AGAMREE – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Vamorolone

Sostanze ausiliarie

Natrii benzoas (E 211), acidum citricum monohydricum (E 330),

dinatrii phosphas (E 339), glycerolum (E 422), aromaticum (aroma aurantii), aqua purificata, sucralosum (E 955), xanthani gummi (E 415), acidum hydrochloridum dilutum ad pH.

1 ml di sospensione contiene 1,064 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione orale.

1 ml di sospensione contiene 40 mg di vamorolone.

Sospensione di colore da bianco a color crema.

Indicazioni/possibilità d’impiego

AGAMREE è indicato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) in pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Posologia/impiego

Il trattamento con AGAMREE deve essere avviato solo da medici specialisti con esperienza nella gestione della distrofia muscolare di Duchenne.

Posologia

La dose raccomandata è di 6 mg di vamorolone per kg di peso corporeo una volta al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg.

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 40 kg, la dose raccomandata di vamorolone è di 240 mg (equivalente a 6 ml) una volta al giorno.

La dose giornaliera può essere ridotta a 4 mg/kg/die o a 2 mg/kg/die in base alla tollerabilità individuale.

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 40 kg, una riduzione della dose al di sotto della dose iniziale raccomandata (6 mg/kg/die, massimo 240 mg/die) può comportare una diminuzione dell’esposizione sistemica, con potenziale riduzione dell’efficacia. Pertanto, se possibile, i pazienti devono essere trattati con la dose massima tollerata. Se per ragioni di tollerabilità si rende necessaria una riduzione della dose, la risposta clinica deve essere attentamente monitorata e, se clinicamente giustificato, deve essere preso in considerazione un nuovo aumento alla dose massima tollerata.

Tabella 1: Tabella posologica

La dose di vamorolone non deve essere ridotta bruscamente se il trattamento è stato somministrato per più di una settimana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), bensì deve essere ridotta progressivamente nel corso di diverse settimane, nella misura di circa il 20% rispetto al livello di dose precedente. La durata di ogni fase di riduzione deve essere adeguata in base alla tollerabilità individuale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh).

La dose giornaliera raccomandata di vamorolone nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) è di 2 mg/kg/die per i pazienti di peso corporeo fino a 40 kg e di 80 mg per i pazienti di peso corporeo pari o superiore a 40 kg (cfr.«Farmacocinetica»). I pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh) non devono essere trattati con vamorolone. Cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini di età inferiore a 4 anni

La sicurezza e l’efficacia di AGAMREE nei bambini di età inferiore a 4 anni non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

AGAMREE è per uso orale. AGAMREE deve essere assunto preferibilmente con del cibo (cfr. Farmacocinetica»).

Agitare il flacone prima dell’assunzione per disperdere la sospensione.

La dose di AGAMREE in ml deve essere determinata esclusivamente per mezzo della siringa per somministrazione orale fornita con il medicamento. Prelevare la dose adeguata mediante la siringa per somministrazione orale e somministrarla direttamente in bocca.

Dopo l’uso, smontare la siringa per somministrazione orale, risciacquarla con acqua corrente fredda e lasciarla asciugare all’aria, quindi riporla nella scatola fino al successivo utilizzo. La siringa per somministrazione orale può essere usata per un massimo di 45 giorni, dopodiché deve essere gettata e si dovrà utilizzare la seconda siringa per somministrazione orale inclusa nella confezione.

Somministrazione di AGAMREE sospensione orale tramite sonda per alimentazione enterale

AGAMREE sospensione orale può essere somministrato tramite sonda per alimentazione enterale (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti (cfr. «Composizione»).

Compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh).

Uso di vaccini vivi o vivi attenuati durante il trattamento e nelle 6 settimane precedenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Alterazioni delle funzioni endocrine

Vamorolone provoca alterazioni delle funzioni endocrine, in particolare se usato a lungo termine.

Inoltre, i pazienti con funzionalità tiroidea alterata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Avvertenze per l’uso in pazienti con funzionalità tiroidea alterata») o feocromocitoma (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali – Crisi di feocromocitoma) possono presentare un rischio aumentato di effetti endocrini.

Rischio di insufficienza surrenalica

Vamorolone provoca una soppressione dose-dipendente e reversibile dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), potenzialmente all’origine di insufficienza surrenalica secondaria che può persistere per mesi dopo l’interruzione di un trattamento prolungato. Il grado di insufficienza surrenalica cronica varia da paziente a paziente e dipende dalla dose nonché dalla durata della terapia.

