Actilyse® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Alteplase (ottenuto con la tecnologia del DNA in cellule ovariche di criceto cinese (CHO))

Sostanze ausiliarie

• Nel flaconcino di polvere: polysorbatum 80, argininum, acidum phosphoricum.
• Nel flaconcino di soluzione: aqua ad iniectabile

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione per somministrazione endovenosa

Actilyse 10 mg

Un flaconcino di polvere contiene 10 mg (corrispondenti a 5,8 milioni di UI) di alteplase. La soluzione ricostituita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 1 mg/ml di alteplase.

Actilyse 20 mg

Un flaconcino di polvere contiene 20 mg (corrispondenti a 11,6 milioni di UI) di alteplase. La soluzione ricostituita con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 1 mg/ml di alteplase.

Actilyse 50 mg

Un flaconcino di polvere contiene 50 mg (corrispondenti a 29 milioni di UI) di alteplase. La soluzione ricostituita con 50 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 1 mg/ml di alteplase.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

1.Terapia trombolitica nell'infarto miocardico acuto

2.Trattamento trombolitico in pazienti con embolia polmonare massiva acuta e instabilità emodinamica

3.Trattamento trombolitico nell'ictus ischemico acuto. Il trattamento deve essere avviato entro una finestra temporale di 4,5 ore dall'esordio dei sintomi e dopo aver escluso la presenza di un'emorragia intracranica.

Posologia/Impiego

Actilyse deve essere prescritto solo da un medico esperto nell’utilizzo della terapia trombolitica e che disponga delle attrezzature adeguate per il monitoraggio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia

Actilyse deve essere somministrato il prima possibile dopo l'esordio dei sintomi.

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa immediatamente dopo la preparazione (cfr. anche «Modo di somministrazione» e «Altre indicazioni»).

Infarto miocardico acuto

1. a) Regime posologico in 90 minuti nei pazienti con infarto miocardico acuto nei quali la terapia può essere iniziata entro 6 ore dall'insorgenza dei sintomi.

Nei pazienti con peso corporeo ≥65 kg:

• 15 mg come bolo endovenoso, seguiti immediatamente da
• 50 mg come infusione endovenosa per i primi 30 minuti, seguiti immediatamente da un'infusione endovenosa di
• 35 mg nell'arco di 60 minuti, fino al raggiungimento di una dose massima totale di 100 mg.

Nei pazienti con peso corporeo <65 kg, la dose totale deve essere aggiustata in funzione del peso secondo lo schema seguente:

• 15 mg come bolo endovenoso, seguiti immediatamente da
• 0,75 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa per i primi 30 minuti (massimo 50 mg), seguiti immediatamente da un'infusione endovenosa di
• 0,5 mg/kg di peso corporeo nell'arco di 60 minuti (fino a un massimo di 35 mg).
• Regime posologico in 3 ore nei pazienti con infarto miocardico acuto nei quali la terapia può essere iniziata entro 6-12 ore dall'esordio dei sintomi. Lo schema seguente corrisponde alla modalità di somministrazione lenta finora raccomandata.

Nei pazienti con peso corporeo ≥65 kg:

• 10 mg come bolo endovenoso, seguiti immediatamente da
• 50 mg come infusione endovenosa per la prima ora, seguiti immediatamente da un'infusione endovenosa di
• 40 mg nell'arco di 2 ore, fino al raggiungimento di una dose massima totale di 100 mg.

Nei pazienti con peso corporeo <65 kg:

• 10 mg come bolo endovenoso, seguiti immediatamente da
• un'infusione endovenosa nell'arco di 3 ore fino a una dose massima totale di 1,5 mg/kg di peso corporeo.

Terapia aggiuntiva:

Si raccomanda di effettuare la terapia antitrombotica aggiuntiva in accordo alle attuali linee guida internazionali per il trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST.

Embolia polmonare massiva acuta

Nei pazienti con peso corporeo ≥65 kg:

Deve essere somministrata una dose totale di 100 mg nell'arco di 2 ore. La maggior parte delle esperienze è stata raccolta con il seguente regime posologico:

• 10 mg come bolo endovenoso per i primi 1-2 minuti, seguiti immediatamente da
• 90 mg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore fino al raggiungimento della dose massima totale di 100 mg.

