APLIGRAF® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Apligraf consiste di uno strato epidermico e uno strato dermico. Lo stato epidermico è costituito a sua volta da cheratinociti neonatali umani allogenici vitali, disposti a formare uno strato cheratinizzato. Lo strato dermico sottostante è formato da fibre collagene bovine (6,6% p/p) e fibroblasti neonatali umani allogenici vitali. Lo strato epidermico costituisce circa il 33% e lo strato dermico circa il 67% dell’intero Apligraf.

Sostanze ausiliarie

Collagene bovino.

Terreno di trasporto: agarosio di tipo IV, L-arginina, L-cistina, glicina, L-istidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-serina, L-treonina, L-triptofano, L-tirosina, L-valina, nitrato di ferro (III), cloruro di potassio, solfato di magnesio, cloruro di sodio, fosfato monosodico, calcio D-pantotenato, cloruro di colina, acido folico, i-inositolo, nicotinamide, piridossina, riboflavina, tiamina, destrosio, rosso fenolo, piruvato di sodio, bicarbonato di sodio, L-alanina, L-asparagina, acido L-aspargico, L-cistina, L-cisteina, acido L-glutammico, L-prolina, solfato di rame (II), solfato di ferro (II), cloruro di magnesio, solfato di zinco, d-biotina, timidina, vitamina B12, acido lipoico, acido linoleico, ipoxantina, putrescina, idrogenocarbonato di sodio, L-glutammina, cloruro di calcio, adenina, o-fosforiletanolammina, etanolammina, analogo ricombinante dell’insulina umana, idrocortisone, acido selenioso, bicarbonato di sodio e acqua per preparazioni iniettabili.

Confezionamento secondario: atmosfera di diossido di carbonio (10%).

Forma galenica e quantità di principio attivo per unità

Apligraf è un espianto standardizzato umano vitale in due strati, rotondo (disco) e con un diametro di ~75 mm per uso cutaneo.

Indicazioni / possibilità d'impiego

Apligraf è indicato nei pazienti adulti per il trattamento di ulcere del piede diabetico di eziologia neuropatica che dopo sbrigliamento presentano una dimensione compresa fra 1 cm² e 16 cm² e che non sono migliorate dopo tre settimane di trattamento convenzionale. Le ulcere devono essere localizzate nella regione mediale, laterale o plantare del piede (con eccezione del tallone). L’estensione delle ulcere può comprendere il derma e il tessuto sottocutaneo. Non deve esserci interessamento di tendini, muscoli, capsule articolari od ossa. È assolutamente necessario accompagnare il trattamento con uso di materiale di medicazione appropriato e calzature comode.

Apligraf è indicato nei pazienti adulti per il trattamento di ulcere venose delle gambe croniche (persistenti da più di 6 mesi) non infette (stadio IAET II o III), causate da insufficienza venosa. È indispensabile applicare in concomitanza una compressione standard terapeutica. È necessario inoltre correggere in modo appropriato possibili fattori favorenti.

Posologia / impiego

Informazioni dettagliate sul metodo di applicazione di Apligraf sono illustrate nel capitolo «Ulteriori avvertenze».

Apligraf deve essere applicato da personale adeguatamente qualificato con uso di tecniche asettiche, dopo appropriata preparazione della lesione. Per la maggior parte delle lesioni è sufficiente l’uso di un’unità di Apligraf per coprire completamente la ferita. In caso di lesioni di grandi dimensioni può risultare necessaria più di un’unità di Apligraf per coprire completamente la lesione.

Si raccomanda di controllare settimanalmente i progressi fatti dalla guarigione della ferita. Se dopo un cauto esame si rileva che il prodotto non è completamente adeso alla lesione o se la superficie della ferita non guarisce o non è coperta interamente da Apligraf, possono risultare necessarie applicazioni supplementari di Apligraf (per informazioni sulla ripetizione dell’applicazione si veda «Ulteriori avvertenze», nel capitolo «Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento»). La sicurezza e l’efficacia di Apligraf in più di 5 applicazioni consecutive non sono state finora dimostrate in studi clinici.

Un’unità di Apligraf può essere usata esclusivamente su un unico paziente.

Uso negli anziani

La sicurezza e l’efficacia di Apligraf sono simili in tutte le fasce di età, inclusi i pazienti anziani.

Uso nei bambini

Finora non esistono esperienze sull’uso di Apligraf nei bambini.

Controindicazioni

Ipersensibilità verso i principi attivi o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (Apligraf contiene collagene bovino).

Nelle ferite clinicamente infette e nei pazienti con sindrome del piede diabetico (ABI <0,65).