Può verificarsi insufficienza surrenalica acuta (nota anche come crisi surrenalica) durante un periodo di stress aumentato o se la dose di vamorolone viene ridotta o sospesa bruscamente. Questa condizione può essere fatale. I sintomi di crisi surrenalica possono includere stanchezza estrema, debolezza improvvisa, vomito, capogiro o stati confusionali. Il rischio può essere ridotto procedendo per gradi in caso di riduzione della dose o di interruzione del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Durante periodi di stress aumentato, come in caso di infezioni acute, lesioni traumatiche o interventi chirurgici, i pazienti devono essere monitorati clinicamente e mediante esami chimici di laboratorio per rilevare eventuali segni di insufficienza surrenalica acuta e il trattamento regolare con AGAMREE deve essere temporaneamente integrato con idrocortisone sistemico per prevenire il rischio di crisi surrenaliche. Non sono disponibili dati sugli effetti dell’aumento della dose di AGAMREE in situazioni di stress aumentato. Il solo trattamento delle fasi di stress aumentato con AGAMREE è sconsigliato, in quanto AGAMREE agisce come antagonista sui recettori dei mineralcorticoidi.

Si deve istruire il paziente a che porti con sé la propria scheda di allerta contenente importanti informazioni sulla sicurezza, utili ai fini di un rilevamento precoce di un’eventuale crisi surrenalica e del relativo trattamento.

A seguito dell’interruzione dei glucocorticoidi, in qualsiasi momento della fase di riduzione graduale della dose e posologie ancora sovrafisiologiche, può verificarsi una «sindrome da sospensione di steroidi», dal punto di vista fisiopatologico non correlata a insufficienza surrenalica. Questa sindrome comporta sintomi quali anoressia, nausea, vomito, letargia, cefalea, febbre, dolore articolare, desquamazione, mialgia e/o calo ponderale. Si ritiene che questi effetti siano dovuti a un’improvvisa variazione nella concentrazione di glucocorticoidi piuttosto che a bassi livelli degli stessi. La diagnosi differenziale e la terapia della sindrome da sospensione di steroidi devono essere effettuate nel rispetto delle raccomandazioni attualmente in vigore.

Passaggio da un trattamento con glucocorticoide ad AGAMREE

I pazienti possono passare da un trattamento con glucocorticoidi per via orale (ad es. prednisone o deflazacort) ad AGAMREE senza necessità di sospendere il trattamento o di una precedente fase di riduzione della dose dei glucocorticoidi. I pazienti precedentemente sottoposti a trattamento cronico con glucocorticoidi devono passare ad AGAMREE a una dose di 6 mg/kg/die per ridurre al minimo il rischio di crisi surrenalica.

Sindrome di Cushing

Un’esposizione prolungata ai corticosteroidi esogeni, incluso AGAMREE, può dar luogo alla comparsa della sindrome di Cushing (ipercortisolismo), con possibili sintomi quali obesità del tronco, collo taurino, facies lunare, pletora facciale, strie da distensione, atrofia degli arti, edemi, debolezza muscolare, formazione di ematomi anche a seguito di traumi minori, atrofia cutanea, gobba di bisonte, acne, amenorrea, irsutismo, immunodeficienza, guarigione ritardata delle ferite e disturbi psichiatrici.

Alterazioni della funzionalità cardiovascolare/renale

Vamorolone agisce come antagonista dei recettori dei mineralcorticoidi e non mostra i tipici effetti di aumento della pressione arteriosa e ritenzione di sodio dei glucocorticoidi. Tuttavia, come con altri corticosteroidi, qualsiasi terapia a lungo termine deve essere adeguatamente monitorata. Si raccomanda cautela nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o renale. Devono essere monitorati i livelli sierici di potassio, in particolare se AGAMREE viene utilizzato insieme ad antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (come ad es. spironolattone o eplerenone).

Aumento ponderale

Vamorolone è associato a un aumento dose-dipendente dell’appetito e del peso, soprattutto nei primi mesi di trattamento. Prima e durante il trattamento con AGAMREE, il peso deve essere regolarmente monitorato e devono inoltre essere formulate indicazioni dietetiche adeguate all’età, in linea con le raccomandazioni generali per la gestione dell’alimentazione nei pazienti affetti da DMD (cfr. «Effetti indesiderati»).

Avvertenze per l’uso in pazienti con funzionalità tiroidea alterata

La clearance metabolica dei glucocorticoidi può essere ridotta nei pazienti ipotiroidei e aumentata nei pazienti ipertiroidei. Non è noto se ciò valga allo stesso modo anche per vamorolone, ma le alterazioni della funzionalità tiroidea del paziente possono rendere necessario un adeguamento della dose.