Nei pazienti con peso corporeo <65 kg:

• 10 mg come bolo endovenoso per i primi 1-2 minuti, seguiti immediatamente da
• un'infusione endovenosa nell'arco di 2 ore fino a una dose massima totale di 1,5 mg/kg di peso corporeo.

Terapia aggiuntiva:

Dopo il trattamento con Actilyse, la terapia con eparina deve essere iniziata (o proseguita) quando i valori dell'aPTT sono inferiori al doppio del limite superiore di normalità. L'infusione deve essere regolata per mantenere l'aPTT fra i 50 e i 70 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il valore di riferimento).

Ictus ischemico acuto

La dose totale raccomandata è di 0,9 mg di principio attivo/kg di peso corporeo (massimo 90 mg in totale), partendo con il 10% della dose totale come bolo endovenoso iniziale, seguito immediatamente dal resto della dose totale come infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti.

Negli adulti e nei bambini di età ≥16 anni (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»), il trattamento deve essere avviato il prima possibile e comunque non più di 4,5 ore dall’esordio dei sintomi e dopo aver escluso la presenza un’emorragia intracranica mediante tecniche di imaging appropriate.

L’effetto del trattamento è tempo-dipendente, il che significa che un trattamento più precoce aumenta la probabilità di un decorso favorevole (cfr. anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapia aggiuntiva:

Medicamenti con effetti sulla coagulazione/funzionalità piastrinica

La sicurezza e l’efficacia di questo regime terapeutico in combinazione con eparina o antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico entro le prime 24 ore dal trattamento con Actilyse non sono state sufficientemente esaminate. Pertanto, la somministrazione endovenosa di eparina o antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico deve essere evitata nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento. Qualora l’eparina appaia indicata per altre ragioni (ad es. per la profilassi delle trombosi venose profonde), la dose non deve eccedere le 10 000 UI al giorno per via sottocutanea.

Trombectomia

I pazienti idonei a ricevere alteplase per via endovenosa devono ricevere alteplase per via endovenosa anche nel caso in cui venga presa in considerazione una trombectomia meccanica.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Actilyse nei bambini e negli adolescenti finora non è stata dimostrata.

Actilyse è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni per la terapia dell'ictus acuto (cfr. «Controindicazioni»). Per gli adolescenti di età superiore a 16 anni, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

Per la terapia dell'ictus cerebrale acuto negli adulti di età superiore a 80 anni, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con compromissione renale o epatica

Non sono disponibili dati clinici.

Tracciabilità

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Modo di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa ed è destinata all'uso immediato.

Per le istruzioni per la ricostituzione e la somministrazione della soluzione, fare riferimento anche a quanto riportato nelle rubriche «Altre indicazioni» sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Actilyse è controindicato (vale per tutte le indicazioni):

• In pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo alteplase o a una delle sostanze ausiliarie.
• Situazioni associate a un rischio di sanguinamento, come
• sanguinamento grave o pericoloso, manifesto o che si è verificato negli ultimi 6 mesi, diatesi emorragica nota
• pazienti che ricevono una terapia anticoagulante orale efficace (ad es. antagonisti della vitamina K con un valore di INR >1,3) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• qualsiasi evidenza di trauma cranioencefalico negli ultimi 3 mesi, intervento chirurgico intracranico o spinale o altre condizioni del sistema nervoso centrale come neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa o aneurisma
• ipertensione arteriosa grave non controllata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• intervento chirurgico maggiore o trauma negli ultimi 10 giorni (compreso un eventuale trauma associato all'infarto in atto)
• recente (meno di 10 giorni) parto o recente puntura di un vaso sanguigno non comprimibile (ad es. vena succlavia o giugulare)
• grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva
• endocardite batterica, pericardite
• pancreatite acuta
• malattia ulcerativa gastrointestinale attiva
• aneurismi arteriosi noti e/o malformazioni arterovenose note
• neoplasia con aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di infarto miocardico acuto o di embolia polmonare massiva acuta occorre tener conto anche delle seguenti controindicazioni:

Situazioni associate a un rischio di sanguinamento, come:

• Qualsiasi storia nota di ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta

In caso di ictus ischemico acuto occorre tener conto in particolare anche delle seguenti controindicazioni:

• Sintomi lievi o in rapido miglioramento prima dell'inizio dell'infusione.
• Ictus cerebrale grave sulla base di valutazioni cliniche (ad es. NIHSS >25) e/o tecniche di imaging.
• Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni (per gli adolescenti di età superiore a 16 anni, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Somministrazione di eparina nelle 48 ore precedenti l'esordio dei sintomi e aumento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) al momento del ricovero ospedaliero.
• Trombociti <100 000/mm³.
• All'inizio della trombolisi deve essere effettuato un prelievo di sangue per determinare i parametri della coagulazione e iniziare l'infusione di Actilyse. Se i risultati indicano un tempo di protrombina (PT) superiore a 15 secondi o un aPTT prolungato, l'infusione deve essere interrotta.
• Anamnesi nota, accertata o sospetta di emorragia intracranica, compresa l'emorragia subaracnoidea.
• Anamnesi nota di grave trauma cranico nei 3 mesi precedenti.
• Le dosi massime indicate non devono essere superate, altrimenti il rischio di emorragie intracraniche aumenta.

Avvertenze e misure precauzionali

Actilyse è disponibile in diversi dosaggi per il trattamento dell'infarto miocardico acuto, dell'embolia polmonare massiva acuta e dell'ictus ischemico acuto.

I dosaggi adeguati di Actilyse devono essere scelti con attenzione in funzione dell'utilizzo previsto. Il dosaggio di 2 mg di Actilyse Cathflo 2 mg non è indicato in caso di infarto miocardico acuto, embolia polmonare massiva acuta o ictus ischemico acuto (a causa del rischio di un sottodosaggio massivo). Per queste indicazioni sono indicati solo i dosaggi da 10 mg, 20 mg e 50 mg di Actilyse.

Il trattamento di un ictus ischemico acuto deve essere effettuato sotto la responsabilità di medici qualificati ed esperti nella gestione delle patologie neurovascolari. Per la verifica dell'indicazione possono essere prese in considerazione misure diagnostiche da remoto, secondo necessità (cfr. «Posologia/impiego; Ictus ischemico acuto»).

Sanguinamenti

La complicanza più comune riscontrata durante la terapia con Actilyse è il sanguinamento. L'uso concomitante di altri principi attivi che influiscono sulla coagulazione o sulla funzionalità piastrinica può contribuire al sanguinamento.

Dal momento che la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Actilyse, può verificarsi sanguinamento nelle sedi di puntura recenti. Pertanto, la terapia trombolitica richiede un monitoraggio accurato di tutte le possibili sedi in cui può verificarsi un sanguinamento (incluse le sedi di inserzione del catetere, di esposizione chirurgica dei vasi e di puntura). L'uso di cateteri rigidi e la manipolazione non essenziale del paziente devono essere evitati per non ledere i vasi.

In caso di sanguinamento pericoloso (in particolare emorragia cerebrale), la terapia fibrinolitica deve essere interrotta e la somministrazione concomitante di eparina deve essere sospesa immediatamente. Ad ogni modo, data la breve emivita di Actilyse e l'effetto modesto sui fattori della coagulazione sistemici, la reintegrazione i fattori della coagulazione non è generalmente necessaria. Nella maggior parte dei pazienti con sanguinamenti è sufficiente interrompere la terapia trombolitica e anticoagulante, compensare le perdite di volume ed effettuare la compressione dei vasi sanguigni. Se nelle 4 ore precedenti l'inizio del sanguinamento o anche successivamente è stata somministrata eparina, si deve prendere in considerazione la somministrazione di protamina. Nei pochi pazienti che non rispondono a queste misure conservative può essere indicata la somministrazione di preparati per trasfusione da effettuarsi con cautela.

Deve essere considerata la somministrazione di crioprecipitati, plasma fresco congelato e piastrine, controllando i parametri clinici e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Il livello target di fibrinogeno da raggiungere con la somministrazione di crioprecipitato è di 1 g/l. Come ulteriore alternativa sono disponibili gli agenti antifibrinolitici.

Le dosi massime indicate non devono essere superate, in quanto ciò è associato a un aumento del rischio di emorragie intracraniche (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

I pazienti anziani presentano un rischio aumentato di emorragia intracranica; pertanto, il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente verificato in questi pazienti.