Nei pazienti con il cosiddetto piede di Charcot.

Apligraf non deve essere applicato su ossa, muscoli, tendini o capsule articolari esposte.

Avvertenze e misure precauzionali

Apligraf deve essere usato solo dopo preparazione accurata della ferita e necessario sbrigliamento. Apligraf non influenza la malattia di base (per es. il diabete mellito o l’insufficienza venosa), che quindi va sottoposta a un adeguato trattamento medico.

Gli edemi incontrollati (per es. in caso di ulcere venose delle gambe) possono aumentare la formazione di escare a livello di Apligraf e ostacolare la guarigione.

Se è presente una dermatite grave e non controllata, la si deve trattare prima dell’applicazione di Apligraf.

Dopo essere stato idratato dal secreto della ferita, Apligraf può assumere un aspetto gelatinoso e un colore bianco-giallastro che ricorda un essudato purulento. È necessario valutare gli eventuali segni clinici di un’infezione locale (per es. dolore, edemi, eritema, calore, odore o febbre inspiegabile). Se si sospetta un’infezione, vanno condotti ulteriori esami appropriati.

Sterilità del prodotto

Apligraf è costituito da cellule viventi e pertanto non può essere sottoposto a una sterilizzazione terminale. Apligraf viene prodotto in condizioni asettiche. Apligraf deve essere manipolato con l’uso di tecniche sterili. Il terreno di trasporto deve avere un valore di pH di 6,8-7,7. In queste condizioni presenta un colore da rosa a rossastro-arancione. Se il valore del pH non rientra nell’intervallo accettabile indicato dalla scala cromatica acclusa (vale a dire quando il terreno di trasporto assume un colore giallo o rosso) o se si suppongono altri difetti di qualità, non si deve aprire la confezione né applicare Apligraf. Organogenesis Switzerland GmbH deve essere avvertita di questo possibile difetto di qualità entro 24 ore.

Se si nutre il sospetto che Apligraf sia contaminato o sia stato danneggiato durante la manipolazione, non si può più usare l’espianto standardizzato.

Reazioni allergiche

Il collagene bovino (sostanza ausiliaria) contenuto in Apligraf o altre sostanze del terreno di trasporto, che possono essere contenute in minime quantità in Apligraf, rendono possibile l’eventuale insorgenza di reazioni allergiche (si veda anche «Controindicazioni»).

Cellule di Apligraf

Gli antisettici topici (soluzione di Dakin, mafenide acetato, medicazioni al rosso scarlatto, Tincoban, solfato di zinco, soluzione di iodopovidone o clorexidina) sono per la maggior parte citotossici e possono distruggere le componenti cellulari di Apligraf o influenzarne negativamente l’attività.

L’uso di ceftazidima gluconato, acido fusidico (alle concentrazioni plasmatiche massime indicate) e Augmentin (amoxicillina + potassio clavulanato) in una coltura cellulare in vitro incubata per 24 ore non ha mostrato effetti tossici su Apligraf.

La crescita di Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus spp beta-emolitico o Staphylococcus aureus può danneggiare Apligraf.

Apligraf contiene cellule viventi e, quindi, viene sottoposto a rigorosi esami di controllo per escludere: antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), anticorpi contro l’antigene «core» dell’epatite (anti-HBcAg), anticorpi contro i virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 e 2 (HIV-1 e 2), virus dell’epatite A (HAV), virus dell’epatite C (HCV), virus dell’epatite B (HBV), virus del Nilo occidentale, virus della leucemia umana a cellule T di tipo 1 e 2 (HTLV-1 e 2), citomegalovirus (CMV), sifilide e virus di Epstein-Barr (EBV). Inoltre, i valori della concentrazione di ALAT (alanina aminotransferasi) non devono risultare aumentati e il test RPR (test rapido delle reagine plasmatiche) deve essere negativo. Il sangue della madre viene testato 6 settimane dopo il parto per escludere la presenza dell’antigene P24 dell’HIV.

Dato che per la produzione di Apligraf si usa estratto ipofisario bovino, non è possibile escludere del tutto una trasmissione di BSE all’uomo.

Interazioni

Gli antisettici topici sono per la maggior parte citotossici e possono distruggere le componenti cellulari di Apligraf (si veda il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le sostanze proteolitiche usate per lo sbrigliamento possono danneggiare Apligraf.

Gravidanza, allattamento

Non sono disponibili dati clinici sull’applicazione di Apligraf nelle donne in gravidanza o in allattamento.