Crisi di feocromocitoma

A seguito dell’uso di corticosteroidi sistemici sono state riportate crisi di feocromocitoma con possibile esito fatale. Nei pazienti con feocromocitoma sospetto o accertato, prima di iniziare la terapia deve essere valutato il rischio di crisi di feocromocitoma.

Effetti collaterali oftalmici

I glucocorticoidi possono provocare cataratta sottocapsulare posteriore e glaucoma con potenziale danno ai nervi ottici e possono aumentare il rischio di infezioni oculari secondarie causate da batteri, funghi o virus.

Il rischio di effetti oftalmici con AGAMREE non è noto.

Aumento del rischio di infezioni

La soppressione della risposta infiammatoria e della funzione immunitaria durante l’uso di steroidi può aumentare la suscettibilità alle infezioni e la loro gravità, con potenziale attivazione di infezioni latenti o esacerbazione di infezioni intercorrenti. La presentazione clinica è spesso atipica e infezioni gravi possono essere mascherate e individuabili solo in fase avanzata.

Queste infezioni possono essere severe e talvolta fatali.

Sebbene negli studi clinici con vamorolone non sia stato osservato aumento dell’incidenza o della gravità delle infezioni, la limitatezza delle esperienze a lungo termine non consente di escludere un aumento del rischio di infezioni.

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di infezioni. Nei pazienti con sintomi di infezione durante il trattamento a lungo termine con vamorolone devono essere attuate strategie diagnostiche e terapeutiche. Nei pazienti trattati con vamorolone che presentano infezioni moderate o gravi deve essere presa in considerazione un’integrazione con idrocortisone.

Vaccinazioni

La risposta ai vaccini vivi o vivi attenuati può essere alterata nei pazienti trattati con glucocorticoidi.

Il rischio associato ad AGAMREE non è noto.

I vaccini vivi o vivi attenuati devono essere somministrati almeno 6 settimane prima dell’inizio del trattamento con AGAMREE.

I pazienti senza anamnesi di varicella o non vaccinati devono essere vaccinati contro il virus varicella-zoster prima del trattamento con AGAMREE.

Diabete mellito

Il trattamento a lungo termine con corticosteroidi può aumentare il rischio di diabete mellito.

Negli studi clinici con vamorolone non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nel metabolismo del glucosio, fermo restando che i dati a lungo termine sono limitati. Nei pazienti in trattamento cronico con vamorolone si raccomanda il monitoraggio periodico del livello ematico di glucosio ematico.

Eventi tromboembolici

Studi osservazionali con glucocorticoidi hanno evidenziato un aumento del rischio di tromboembolie (comprese le tromboembolie venose), in particolare con dosi cumulative molto elevate di glucocorticoidi.

Il rischio associato ad AGAMREE non è noto. AGAMREE deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie tromboemboliche o a rischio di eventi tromboembolici.

Perforazione gastrointestinale

Nei pazienti con determinate patologie gastrointestinali, come ulcera peptica attiva o latente, diverticolite, anastomosi intestinale recente e colite ulcerativa aspecifica sussiste un rischio aumentato di perforazione gastrointestinale. L’assunzione di corticosteroidi può mascherare i segni di una perforazione gastrointestinale, come ad es. l’irritazione peritoneale. L’assunzione di AGAMREE è sconsigliata in caso di perforazione imminente, ascesso o altre infezioni purulente, diverticolite, anastomosi intestinale recente o ulcera latente.

Sarcoma di Kaposi

In pazienti sottoposti a trattamento perlopiù cronico con corticosteroidi è stata riportata l’insorgenza di sarcoma di Kaposi. Dopo l’interruzione del trattamento può verificarsi un miglioramento del sarcoma di Kaposi.

Anafilassi

Si sono verificati rari casi di anafilassi nei pazienti sottoposti a terapia con glucocorticoidi.

Vamorolone presenta somiglianze strutturali con i glucocorticoidi e deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con ipersensibilità nota ai glucocorticoidi.

Compromissione epatica

Vamorolone non è stato studiato in pazienti con danno epatico grave preesistente (classe C di Child-Pugh) e non deve essere utilizzato in questi pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

Uso concomitante con altri medicamenti

Substrati di UGT

Le potenziali interazioni farmacologiche che interessano le UGT non sono state pienamente valutate. Pertanto, tutti gli inibitori di UGT come terapia concomitante devono essere evitati o devono essere somministrati con cautela se necessari dal punto di vista medico.