Quando si usa Actilyse il beneficio atteso deve essere valutato molto attentamente rispetto ai possibili rischi; ciò vale in particolare in caso di;

• Retinopatia emorragica, ad es. in caso di diabete (disturbi visivi che possono essere indicativi di una retinopatia emorragica) o altri disturbi oculari emorragici.
• Pazienti in terapia anticoagulante orale. L'uso di Actilyse può essere preso in considerazione solo quando è possibile dimostrare mediante test adeguati che l'attività anticoagulante non è più clinicamente rilevante (ad es. INR <1,3) (cfr. «Controindicazioni»).
• Rianimazione cardiopolmonare o massaggio cardiaco prolungati (>2 minuti) o traumatici.
• Recente iniezione intramuscolare o recenti traumi minori, come ad es. biopsie, punture di grandi vasi.
• Anamnesi di ictus o di attacchi ischemici transitori (TIA).

Ipersensibilità

Le reazioni da ipersensibilità immunomediate associate alla somministrazione di Actilyse possono essere causate dal principio attivo alteplase o da una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Controindicazioni»).

Dopo il trattamento non è stata osservata la formazione persistente di anticorpi diretti contro la molecola dell'attivatore tissutale del plasminogeno umano ricombinante. Non sono disponibili esperienze sistematiche con la risomministrazione di Actilyse.

Sussiste inoltre il rischio di reazioni da ipersensibilità non immunomediate.

L'angioedema è la reazione da ipersensibilità più comunemente osservata in associazione ad Actilyse. Questo rischio può essere aumentato nell'indicazione «ictus ischemico acuto» e/o dal trattamento concomitante con ACE inibitori (cfr. rubrica «Interazioni»).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di angioedemi durante l'infusione e fino a 24 ore dopo.

Qualora si manifesti una grave reazione da ipersensibilità (ad es. angioedema), l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito un trattamento adeguato (che può includere l'intubazione).

Tromboembolia

L'uso di Actilyse può aumentare il rischio di eventi tromboembolici in pazienti che presentano trombi, ad es. trombo del cuore sinistro (stenosi mitralica, fibrillazione atriale ecc.)

Per la terapia dell'infarto miocardico acuto e dell'embolia polmonare massiva acuta devono essere osservate anche le seguenti avvertenze e misure precauzionali:

• Non deve essere somministrata una dose di alteplase superiore a 100 mg a causa di un ulteriore aumento del rischio di emorragia intracranica. Occorre quindi prestare particolare attenzione affinché la dose di alteplase sia infusa secondo le istruzioni riportate sotto «Posologia/impiego».
• Antagonisti del GPIIb/IIIa: la somministrazione concomitante di antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.
• Pressione sistolica >160 mmHg (cfr. «Controindicazioni»).
• Il rischio di emorragie intracerebrali è aumentato nei pazienti anziani (ossia di 75 anni o più).
• Peso corporeo <50 kg.

Per la terapia dell'infarto miocardico acuto devono essere osservate anche le seguenti avvertenze e misure precauzionali:

• La trombolisi coronarica può causare aritmie da riperfusione. Le aritmie da riperfusione possono portare ad arresto cardiaco, essere potenzialmente fatali e richiedere l'uso di terapie antiaritmiche convenzionali.

Per la terapia dell'ictus ischemico acuto devono essere osservate anche le seguenti avvertenze e misure precauzionali:

Sanguinamenti

L'emorragia intracerebrale è l'effetto collaterale più comune, pur non determinando un aumento significativo della morbilità e della mortalità complessive in uno studio con 624 pazienti (Studio NINDS).

Rispetto alle altre indicazioni, i pazienti con ictus ischemico acuto trattati con Actilyse presentano un rischio significativamente più alto di emorragie intracraniche, tanto più che il sanguinamento si verifica prevalentemente all'interno dell'area infartuata.

Ciò vale soprattutto nelle seguenti circostanze:

• Tutte le situazioni elencate nella rubrica «Controindicazioni» e, in generale, tutte le situazioni che implicano un alto rischio di sanguinamento.
• Inizio ritardato del trattamento.
• I pazienti precedentemente trattati con acido acetilsalicilico (ASA) possono presentare un rischio aumentato di emorragie intracraniche e/o un aumento della mortalità, soprattutto se il trattamento con Actilyse viene ritardato.
• Rispetto ai pazienti più giovani, nei pazienti in età avanzata (oltre gli 80 anni) il successo terapeutico della trombolisi può essere leggermente inferiore indipendentemente dal trattamento e può esserci rischio più elevato di emorragie intracerebrali durante la trombolisi. In generale, il rapporto rischio-beneficio della trombolisi nei pazienti in età avanzata rimane positivo. Il beneficio della trombolisi in pazienti con ictus ischemico acuto deve essere valutato caso per caso rispetto ai rischi attesi.