Si raccomanda cautela nell’uso di Apligraf durante la gravidanza e l’allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non si prevede che Apligraf limiti la capacità di prendere parte al traffico stradale né la capacità di utilizzare macchine. È necessario considerare che la medicazione applicata sulla lesione può limitare i movimenti.

Effetti indesiderati

Nelle tabelle seguenti vengono elencati in ordine di frequenza tutti gli effetti indesiderati rilevati negli studi clinici, menzionando anche quelli che non hanno potuto essere correlati con il trattamento.

Gli effetti indesiderati più frequenti riportati nei pazienti affetti da lesioni croniche trattate con Apligraf sono stati: infezioni della lesione, cellulite, ulcere neuropatiche (non all’estremità su cui è stato testato Apligraf) e alterazioni cutanee.

Studio sulla sindrome del piede diabetico

Molto comuni (>10%) Apligraf (n=112) / controllo (n=96)

Comuni (<10% - >1%)

Studio sulle ulcere venose della gamba

Molto comuni (>10%) Apligraf (n=161) / controllo (n=136)

Comuni (<10% - >1%)

In uno studio clinico sulle ulcere venose delle gambe, i pazienti trattati con Apligraf hanno presentato un numero di infezioni diagnosticate clinicamente superiore a quello dei pazienti trattati unicamente con la terapia compressiva. Tuttavia, le infezioni sono state diagnosticate unicamente mediante valutazione clinica, senza alcuna conferma con test microbiologici. In uno studio osservazionale sulla tollerabilità condotto successivamente è risultato che la frequenza di infezione (8,1%, 10 giorni dopo l’applicazione e 11,8%, 30 giorni dopo l’applicazione) nei pazienti trattati con Apligraf non era aumentata. Inoltre, gli organismi identificati nelle colture corrispondevano a quelli che vengono normalmente isolati nelle lesioni croniche.

Segnalazione di effetti indesiderati dopo introduzione sul mercato, che hanno o potrebbero forse avere una correlazione con Apligraf:

• contaminazione batterica del prodotto Apligraf
• infezione della lesione trattata con Apligraf
• flemmone con origine nella sede di applicazione
• infezione dell’osso nell’area adiacente alle lesioni trattate con Apligraf o in una sede più distante (nell’ulcera del piede diabetico); setticemia
• dolori nella sede di applicazione, secrezione dalla lesione, odore, infiammazione cutanea, eritema, formazione di vescicole, erosione, ulcerazione, escara (tessuto necrotico di colore nero) nella sede di applicazione
• eruzione cutanea, prurito, reazioni di ipersensibilità
• applicazione errata
• aumento delle dimensioni dell’ulcera

Non vi sono evidenze di reazioni cellulari o umorali nei pazienti trattati con Apligraf. Nei pazienti trattati con Apligraf non sono state osservate reazioni immunitarie clinicamente manifeste.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Non applicabile.

Proprietà / effetti

Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: nessun codice ATC

Il meccanismo d’azione di Apligraf si basa sulla sua somiglianza strutturale e fisiologica con la cute umana. Grazie alla guarigione secondaria, Apligraf migliora il tempo e la qualità della guarigione della cute.

Apligraf non tratta la causa della lesione. Apligraf è stato testato su lesioni croniche in studi clinici prospettici, per esempio nel trattamento dell’ulcera neuropatica del piede diabetico in sede plantare o dell’ulcera venosa delle gambe.

Lo strato epidermico stratificato di Apligraf può favorire la guarigione della lesione grazie alla sua componente cheratinizzata, che funge da barriera naturale contro i traumatismi meccanici, le infezioni esterne e l’essiccazione della parte. La disposizione delle cellule nello strato epidermico e dermico di Apligraf è un elemento che, insieme alla sua struttura morfologica e fisica e ai segnali fisiologici prodotti, favorisce il rimodellamento e la chiusura della lesione. Gli studi in vitro hanno dimostrato che Apligraf rilascia segnali fisiologici e proteine antimicrobiche che si trovano abitualmente nella cute in via di guarigione. Apligraf non contiene strutture secondarie della cute quali per es. i vasi sanguigni e i follicoli piliferi.

Indicazione: ulcere del piede diabetico

Uno studio multicentrico in aperto, prospettico, randomizzato e controllato ha confrontato Apligraf con una medicazione umida convenzionale (entrambi i gruppi di pazienti sono stati trattati contemporaneamente con sgravio della pressione).

I pazienti hanno ricevuto nelle prime 4 settimane fino a 5 applicazioni di Apligraf a intervalli settimanali. Le lesioni sono state valutate ogni settimana fino alla settimana 12 e, successivamente, a 4, 5 e 6 mesi di distanza.