Altre avvertenze

Questo medicamento contiene 1 mg di sodio benzoato per ml, equivalente a 100 mg/100 ml.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Vamorolone agisce come antagonista dei recettori dei mineralcorticoidi. L’uso di vamorolone in combinazione con un antagonista dei recettori dei mineralcorticoidi può aumentare il rischio di iperkaliemia. Non sono stati osservati casi di iperkaliemia in pazienti che assumevano vamorolone da solo o in combinazione con eplerenone o spironolattone. Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio un mese dopo aver avviato un trattamento di combinazione con vamorolone e un antagonista dei recettori dei mineralcorticoidi. In caso di iperkaliemia deve essere presa in considerazione una riduzione della dose dell’antagonista dei recettori dei mineralcorticoidi.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicamenti su vamorolone

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha comportato un aumento dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo di vamorolone di 1,45 volte in soggetti sani. In caso di somministrazione con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. telitromicina, claritromicina, voriconazolo, succo di pompelmo) la dose raccomandata di vamorolone è di 4 mg/kg/die.

Induttori del CYP3A4

Forti induttori del CYP3A4 o del PXR (ad es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di vamorolone, compromettendone l’efficacia. Pertanto, deve essere preso in considerazione il trattamento con medicamenti alternativi che non siano forti induttori del CYP3A4. Si raccomanda cautela in caso di trattamento concomitante con un induttore moderato del PXR o del CYP3A4, in quanto la concentrazione plasmatica di vamorolone può risultare notevolmente ridotta.

Interazioni mediate da trasportatori

Vamorolone non è un inibitore di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 o BSEP. Vamorolone evidenzia una debole inibizione dei trasportatori OAT3 e MATE2-K in vitro. Vamorolone non è un substrato di P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K o BSEP.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze relative all’uso di vamorolone in donne in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione con vamorolone. I glucocorticoidi sono stati associati a vari tipi di malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche) negli studi sperimentali sugli animali (cfr. «Dati preclinici»). AGAMREE non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con vamorolone.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con AGAMREE.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione di vamorolone o dei suoi metaboliti nel latte materno. Un rischio per il neonato/lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con AGAMREE.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di vamorolone sulla fertilità.

Il trattamento a lungo termine con vamorolone ha compromesso la fertilità maschile e femminile nei cani (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

AGAMREE non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Per la valutazione della sicurezza clinica di vamorolone sono stati riassunti i dati di sicurezza raccolti in diversi studi con somministrazione multipla di vamorolone in pazienti con DMD. Nell’analisi è stato incluso ogni partecipante che avesse ricevuto almeno una dose del medicamento in esame assegnato e per il quale fosse disponibile una valutazione della sicurezza.

Per l’analisi comparativa della sicurezza sono stati inclusi nel pool 1 tutti i partecipanti trattati provenienti dagli studi randomizzati, controllati con placebo o con controllo attivo sulla DMD con somministrazione multipla (29 placebo, 28 vamorolone 2 mg/kg, 26 vamorolone 6 mg/kg). L’insieme dei dati di sicurezza derivanti dal programma di sviluppo di vamorolone sono contenuti nel pool 3, che include tutti i partecipanti trattati con vamorolone in tutti gli studi sulla DMD con somministrazione multipla (164 partecipanti con qualsiasi posologia; 163 partecipanti che hanno ricevuto tra 2 e 6 mg/kg). Sono stati inoltre valutati separatamente (età da 7 a <18 anni non in trattamento con corticosteroidi all’inizio dello studio, ma eventualmente in precedenza) i dati provenienti da uno studio in aperto per la valutazione della sicurezza. Sei (6) soggetti hanno ricevuto vamorolone 2 mg/kg e 6 soggetti 6 mg/kg.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più comunemente segnalati per vamorolone sono cortisolo mattutino ridotto (92,6%), facies cushingoide (28,6%), infezioni delle vie respiratorie superiori (20,0%), nasofaringite (20,1%), tosse (19,5%), vomito (17,7%), insufficienza surrenalica (acuta) (16,7%), dolore agli arti (15,2%), aumento ponderale (13,1%), cefalea (13,4%), stipsi (12,2%), dolore addominale superiore (12,1%), irritabilità (10,7%) e dolore addominale (10,4%). Queste reazioni erano prevalentemente dose-dipendenti.