Il trattamento non deve essere avviato oltre le 4,5 ore dall'esordio dei sintomi a causa di un rapporto beneficio-rischio sfavorevole, dovuto principalmente a quanto segue:

• gli effetti positivi del trattamento diminuiscono nel tempo
• il tasso di mortalità aumenta, in particolare nei pazienti precedentemente trattati con ASA
• il rischio di sanguinamenti sintomatici aumenta

Monitoraggio della pressione arteriosa

Per avviare il trattamento trombolitico, un'ipertensione non controllata o una pressione arteriosa (PA) sistolica >185 mmHg o una PA diastolica >110 mmHg devono essere trattate con attenzione. È necessario il monitoraggio della pressione arteriosa durante le prime 24 ore. In caso di PA sistolica >180 mmHg o di PA diastolica >105 mmHg, può essere somministrata una terapia antipertensiva endovenosa.

Particolari gruppi di pazienti con un beneficio ridotto rispetto ai rischi

Il rapporto rischio-beneficio di una terapia trombolitica è considerato meno favorevole, ma pur sempre positivo, nei pazienti con storia di ictus cerebrale o con diabete non controllato.

I pazienti con infarti estesi (ad es. più di 1/3 del territorio di irrorazione dell'arteria cerebrale media, effetto di massa, spostamento della linea mediana) sono a maggior rischio di esito sfavorevole, inclusi sanguinamenti gravi e morte. In tali pazienti, il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente considerato.

Il rapporto rischio-beneficio della somministrazione di Actilyse nei pazienti con ictus deve essere attentamente valutato nei seguenti casi:

• Convulsioni all'esordio dell'ictus
• Glicemia <50 mg/dl o >400 mg/dl (<2,8 mmol/l o >22,2 mmol/l); questo valore deve essere corretto prima dell'avvio del trattamento.

Edema cerebrale

La riperfusione dell'area ischemica può causare edema cerebrale nella zona infartuata. I pazienti con ipertensione arteriosa non adeguatamente trattata da anni, quelli con fibrillazione atriale o leucoencefalopatia presentano probabilmente un rischio aumentato di ictus cerebrale con disabilità o esito fatale e/o di emorragia cerebrale da moderata a grave. In questi pazienti, l'indicazione alla trombolisi deve essere valutata con particolare attenzione rispetto ai rischi.

I pazienti con ictus ischemico e i loro familiari devono essere informati con grande attenzione in merito ai rischi e ai potenziali benefici di una trombolisi.

Bambini e adolescenti

Finora sono disponibili esperienze solo limitate sull'uso di Actilyse nei bambini e negli adolescenti.

Negli adolescenti di ≥16 anni, il beneficio deve essere attentamente valutato caso per caso rispetto ai rischi.

Gli adolescenti di ≥16 anni con diagnosi confermata di ictus ischemico arterioso tromboembolico (ad eccezione degli «stroke mimics») devono essere trattati secondo le linee guida per gli adulti.

Sostanze ausiliarie

Actilyse 10 mg contiene 1,0 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino da 10 mg.

Actilyse 20 mg contiene 2,0 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino da 20 mg.

Actilyse 50 mg contiene 5,0 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino da 50 mg.

I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Interazioni

Principi attivi che influiscono sulla coagulazione/funzionalità piastrinica

Derivati cumarinici, anticoagulanti orali, antiaggreganti piastrinici, eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare (EBPM) e altri medicamenti che interferiscono con la coagulazione possono aumentare il rischio di sanguinamenti prima, durante e dopo la terapia con Actilyse (cfr. «Controindicazioni»).

Ictus ischemico acuto

Tali medicamenti devono essere evitati nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse di un ictus ischemico acuto.

Actilyse è un enzima che mantiene la propria attività a concentrazioni farmacologiche nei campioni di sangue in condizioni in vitro, provocando una possibile riduzione del fribrinogeno nei campioni di sangue raccolti. Questo fenomeno può essere parzialmente inibito dall'aggiunta di aprotinina (150-200 unità/ml). Pertanto, le prove della coagulazione e le misurazioni dell'attività fibrinolitica durante o subito dopo la terapia con Actilyse possono fornire valori inaffidabili.