Dei 208 pazienti, 112 sono stati trattati con Apligraf e 96 sono stati inclusi nel gruppo di controllo.

La distribuzione demografica dei gruppi è stata simile. La maggioranza dei pazienti era costituita da uomini bianchi con un’età mediana di 55 anni. Nello studio sono stati inclusi pazienti con una lesione plantare del piede (mediale o laterale) con una superficie da 0,4 cm² a 16,3 cm² e una durata della lesione di almeno 3 settimane.

Nel 56% dei pazienti che sono stati trattati con Apligraf è stata osservata una chiusura completa della lesione dopo 12 settimane, rispetto al 39% del gruppo di controllo (p=0,0026). Un’analisi di Kaplan-Meier ha calcolato un tempo di guarigione mediano di 65 giorni per Apligraf rispetto ai 90 giorni del gruppo di controllo (p=0,0026). È stata calcolata un hazard ratio di 1,359 (IC al 95%: 1,107-1,670). Un’analisi della regressione di Cox per rischi proporzionali ha mostrato per i pazienti un rapporto di rischio «guarigione in qualsiasi momento» di 1,587 (p=0,0001) (CI al 95%: 1,261-1,996). Il tasso di recidiva tra la 12^a e la 24^a settimana nei due gruppi è stato simile. Una seconda analisi, che ha valutato la guarigione completa della lesione dopo 12 settimane nell’arco di 2 visite di controllo consecutive, ha indicato tassi di guarigione simili a quelli della prima analisi (53% nei gruppi Apligraf vs. 36% nel gruppo di controllo).

Indicazione: ulcere venose delle gambe

In uno studio multicentrico, multidisciplinare, prospettico, randomizzato e controllato, condotto in aperto su 297 pazienti iniziali affetti da ulcera venosa delle gambe che risultava aperta da più di 4 settimane e non aveva risposto adeguatamente al trattamento convenzionale, sono stati confrontati la sicurezza e l’efficacia di Apligraf più trattamento compressivo rispetto a una medicazione con zinco più trattamento compressivo.

Nel gruppo Apligraf erano consentite fino a 5 applicazioni di Apligraf nelle prime tre settimane dello studio.

Le lesioni multiple delle gambe non sono state un criterio di esclusione, sebbene per lo studio sia stata considerata solo una lesione per gamba. Il trattamento per il gruppo Apligraf (Apligraf e terapia compressiva) e per il gruppo di controllo (medicazione allo zinco e terapia compressiva) è stato suddiviso in due fasi:

1. 1) Fase attiva (settimane 0-8): tutti i pazienti hanno ricevuto una medicazione non occlusiva e non adesiva e una compressione terapeutica il giorno 0, a metà della prima settimana di trattamento (giorni da 3 a 5) e, successivamente, ogni settimana dalla settimana 1 alla settimana 8. Il gruppo di controllo ha ricevuto in più una medicazione allo zinco ad ogni controllo. I pazienti nel gruppo Apligraf hanno ricevuto la prima applicazione di Apligraf il giorno 0. In seguito, nei pazienti per i quali era presente meno del 50% di Apligraf nella prima settimana (giorni 3-5) e nei controlli alle settimane 1, 2 e 3, è stata eseguita una nuova applicazione di Apligraf. Non sono state consentite più di 5 applicazioni.
2. 2) Fase post-trattamento (settimane 8-52): le lesioni guarite sono state successivamente trattate con calze elastiche. Le lesioni aperte hanno ricevuto una sostituzione regolare della medicazione.

L’endpoint primario è stata una chiusura della lesione del 100% dopo 6 mesi e un tasso di guarigione di fino a 6 mesi. Dei 240 pazienti valutati complessivamente, 72 su 130 pazienti del gruppo trattato con Apligraf (55%) hanno presentato una guarigione completa della lesione, rispetto a 54 su 110 pazienti del gruppo di controllo (49%), (p=0,365, statisticamente non significativo). La durata media fino a una chiusura del 100% è stata pari a 140 giorni nel gruppo Apligraf, rispetto ai 181 giorni del gruppo di controllo (p=0,3916, statisticamente non significativo). In un’analisi della regressione di Cox post-hoc aggiustata è stato tuttavia possibile dimostrare che il trattamento con Apligraf in caso di ulcere più vecchie di 6 mesi si è rivelato superiore a quello del gruppo di controllo. La correlazione tra il trattamento e la durata dell’ulcera ha potuto spiegare questa differenza. Tuttavia, Apligraf mostra il vantaggio più consistente nelle ulcere che sussistono già da più di un anno.