Tabella degli effetti collaterali

Di seguito sono elencati gli effetti collaterali in base alla classificazione sistemica organica MedDRA e alla frequenza. La tabella include gli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con vamorolone 2 mg/kg/die, 4 mg/kg/die, 6 mg/kg/die o 2-6 mg/kg/die (pool 1 e pool 3) nel programma di studi clinici e in uno studio in aperto per la valutazione della sicurezza (come descritto sopra). Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) (compresi i casi isolati), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Effetti collaterali

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Soppressione surrenalica e insufficienza surrenalica acuta (crisi surrenalica, crisi adrenergica)

Vamorolone determina una soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene correlata alla dose e alla durata del trattamento. L’insufficienza surrenalica acuta (crisi surrenalica) è un grave effetto collaterale che può verificarsi in un periodo di stress aumentato o se la dose di vamorolone viene ridotta o sospesa bruscamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cortisolo mattutino ridotto

Vamorolone causa una diminuzione dose-dipende del livello di cortisolo mattutino, indice di una soppressione dell’asse HPA. Dopo 24 settimane di trattamento nello Studio cardine 1 controllato (cfr. «Efficacia clinica), una riduzione del livello di cortisolo mattutino è stato riscontrato fin nel 92,6% dei pazienti trattati con 6 mg/kg/die di vamorolone e nel 26,1% dei pazienti trattati con 2 mg/kg/die.

Facies cushingoide

La facies cushingoide (ipercortisolismo) è stato l’effetto collaterale più comunemente segnalato con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die (28,6%). La frequenza della facies cushingoide era inferiore nel gruppo trattato con vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (6,7%). Nello studio clinico, la facies cushingoide è stata segnalata come «aumento ponderale a livello del viso» o «facies lunare» di entità da lieve a moderata. Nella maggior parte dei pazienti, la facies cushingoide si è presentata nei primi 6 mesi di trattamento (28,6% nei mesi da 0 a 6 rispetto al 3,6 % nel mese da 6 a 12 con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die) e non ha comportato l’interruzione del trattamento.

Problemi comportamentali

Sono stati segnalati problemi comportamentali nei primi 6 mesi di trattamento con frequenza più comune con vamorolone 6 mg/kg/die (21,4%) rispetto a vamorolone 2 mg/kg/die (16,7%) o placebo (13,8%), a causa di un aumento della frequenza di eventi descritti come lieve irritabilità (10,7% alla dose di 6 mg/kg/die e nessun paziente alla dose di 2 mg/kg/die o placebo). La maggior parte dei problemi comportamentali si è verificata nei primi 3 mesi di trattamento e si è risolta senza interruzione dello stesso. Tra il mese 6 e il mese 12 la frequenza dei problemi comportamentali è diminuita in entrambi i gruppi di dose (10,7% per vamorolone 6 mg/kg/die e 7,1% per vamorolone 2 mg/kg/die).

Aumento ponderale

Vamorolone è associato ad aumento ponderale e dell’appetito. La maggior parte dei casi di aumento ponderale nel gruppo trattato con vamorolone 6 mg/kg/die è stata segnalata nei primi sei mesi di trattamento (17,9% nei mesi da 0 a 6 rispetto a 0% nei mesi da 6 a 12). L’aumento ponderale è risultato simile con vamorolone 2 mg/kg/die (3,3%) e con placebo (6,9%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Segni e sintomi di astinenza

La brusca riduzione o interruzione della dose giornaliera di vamorolone dopo un trattamento prolungato per più di una settimana può provocare una crisi surrenalica (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Gli effetti collaterali nei bambini con DMD trattati con vamorolone sono stati simili per frequenza e tipo nei pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Il tipo e la frequenza degli effetti collaterali nei pazienti di età superiore a 7 anni erano coerenti con quelli osservati nei pazienti di età compresa tra 4 e 7 anni. Non sono disponibili informazioni sugli effetti di vamorolone sullo sviluppo puberale.

Nei pazienti trattati con vamorolone 2-6 mg/kg/die è stata osservata una frequenza più elevata di problemi comportamentali in quelli di età compresa tra 4 a meno di 5 anni rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 5 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il trattamento del sovradosaggio acuto prevede una terapia di supporto e sintomatica immediata. Si può prendere in considerazione il ricorso alla lavanda gastrica o all’emesi indotta.

Proprietà/effetti

Codice ATC

H02AB18

Meccanismo d’azione

Vamorolone è un corticosteroide dissociativo che si lega selettivamente al recettore glucocorticoide, esercitando un’azione antinfiammatoria mediante l’inibizione della trascrizione genica mediata da NF-kB, ma comportando una minore attivazione trascrizionale di altri geni. Inoltre, vamorolone inibisce l’attivazione dei recettori dei mineralcorticoidi da parte dell’aldosterone. Data la sua struttura specifica, è improbabile che vamorolone sia un substrato per l’11ß-idrossisteroide deidrogenasi e pertanto non è soggetto ad amplificazione tissutale locale. Non è noto il meccanismo preciso attraverso il quale vamorolone esercita i suoi effetti terapeutici nei pazienti affetti da DMD.