ACE-inibitori

Il trattamento concomitante con ACE-inibitori può aumentare il rischio di reazioni da ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antagonisti del GPIIb/IIIa

La somministrazione concomitante di antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Le esperienze relative all'uso di Actilyse in donne in gravidanza sono limitate. Studi sperimentali sugli animali con dosi superiori a quelle somministrate nell'uomo hanno mostrato, oltre agli effetti farmacologici noti, immaturità fetale e/o embriotossicità. Nei casi di malattia acuta potenzialmente fatale, il beneficio deve essere valutato rispetto ai potenziali rischi.

Allattamento

Non è noto se alteplase sia escreto nel latte materno.

Si raccomanda cautela quando Actilyse viene somministrato a una donna in fase di allattamento e occorre decidere se interrompere l'allattamento nelle prime 24 ore successive alla somministrazione di Actilyse.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per Actilyse. Gli studi sugli animali con alteplase non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non pertinente

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati per le indicazioni di infarto miocardico, ictus ischemico acuto ed embolia polmonare sono stati valutati sulla base dei dati dello Studio Assent 2 (studio di 8299 pazienti trattati con Actilyse). Per l'indicazione di ictus ischemico acuto, le frequenze dell'effetto collaterale di emorragia intracranica si basano sui dati degli Studi NINDS ed ECASS III (studi condotti rispettivamente in 312 e 418 pazienti trattati con Actilyse in un intervallo di 0-4,5 ore).

Gli effetti indesiderati più comuni riscontrati durante l'uso di Actilyse sono sanguinamenti gravi che possono condurre a situazioni potenzialmente fatali, disabilità permanente o morte.

Sintomi neurologici quali sonnolenza, afasia, emiparesi, convulsioni possono essere associati a emorragie intracraniche.

Le categorie di frequenza utilizzate sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro reazioni anafilattoidi (come eruzione cutanea, orticaria, broncospasmi, ipotensione, angioedema, shock).

Patologie del sistema nervoso

Le frequenze indicate di seguito sono specifiche per le indicazioni di:

• infarto miocardico acuto ed embolia polmonare massiva acuta:

Comune: emorragie intracraniche (come emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, ictus emorragico, trasformazione emorragica dell'ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea).

• ictus ischemico acuto:

Molto comune: emorragie intracerebrali (NINDS: 15,4%; ECASS III: 14,1%) come emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, ictus emorragico, trasformazione emorragica dell'ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea.

La frequenza di questi effetti collaterali si basa sui dati degli studi NINDS ed ECASS III.

Patologie dell'occhio

Raro: emorragia dell'occhio, in particolare in pazienti con retinopatia diabetica.

Patologie cardiache

Raro: emorragia pericardica.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito e le relative frequenze sono specifici dell'indicazione di infarto miocardico acuto:

Non comune: aritmie da riperfusione (come aritmie, extrasistoli, fibrillazione/flutter atriale, blocco AV dal primo grado fino al blocco AV completo, bradicardia, tachicardia, aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, dissociazione elettromeccanica EMD). Le aritmie da riperfusione possono portare ad arresto cardiaco, essere potenzialmente fatali e richiedere l'uso di terapie antiaritmiche convenzionali.

Patologie vascolari

Molto comune: sanguinamenti come ematoma (17,1%).

Raro: embolia trombotica.

Non nota*: sanguinamenti di organi parenchimatosi (come emorragia epatica).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: emorragie delle vie respiratorie (come emorragie della faringe).

Non comune: emottisi, epistassi

Raro: emorragia del polmone

Patologie gastrointestinali

Comune: emorragie del tratto gastrointestinale (come sanguinamento gastrico, sanguinamento di ulcera gastrica, emorragia del retto, ematemesi, melena, emorragia della bocca, sanguinamento gengivale).

Raro: sanguinamenti nella regione retroperitoneale (come ematoma retroperitoneale), nausea.

Non nota*: vomito.

Nausea e vomito possono manifestarsi anche come sintomi di un infarto miocardico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi.

Patologie renali e urinarie

Comune: sanguinamenti nella regione urogenitale (come ematuria, emorragia delle vie urinarie).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: emorragia in sede di iniezione o in sede di puntura, come ematoma in sede di catetere, emorragia in sede di catetere.

Esami diagnostici

Non comune: diminuzione della pressione sanguigna.

Non nota*: aumento della temperatura corporea.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Non nota*: embolia adiposa (embolia da cristalli di colesterolo).

Procedure mediche e chirurgiche

Non nota*: necessità di trasfusione di sangue.