Farmacocinetica

Persistenza

Sono state analizzate le biopsie di 61 pazienti con diverse lesioni (ulcere venose delle gambe, ustioni, sedi di prelievi cutanei, mucosa orale o epidermolisi bollosa). Nella maggior parte dei pazienti, le cellule di Apligraf non hanno potuto essere rilevate già 4 settimane dopo l’applicazione. In quattro casi è stato possibile rilevare una persistenza delle cellule fino a 6 settimane. In due di questi quattro pazienti i risultati sono apparsi tuttavia diversi con i metodi di analisi utilizzati. Nei casi in cui le cellule di Apligraf sono state rilevate anche dopo 4 settimane è stata diagnosticata una comorbilità o un sistema immunitario deficitario. Il progresso della guarigione clinica è indipendente dalla dimostrazione della presenza di cellule di Apligraf.

Dati preclinici

Studi tossicologici

Riassunto di uno studio in vivo in un modello di lesione

È stato condotto uno studio in cui è stata analizzata la tossicità dopo un’applicazione di Apligraf in topi SCID con una lesione. Sono stati usati 44 animali (22 femmine e 22 maschi) immunocompromessi, che sono stati assegnati a uno dei due gruppi. Il gruppo di controllo (solo lesione) ha compreso 7 animali per sesso, mentre il gruppo «attivo» (trattato con Apligraf) ha compreso 15 animali. Entrambi i gruppi hanno ricevuto anche un trattamento convenzionale della lesione (medicazione). A tutti i topi della sperimentazione è stata procurata una lesione chirurgica e, successivamente, sono stati trattati con Apligraf e trattamento convenzionale della lesione o solo con il trattamento convenzionale. Durante lo studio sono stati esaminati i parametri seguenti: mortalità e morbilità, osservazioni cliniche, assunzione di alimento, peso, ematologia e reazioni chimiche. Dopo 28 giorni sono stati prelevati campioni di tessuto, che sono stati pesati e analizzati.

Il risultato dello studio non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi. Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i gruppi riguardo a peso corporeo e peso assoluto o relativo degli organi.

Nel gruppo attivo è stata registrata una riduzione tendenziale degli eritrociti e dell’ematocrito, che ha raggiunto la significatività in entrambi i gruppi (maschi e femmine). Nel gruppo attivo è stato rilevato anche un aumento tendenziale dell’MCH e dell’MCHC. Queste differenze hanno raggiunto una significatività statistica nei topi di sesso femminile. Questi risultati, anche in considerazione della mancanza di anomalie del midollo osseo, sono compatibili con un’emolisi. Sono stati rilevati anche incrementi statisticamente significativi del numero relativo di neutrofili nei topi di sesso maschile e di linfociti nei topi di sesso femminile, senza però che aumentasse il numero assoluto di tali cellule e dei leucociti, per cui questi risultati isolati appaiono biologicamente irrilevanti.

Nei campioni di tessuto (istopatologia) sono state osservate le differenze attese nel gruppo attivo, non insolite e da interpretare come reazione a uno xenotrapianto. Non sono stati condotti studi specifici di tumorigenicità con Apligraf. Nello studio sopra descritto non sono state osservate neoplasie nelle ferite o negli organi degli animali da esperimento. Sono state evidenziate diverse differenze tissutali minori, che però non sono insolite in questi animali da esperimento. L’incidenza e il grado di gravità non mostrano alcuna correlazione con gli animali usati nello studio.

Studi immunologici

Gli studi preclinici hanno dimostrato che le componenti cellulari di Apligraf non scatenano alcuna reazione immunologica nelle cellule T allogeniche. Oltre a ciò, nei topi con immunodeficienza combinata grave (SCID) che avevano ricevuto linfociti periferici umani non sono state rilevate reazioni di rigetto acute contro Apligraf. In confronto, gli stessi topi hanno rigettato innesti cutanei a spessore parziale allogenici umani.

Sicurezza microbiologica

Una trasmissione di agenti infettivi è molto improbabile, ma non può neanche essere esclusa con una sicurezza del 100%.

Dato che per la produzione di Apligraf si usa estratto ipofisario bovino, non è possibile escludere del tutto una trasmissione di BSE all’uomo.