Farmacodinamica

Vamorolone, come ogni trattamento cronico con glucocorticoidi esogeni, ha determinato una riduzione dose-dipendente del livello di cortisolo mattutino negli studi clinici. In tali studi è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di emoglobina, dei valori dell’ematocrito e della conta di eritrociti, leucociti e linfociti. Non sono state osservate variazioni rilevanti nella conta media dei neutrofili o dei granulociti immaturi. Si sono registrati aumenti dose-dipendenti nei valori del colesterolo a lipoproteine ad alta densità (HDL) e dei trigliceridi. Non sono stati osservati effetti rilevanti sul metabolismo del glucosio fino a 30 mesi di trattamento.

Negli studi clinici, non sono emerse evidenze certe di una riduzione del metabolismo osseo misurato in base ai marcatori del turnover osseo, né una riduzione significativa dei parametri di mineralizzazione ossea vertebrale lombare con assorbimetria a raggi X a doppia energia (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry, DXA) dopo 48 settimane di trattamento. Questi risultati tuttavia si riferiscono a un piccolo gruppo di soggetti. Non è noto il rischio di fratture ossee nei pazienti con DMD trattati con vamorolone.

Dopo 24 settimane di trattamento, il gruppo trattato con prednisone nello Studio 1 mostrava una riduzione della lunghezza del corpo (in percentili e punteggio z), mentre le variazioni osservate con vamorolone e placebo erano simili. Inoltre, i percentili dell’altezza e i punteggi z non sono diminuiti durante le 48 settimane dello studio e nei pazienti passati da prednisone nella fase 1 a vamolorone nella fase 2 dopo 24 settimane la media e la mediana del punteggio z per la lunghezza del corpo sono aumentati fino alla settimana 48.

Efficacia clinica

L’efficacia di AGAMREE nel trattamento della DMD è stata valutata nello Studio 1, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e con controllo attivo della durata di 24 settimane, seguito da una fase di estensione in doppio cieco. La popolazione dello studio era costituita da 121 pazienti pediatrici maschi di età compresa tra 4 e <7 anni con diagnosi confermata di DMD, naïve ai corticosteroidi e in trattamento ambulatoriale al momento dell’inclusione nello studio.

Nello Studio 1, 121 pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti trattamenti: vamorolone 6 mg/kg/die (n = 30), vamorolone 2 mg/kg/die (n = 30), prednisone come preparato di confronto alla dose di 0,75 mg/kg/die (n = 31) o placebo (n = 30). Dopo 24 settimane (periodo 1, analisi primaria dell’efficacia), i pazienti trattati con prednisone o placebo sono stati riassegnati in base a uno schema di randomizzazione predefinito a vamorolone 6 mg/kg/die o 2 mg/kg/die per ulteriori 20 settimane di trattamento (periodo 2).

Nello Studio 1 l’efficacia è stata valutata esaminando la variazione della velocità nell’alzarsi in base al test «time to stand» (TTSTAND) dal basale alla settimana 24 con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die rispetto al placebo. L’analisi gerarchica predefinita degli endpoint secondari ha confrontato innanzitutto la variazione rispetto al basale della velocità TTSTAND nel gruppo trattato con vamorolone 2 mg/kg/die verso il gruppo placebo, quindi la variazione rispetto al basale della distanza percorsa al test della camminata in 6 minuti (6 Minute Walk Test, 6MWT) per il gruppo trattato con vamorolone 6 mg/kg/die e, infine, per il gruppo trattato con vamorolone 2 mg/kg/die rispetto al placebo.

Il trattamento con vamorolone 6 mg/kg/die e vamorolone 2 mg/kg/die ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della variazione della velocità TTSTAND e della variazione della distanza 6MWT tra il basale e la settimana 24 rispetto al placebo (cfr. tabella 3). Lo Studio 1 non era stato concepito per mantenere il tasso di errore complessivo di tipo I per i confronti di ciascun gruppo trattato con vamorolone rispetto a prednisone.

Tabella 3: Variazione rispetto al basale con vamorolone 6 mg/kg/die o vamorolone 2 mg/kg/die rispetto al placebo alla settimana 24 (Studio 1)

Le variazioni e le differenze medie sono stime basate su modelli secondo il metodo dei minimi quadrati (LSM).

