.

Farmacocinetica

Assorbimento

I livelli allo stato stazionario della concentrazione di argatroban e dell'effetto anticoagulante si raggiungono in genere entro 1-3 ore. Le concentrazioni plasmatiche di argatroban allo stato stazionario aumentano proporzionalmente alla dose (per dosi d'infusione fino a 40 µg/kg/min in soggetti sani) e correlano con l'effetto anticoagulante. Per dosi d'infusione fino a 40 microgrammi/kg/min, argatroban fa aumentare, in maniera dose-dipendente, il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT), l'INR e il tempo di trombina (TT) in probandi sani e in pazienti con patologie cardiache.

Distribuzione

Argatroban si distribuisce principalmente nel liquido extracellulare. Il volume di distribuzione (Vdβ) è stato di 391 ± 155 ml/kg (media ± DS). Argatroban si lega per il 54% alle proteine sieriche umane, legandosi all'albumina e all'α1- glicoproteina acida in misura del 20% e del 34%, rispettivamente.

Metabolismo

Il metabolismo di argatroban non è ancora stato caratterizzato completamente. I metaboliti che sono stati identificati (M-1, M-2 e M-3) si formano per idrossilazione e aromatizzazione dell'anello 3-metiltetraidrochinolinico a livello epatico. La formazione dei metaboliti è catalizzata in vitro dagli enzimi del citocromo P450 CYP3A4/5, ma non è questa la principale via di eliminazione in vivo. Il metabolita principale (M1) esplica un effetto antitrombinico 40 volte più debole di quello di argatroban. I metaboliti M-1, M-2 e M-3 sono stati rilevati nelle urine, e l'M-1 è stato rilevato anche nel plasma e nelle feci.

Non avviene alcuna interconversione dei diastereoisomeri 21-(R) e 21-(S). Il rapporto tra i diastereoisomeri non viene alterato dal metabolismo o dai disturbi della funzionalità epatica e rimane costante a 65:35 (±2%).

Eliminazione

Al termine dell'infusione, la concentrazione di argatroban diminuisce rapidamente. L'emivita di eliminazione apparente (media ± DS) è di 52 ± 16 min, la clearance (media ± DS) è di 5.2 ± 1.3 ml/kg/min.

Argatroban viene eliminato principalmente nelle feci, presumibilmente per secrezione biliare. Dopo infusione endovenosa di argatroban radiomarcato con ¹⁴C, il 21.8 ± 5.8% della dose è stato eliminato nelle urine e il 65.4 ± 7.1% nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani: la clearance è ridotta del 15% circa.

Disturbi della funzionalità renale: rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina ≥80 ml/min) che presentavano un'emivita terminale pari a 47 ± 22 min, i pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤29 ml/min) hanno presentato un prolungamento soltanto lieve di tali valori (65 ± 35 min).

Disturbi della funzionalità epatica: nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B), la clearance è pari al 26% di quella dei probandi sani. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica è necessaria, fin dall'inizio, una riduzione della dose. Argatra è controindicato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

Anche nei pazienti pediatrici, la clearance è ridotta nei pazienti in condizioni critiche e in presenza di disturbi della funzionalità epatica.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Negli studi di tossicità con infusioni endovenose continue e negli studi di tossicità riproduttiva con iniezioni endovenose in bolo giornaliere è stata ottenuta soltanto un'esposizione sistemica limitata ad argatroban (il doppio dell'esposizione osservata negli esseri umani). Sebbene questi studi non evidenzino alcun rischio particolare per l'essere umano, la loro significatività è limitata a causa della bassa esposizione sistemica ottenuta.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti, ad eccezione delle soluzioni per la preparazione della soluzione per infusione pronta all'uso riportate in «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza sui metodi diagnostici

Non vi sono dati disponibili.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Dopo l'apertura, prima della diluizione

La stabilità chimico-fisica dopo l'apertura e dopo inserimenti ripetuti dell'ago con prelievo del prodotto (multidose) è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 25°C.

Indicazioni particolari sulla stabilità dopo diluizione

Soluzione diluita: la stabilità chimico-fisica della preparazione pronta all'uso è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a una temperatura di 25°C e di 2- 8ºC in soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%), soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o soluzione di lattato di sodio per infusione endovenosa.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente. Qualora il preparato pronto all'uso non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore. La conservazione del preparato pronto all'uso non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni (particolari) concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15 - 30°C.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non conservare in frigorifero e non congelare.

Le soluzioni diluite non devono essere esposte alla luce solare diretta.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Argatra va diluito a una concentrazione finale di 1 mg/ml con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%), soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o soluzione di lattato di sodio per infusione endovenosa. Eliminare il flaconcino se la soluzione è torbida o contiene precipitati fioccosi insolubili.

Dopo ripetuti inserimenti dell'ago e prelievi del prodotto (multidose), i flaconcini conservano fino a 28 giorni a 25 °C la stabilità microbiologica e chimico-fisica. Tempi e condizioni di conservazione diversi sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Il concentrato 100 mg/ml per soluzione per infusione va diluito 100 volte con un diluente.

La soluzione preparata va mescolata capovolgendo ripetutamente per un minuto la sacca o il flacone di solvente.

La soluzione diluita deve essere limpida e praticamente priva di particelle visibili. Dopo la preparazione, la soluzione può temporaneamente apparire lievemente torbida a causa della formazione di microprecipitati, che si dissolvono rapidamente durante la miscelazione. Il pH della soluzione per uso endovenoso preparata secondo le raccomandazioni è di 3.2-7.5.

L'uso multiplo di Argatra (multidose) si riferisce al concentrato per soluzione per infusione 100 mg/ml nel contenitore originale. Utilizzare immediatamente la soluzione diluita. Eliminare la soluzione non utilizzata.

Non è necessario tenere il prodotto al riparo dalla luce, ad esempio ricoprendo i tubi endovenosi con una pellicola protettiva. Nel corso di infusioni simulate non si è verificata alcuna perdita significativa di attività della soluzione dovuta ai tubi endovenosi.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Numero dell'omologazione

62861 (Swissmedic).

Confezioni

1 flaconcino da 2.5 ml (B)

6 flaconcini da 2.5 ml (B)

Titolare dell’omologazione

Medius AG, 4132 Muttenz

Stato dell'informazione

Luglio 2020.