Le banche di cellule master (MCB, master cell bank) per HDF e HEP vengono sottoposte a intensi studi microbiologici. A questo riguardo vengono controllati i parametri seguenti: sterilità, micoplasmi, contaminazioni con virus in vitro e in vivo, microscopia elettronica a trasmissione per le particelle simil-virali (virus-like particles), attività della trascrittasi inversa, HIV-1 e 2, HTLV-I e II, HAV, HBsAg, HCV, CMV, EBV, papillomavirus umano, herpesvirus umano di tipo 6 (HHV-6) ed herpesvirus umano di tipo 7 (HHV-7). Per la produzione delle MCB viene utilizzato attualmente siero di ipofisi bovina (da un paese di categoria B). Solo le MCB che soddisfano tutti i requisiti di sicurezza vengono impiegate per la generazione di banche cellulari di lavoro (WCB, working cell banks). Le WCB per HDF e HEP vengono sottoposte a un programma di esami ridotto riguardante sterilità, micoplasmi e contaminazioni virali in vitro e in vivo.

Il collagene di tipo I, una componente strutturale di Apligraf, viene ricavato da tendini di vitelli di origine statunitense. I test microbiologici di rilascio per il collagene bovino purificato comprendono: sterilità (batteri/funghi), endotossine, micoplasmi, poliomavirus bovino, papillomavirus bovino e un test intensivo per l’esclusione di virus bovini mediante cellule indicatrici in grado di reagire sensibilmente a virus della diarrea bovina (BDV), herpesvirus bovino (BHV-1), virus parainfluenzale di tipo 3 (PI3), adenovirus bovino (BAV), parvovirus bovino (BPV), nonché reovirus e rotavirus bovini (BRV). Tutti i materiali di origine animale che vengono utilizzati per la produzione delle sostanze di partenza e per la fabbricazione del prodotto finale vengono sottoposti a test per escludere contaminazioni potenziali con agenti infettivi, ad eccezione di quelli dell’encefalopatia spongiforme trasmissibile. I test vengono condotti dai fornitori e/o dal produttore di Apligraf e devono dare risultati negativi prima di poter essere impiegati nella fabbricazione di Apligraf.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Apligraf non è compatibile con gli antisettici topici (si veda la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Validità

Apligraf ha una validità di 15 giorni dalla data di confezionamento. Apligraf dovrebbe essere applicato sulla lesione entro 15 minuti dall’apertura della confezione. Apligraf non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a una temperatura compresa fra 20 °C e 23 °C. Conservare nella confezione originale. L’imballaggio esterno non deve subire danni durante la conservazione e il trasporto.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento

Prima di applicare Apligraf sulla lesione se ne deve verificare l’aspetto (si veda «Sterilità del prodotto» al capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»). Lo strato dermico, ossia la parte a diretto contatto con la membrana e più vicina al terreno di trasporto, è rivolto verso il basso. Lo strato epidermico è la parte rivolta verso l’alto, in direzione del coperchio. Lo strato dermico ha una superficie lucente, mentre lo strato epidermico ha un aspetto opaco o torbido.

Una volta aperta la confezione, si deve usare cautela per non far essiccare Apligraf. Apligraf deve essere applicato sulla lesione entro 15 minuti dall’apertura della confezione. Le confezioni di Apligraf non utilizzate devono essere smaltite secondo le procedure locali usate per l’eliminazione di componenti tissutali di origine umana.

Preparazione della lesione prima dell’applicazione di Apligraf

Infezione della lesione

Sebbene le lesioni croniche siano notoriamente colonizzate da microrganismi commensali, si tratta di microrganismi che normalmente non causano infezioni che richiedano un trattamento. Tuttavia, Apligraf non deve essere applicato su lesioni clinicamente infette, prima che l’infezione non sia stata trattata. Se indicato, una settimana prima dell’applicazione di Apligraf possono essere usati prodotti antimicrobici (si veda i capitoli «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Preparazione del letto della lesione

Apligraf deve essere applicato su una lesione preparata. Se possibile, la lesione deve essere liberata da escare, residui di epidermide cheratinizzata e frammenti di cute fibrotici e necrotici (sbrigliamento), nonché detersa con una soluzione sterile non citotossica. Per controllare le emorragie gravi si raccomanda di esercitare una pressione diretta sulla lesione.

Controllo degli essudati abbondanti della lesione

L’abbondante essudato della lesione può causare la dislocazione di Apligraf e ridurne l’adesione. Per questo motivo si dovrebbe ridurre al minimo l’essudazione con l’ausilio di una terapia idonea. Se l’essudazione persiste, prima dell’applicazione di Apligraf sulla lesione lo si può rendere permeabile all’essudato, praticandovi fori o incisioni (si veda la sezione «Tecnica proposta per l’applicazione di Apligraf sulla lesione»).

Trattamento con Apligraf

Misure di preparazione per il prelievo di Apligraf dalla confezione

Lasciare Apligraf a una temperatura di 20-23 °C nella busta sigillata fino a quando non si è pronti per il trattamento. Assicurarsi che la busta di polietilene sia integra. Con l’aiuto della scala cromatica del pH posta sull’imballaggio secondario controllare che il valore di pH del terreno di trasporto sia compreso nell’intervallo consentito (pH 6,8-7,7).