I numeri positivi indicano un miglioramento rispetto al valore al basale. * Differenze nelle LSM presentate con IC al 95 %

Per vamorolone 6 mg/kg/die, i miglioramenti osservati ai test della funzionalità degli arti inferiori a 24 settimane si sono in gran parte riconfermati a 48 settimane di trattamento, mentre i risultati delle misurazioni dell’efficacia per vamorolone 2 mg/kg/die erano piuttosto incoerenti con le diminuzioni dei parametri degli esiti funzionali pertinenti alla settimana 48, ossia velocità TTSTAND e 6MWT, facendo registrare differenze clinicamente significative rispetto a vamorolone di 6 mg/kg/die.

I pazienti che durante Studio 1 sono passati da prednisone 0,75 mg/kg/die nel periodo 1 a vamorolone 6 mg/kg/die nel periodo 2 sembravano mantenere il beneficio in termini di questi endpoint della funzione motoria, mentre si sono osservate riduzioni nei pazienti che sono passati a vamorolone 2 mg/kg/die.

Farmacocinetica

Assorbimento

Vamorolone è ben assorbito e si distribuisce rapidamente nei tessuti. Dopo la somministrazione orale con cibo, il T_max mediano è di circa 2 ore (intervallo del t_max da 0,5 a 5 ore).

Effetti dell’assunzione di cibo

La somministrazione di vamorolone con un pasto ha ridotto la C_max fino dell’8% e ritardato il T_max di 1 ora rispetto alla somministrazione a digiuno. L’assorbimento sistemico complessivo misurato in base all’AUC è risultato aumentato fino del 14% con l’assunzione di vamorolone con cibo. Nella popolazione adulta cinese, i valori di AUC_inf e C_max sono aumentati rispettivamente del 24 % e del 25 % e il T_max mediano è risultato ritardato di 3 ore con un pasto ad alto contenuto di grassi. È improbabile che questo effetto dell’assunzione di cibo possa rappresentare un problema di sicurezza.

Sebbene l’assunzione di cibo non alteri la biodisponibilità complessiva di vamorolone in misura significativa, la somministrazione concomitante con del cibo, se ricorrente, può ridurre la variabilità della biodisponibilità.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di vamorolone in un paziente con DMD con un peso corporeo di 20 kg è pari a 28,5 l sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. Il legame alle proteine in vitro è pari all’88,1%. Il rapporto sangue/plasma è di circa 0,87.

Metabolismo

Vamorolone è metabolizzato attraverso molteplici vie di fase I e fase II, quali glucuronidazione, idrossilazione e riduzione. I principali metaboliti plasmatici e urinari sono formati mediante glucuronidazione diretta, oltre che mediante idrogenazione con successiva glucuronidazione. Il coinvolgimento di specifici enzimi UGT e CYP nel metabolismo di vamorolone non è stato dimostrato in modo conclusivo.

Eliminazione

La principale via di eliminazione è per metabolismo con la successiva escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di vamorolone per un paziente con DMD di peso corporeo di 20 kg è di 58 l/h. L’emivita terminale di eliminazione di vamorolone nei bambini con DMD è di circa 2 ore.

Circa il 30% della dose di vamorolone è escreto nelle feci (15,4% in forma immodificata) e il 57% nelle urine sotto forma di metaboliti (<1% in forma immodificata). I principali metaboliti nelle urine sono i glucuronidi.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica è lineare e l’esposizione a vamorolone aumenta proporzionalmente con dosi singole o multiple. Vamorolone non si accumula in caso di somministrazione ripetuta.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione epatica

L’effetto di vamorolone in presenza compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) è stato studiato negli esseri umani. I valori C_max e AUC_0inf di vamorolone erano circa 1,7 e 2,6 volte superiori nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ad adulti sani di pari età, peso e sesso.

Sulla base dei dati disponibili, l’aumento dell’esposizione a vamorolone è proporzionale alla severità del disturbo della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) non si prevede un aumento significativo dell’esposizione e pertanto non è raccomandato alcun adeguamento della dose.

Non sono disponibili esperienze con vamorolone in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh), pertanto vamorolone non deve essere somministrato a tali pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

Disfunzioni renali

Non sono disponibili esperienze cliniche in pazienti con compromissione renale. Vamorolone non è escreto in forma immodificata attraverso i reni e gli aumenti dell’esposizione dovuti a compromissione renale sono considerati improbabili.

Bambini e adolescenti

Allo stato stazionario, la media geometrica della C_max e dell’AUC di vamorolone nei bambini (4-7 anni) sono state stimate dalla farmacocinetica di popolazione rispettivamente a 1200 ng/ml (CV%=26,8) e 3650 ng/ml.h dopo somministrazione di 6 mg/kg/die di vamorolone.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

La somministrazione ripetuta di vamorolone in topi e cani ha determinato aumenti transitori dei trigliceridi e del colesterolo nonché degli enzimi epatici. L’infiammazione/necrosi epatica focale osservata in entrambe le specie potrebbe essersi sviluppata secondariamente all’ipertrofia epatocellulare e alla vacuolizzazione con accumulo di glicogeno e lipidi, che probabilmente rispecchiano la stimolazione della gluconeogenesi.

La somministrazione di vamorolone a lungo termine in topi e cani ha causato anche atrofia della corteccia surrenale, che è riconducibile alla nota soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da parte dei glucocorticoidi.

L’attività antinfiammatoria primaria di vamorolone è stata inoltre responsabile di deplezione da lieve a moderata a livello della milza, del timo e dei linfonodi di entrambe le specie. Le risultanze avverse a carico del fegato e delle ghiandole surrenali e le alterazioni linfoidi nei topi e nei cani si sono sviluppate senza margini di sicurezza per l’esposizione umana alla dose massima raccomandata (MRHD) in base all’AUC.

Genotossicità e cancerogenicità

Vamorolone non ha evidenziato alcun potenziale genotossico nella batteria di prova standard. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con vamorolone.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati effettuati studi standard di tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Vamorolone non ha influenzato negativamente lo sviluppo degli spermatozoi e dei tessuti riproduttivi nello studio sulla tossicità cronica nei topi. Dopo somministrazione cronica nei cani sono state osservate degenerazioni non completamente reversibili degli spermatociti/spermatidi nei testicoli che hanno portato a oligospermia e detriti delle cellule germinali negli epididimi. Inoltre, le ghiandole prostatiche evidenziavano dimensioni ridotte e contenevano meno prodotto di secrezione.

Nelle femmine di cane, la somministrazione ripetuta a lungo termine ha inoltre determinato assenza bilaterale parzialmente reversibile di corpora lutea nelle ovaie. L’inibizione della fertilità maschile e femminile è attribuibile alla nota interferenza del trattamento a lungo termine a base di glucocorticoidi con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e si è sviluppata senza un margine di sicurezza basato sull’AUC per gli esseri umani a livello di MRHD.

Tossicità in animali giovani

I principali organi bersaglio di vamorolone in maschi e femmine di topo giovani coincidono con quelli nei topi adulti, come ad es. atrofia corticale surrenalica e degenerazione/necrosi epatocellulare avversa correlata a vamorolone.

Gli effetti correlati a vamorolone osservati esclusivamente nei topi giovani sono stati riduzioni non avverse della lunghezza della tibia e del corpo in maschi e femmine, attribuite all’induzione di crescite più lente. Inoltre, è stata rilevata ipertrofia delle cellule acinari delle ghiandole salivari mandibolari nelle femmine. Se da una parte il ritardo della crescita è un effetto ben noto associato al trattamento con glucocorticoidi nei bambini, dall’altra la rilevanza dei risultati relativi alla ghiandola salivare nei bambini è sconosciuta. A livello di assenza di effetti avversi osservati (No observed adverse effect level, NOAEL) in termini di tossicità generale nei topi giovani (maschi e femmine), non esiste alcun margine di sicurezza per quanto riguarda la MRHD.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l’apertura del flacone, utilizzare entro 3 mesi. Dopo 3 mesi, l’eventuale residuo deve essere adeguatamente smaltito.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Prima dell’apertura: non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Dopo l’apertura: conservare in frigorifero (2° C-8 °C) in posizione verticale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Agitare bene prima dell’uso.

Le siringhe per somministrazione orale fornite con AGAMREE possono essere usate per un massimo di 45 giorni ciascuna.

Somministrazione con sonda per alimentazione enterale:

AGAMREE può essere somministrato tramite sonda per alimentazione enterale (12-24 fr) senza modificare o diluire la dose abituale prescritta. AGAMREE non deve essere somministrato miscelato con formule nutrizionali o altri prodotti. Prima e dopo la somministrazione di AGAMREE è necessario risciacquare la sonda per alimentazione enterale con almeno 20 ml di acqua.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere adeguatamente smaltiti.

Numero dell’omologazione

69650 (Swissmedic)

Confezioni

1 confezione con 1 flacone da 100 ml e 2 siringhe per somministrazione orale graduate da 0 a 8 ml con incrementi di 0,1 ml [A].

Titolare dell’omologazione

Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG

Hohenrainstrasse 24

4133 Pratteln

Svizzera

Stato dell’informazione

Ottobre 2026