Applicare Apligraf sul letto della lesione entro 15 minuti dall’apertura della busta sigillata.

Sollevare attentamente il margine di Apligraf con un bastoncino cotonato sterile inumidito o con uno strumento ottuso dal bordo del contenitore. Nell’operazione occorre fare attenzione a non sollevare la membrana di policarbonato posta sotto Apligraf e a non penetrare nel terreno sottostante.

Staccare Apligraf dal contenitore con l’ausilio di strumenti asettici e atraumatici (pinzette). Afferrare Apligraf sul bordo con due pinzette, per evitare che si formino pieghe. In alternativa è possibile anche stendere su Apligraf una garza inumidita con soluzione fisiologica salina. Per prelevare Apligraf si capovolge poi la vaschetta, in modo che Apligraf si trovi direttamente sulla garza (con il lato dello strato dermico rivolto verso l’alto).

Assicurarsi che Apligraf non tocchi i bordi del contenitore e non si pieghi né si avviluppi. Fare attenzione che la membrana porosa in policarbonato sottostante ad Apligraf rimanga nell’imballaggio primario (vaschetta).

Se Apligraf dovesse presentare molte piegature, lo si può dispiegare di nuovo immergendolo brevemente in una soluzione fisiologica sterile oppure stendendolo con un bastoncino cotonato sterile inumidito.

Tecnica proposta per l’applicazione di Apligraf sulla lesione

Prima di applicare Apligraf si possono praticare fori o incisioni sulla sua superficie, per es. con l’ausilio di un bisturi tagliente o di una forbice adeguata, per impedire l’accumulo di secreto della lesione. A questo proposito si raccomanda di praticare un’incisione per ogni centimetro quadrato di Apligraf che entra in contatto con il letto della lesione. Questa misura assicura un contatto stretto tra Apligraf e il letto della lesione.

Apligraf non deve essere perforato mentre si trova nella vaschetta di trasporto, per impedire che rimanga adeso alla membrana di policarbonato e per evitare di trasferire ad Apligraf grandi quantità del terreno di trasporto agarizzato. Il terreno di trasporto agarizzato viene aggiunto a questo prodotto solo per mantenere l’integrità e la vitalità di Apligraf, ma non deve essere applicato alla lesione.

Apligraf dovrebbe essere sagomato con una forbice sterile in modo che copra completamente il letto della lesione e si sovrapponga all’epidermide circostante al margine della lesione per circa 0,5-2 cm.

Deporre Apligraf sulla lesione, facendo attenzione che lo strato dermico (il lato lucente che era rivolto verso il terreno nutritivo) entri in contatto diretto con la superficie della lesione. Apligraf deve essere applicato direttamente sulla superficie della lesione. Eliminare le bollicine d’aria e le pieghe, distendendo la superficie di Apligraf con un bastoncino cotonato sterile inumidito.

In ogni caso si deve evitare che Apligraf si sposti sul letto della lesione e ci si deve assicurare che il prodotto aderisca. Apligraf può essere fissato sul letto della lesione nel modo seguente:

• se clinicamente necessario, si possono usare cerotti, punti di sutura o graffette sterili;
• coprire Apligraf con una medicazione primaria non adesiva (per es. una retina distanziatrice in silicone);
• applicare sulla medicazione non adesiva un cuscinetto e fissarlo con una benda elastica.

Trattamento di Apligraf sulla lesione

Affinché Apligraf mantenga un contatto continuo con il letto della lesione, devono essere attuate misure appropriate, vale a dire applicazione di un bendaggio compressivo (con impiego di un cuscinetto) e fenestrazione di Apligraf.

Al momento della prima sostituzione della medicazione, Apligraf vitale potrebbe avere una superficie traslucida. Successivamente, Apligraf può assumere un aspetto gelatinoso di colore giallastro, che ricorda un essudato purulento. Questo può essere motivo di una scorretta diagnosi di infezione locale. Se Apligraf dovesse assumere un aspetto gelatinoso di colore giallastro, il medico dovrebbe controllare tutti i segni clinici di infezione. Se il medico sospetta un’infezione, deve eseguire esami microbiologici adeguati.

Trattamento delle ulcere del piede diabetico

Apligraf non tratta la malattia alla base delle ulcere del piede diabetico. Il diabete di cui è affetto il paziente deve essere trattato conformemente agli standard medici, sotto la responsabilità del medico competente. Si raccomanda un conseguente sgravio dell’ulcera del piede diabetico.

Apligraf è indicato per il trattamento della regione plantare, mediale o laterale del piede.

È necessario esaminare la lesione una volta alla settimana e sostituire la medicazione posta su Apligraf, dopo averla inumidita con soluzione fisiologica salina. In caso di lesioni fortemente essudative possono risultare necessarie sostituzioni più frequenti. La medicazione esterna può essere sostituita più di frequente (giornalmente).

È possibile che siano necessarie applicazioni supplementari di Apligraf. Prima di un’ulteriore applicazione devono essere rimossi con cautela i frammenti di Apligraf non adesi. È possibile che tale operazione renda necessaria una nuova preparazione della ferita, per rimuovere il tessuto necrotico. È necessario fare attenzione a non ledere il tessuto in via di guarigione o le parti di Apligraf adese. Prima di eseguire una nuova applicazione di Apligraf occorre detergere il letto della ferita con una soluzione non citotossica. Questa applicazione supplementare non deve sovrapporsi alle parti del letto della ferita su cui è già adeso Apligraf.

Dopo la guarigione, i pazienti devono continuare a indossare calzature che prevengono i punti di pressione e adottare altre misure di cura dei piedi finalizzate alla prevenzione delle ulcere.

Trattamento delle ulcere venose delle gambe

Prima, durante e dopo l’applicazione di Apligraf è necessario istituire una terapia appropriata per il trattamento della malattia di base. Una particolare cautela va usata nell’uso di misure compressive, poiché possono causare lesioni al paziente (per es. in caso di concomitante malattia arteriosa).

Frequenza di sostituzione dei bendaggi di compressione e delle applicazioni di Apligraf

Nel periodo immediatamente successivo all’applicazione di Apligraf si deve esaminare la lesione una volta alla settimana e sostituire il bendaggio di compressione. In base alle esigenze cliniche può essere necessaria una sostituzione del bendaggio anche più frequente. Nella rimozione del bendaggio occorre usare un’attenzione particolare per non danneggiare Apligraf.

Se il prodotto non aderisce completamente alla lesione, oppure nel caso in cui la superficie della lesione non sia completamente chiusa e sembri non guarire, possono essere eseguite applicazioni supplementari. Prima di un’ulteriore applicazione devono essere rimossi con cautela i frammenti di Apligraf non adesi. È necessario fare attenzione a non ledere il tessuto in via di guarigione o le parti di Apligraf adese. Prima di eseguire una nuova applicazione di Apligraf occorre detergere il letto della ferita con una soluzione non citotossica. Queste applicazioni supplementari non devono sovrapporsi alle parti del letto della ferita su cui è già adeso Apligraf.

Controlli successivi alla chiusura completa della lesione

I pazienti devono essere informati del fatto che Apligraf viene usato in associazione con una buona cura della lesione. Dopo guarigione con chiusura dell’ulcera devono essere proseguite le misure di prevenzione delle ulcere, compresi gli appuntamenti regolari presso un servizio di cura specializzato.

In caso di ulcera neuropatica del piede diabetico

Si devono eliminare gli eventuali punti di pressione sull’ulcera del piede e attuare un controllo ottimale del metabolismo e dell’alimentazione.

In caso di ulcera venosa delle gambe

Si devono usare regolarmente calze di compressione. Dato che la lesione appena guarita e chiusa mostra ancora una bassa resistenza alla trazione, occorre usare cautela quando si indossano e si tolgono le calze di compressione.

I pazienti devono essere incoraggiati a praticare esercizi per attivare la pompa venosa muscolare, indossare regolarmente le calze di compressione, rimanere attivi ed eseguire esercizi fisici, nonché ridurre il peso corporeo, qualora necessario.

Numero dell’omologazione

58943 (Swissmedic)

Confezioni

Natura e contenuto del contenitore

Apligraf è confezionato singolarmente in una vaschetta di spedizione ed è steso su una membrana porosa (confezionamento primario) contenuta in una vaschetta di adeguate dimensioni. Questa vaschetta poggia su tre supporti che sporgono dal margine del contenitore di spedizione. È inoltre posta sul terreno di trasporto che, attraverso la membrana porosa, apporta sostanze nutritive al tessuto durante il trasporto. Questa vaschetta di spedizione è racchiusa ermeticamente in una busta di polietilene termosigillata (imballaggio secondario), che contiene diossido di carbonio al 10%.

Categoria di dispensazione: A

Titolare dell’omologazione

Organogenesis Switzerland GmbH, 4153 Reinach

Stato dell’informazione

Giugno 2015