*Queste reazioni avverse derivano da segnalazioni spontanee.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

In caso di superamento della dose massima raccomandata aumenta il rischio di emorragie intracraniche.

In caso di sovradosaggio può verificarsi una riduzione clinicamente rilevante del fibrinogeno e di altri componenti della coagulazione del sangue.

Trattamento

In casi di questo tipo è generalmente possibile attendere la rigenerazione fisiologica di questi fattori una volta terminata la terapia con Actilyse. Qualora si verifichi un grave sanguinamento, si raccomanda la somministrazione di plasma congelato fresco o sangue fresco e, se necessario, possono essere somministrati antifibrinolitici sintetici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AD02

Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico.

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di Actilyse è una glicoproteina umana prodotta mediante tecnica genetica che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina. Quando viene somministrato per via endovenosa, Actilyse rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio finché non si lega alla fibrina. Il legame alla fibrina attiva Actilyse, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina e portando alla dissoluzione del coagulo di fibrina.

Farmacodinamica

A causa della sua relativa fibrino-specificità, Actilyse, somministrato a una dose totale di 100 mg, induce una moderata riduzione dei livelli di fibrinogeno circolante a circa il 60% dopo 4 ore, livelli che ritornano generalmente all'80% dopo 24 ore. Plasminogeno e alfa-2-antiplasmina diminuiscono rispettivamente al 20% e al 35% dopo 4 ore, per poi aumentare nuovamente a oltre l'80% dopo 24 ore. Una marcata e prolungata diminuzione del livello di fibrinogeno nel sangue è stata osservata solo in pochi pazienti.

Efficacia clinica

Pazienti con infarto miocardico acuto

Nei pazienti con infarto miocardico acuto sono stati esaminati due regimi posologici di Actilyse. L'efficacia di questi due regimi non è stata sottoposta a valutazione comparativa.

Infusione accelerata nei pazienti con infarto miocardico acuto

L'infusione accelerata di Actilyse è stata esaminata nell'ambito di uno studio multicentrico, internazionale (GUSTO), nel quale 41 021 pazienti con infarto miocardico acuto sono stati randomizzati a quattro regimi trombolitici. La somministrazione di 100 mg di alteplase in 90 minuti in combinazione con un'infusione endovenosa di eparina ha determinato una mortalità a 30 giorni inferiore (6,3%) rispetto alla somministrazione di streptochinasi, 1,5 milioni di UI in 60 minuti con eparina sottocutanea o endovenosa (7,3%). La riduzione assoluta dell'1,0% della mortalità a 30 giorni registrata con Actilyse rispetto alla streptochinasi è risultata statisticamente significativa (p=0,001).

I pazienti trattati con Actilyse hanno dimostrato un più alto tasso di pervietà dei vasi infartuati 60 e 90 minuti dopo la trombolisi rispetto ai pazienti trattati con streptochinasi. Dopo 180 minuti o più non sono state osservate differenze nei tassi di pervietà.

Un ampio studio sulla mortalità (ASSENT 2) in circa 17 000 pazienti ha dimostrato che alteplase è terapeuticamente equivalente a tenecteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni). L'uso di tenecteplase è stato associato a un'incidenza significativamente inferiore di sanguinamenti non intracranici rispetto all'uso di alteplase (26,4% vs 28,9%, p=0,0003). La riduzione del rischio emorragico è probabilmente correlata alla fibrino-specificità più elevata di tenecteplase e al regime posologico peso-dipendente.

Infusione in 3 ore nei pazienti con infarto miocardico acuto

In uno studio randomizzato, in doppio cieco (5013 pazienti) che ha confrontato Actilyse e placebo (Studio ASSET), i pazienti sottoposti a infusione di Actilyse entro 5 ore dall'esordio dei sintomi di un infarto miocardico acuto hanno evidenziato un miglioramento della sopravvivenza a 30 giorni rispetto ai pazienti trattati con placebo. Dopo 1 mese, il tasso di mortalità globale era del 7,2% nel gruppo in trattamento con Actilyse e del 9,8% nel gruppo placebo (p=0,001). Questo vantaggio del gruppo Actilyse rispetto al gruppo placebo si è mantenuto per 6 mesi (10,4% vs 13,1%, p=0,008).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco (721 pazienti) che ha confrontato Actilyse e placebo, i pazienti sottoposti a infusione di Actilyse entro 5 ore dall'esordio dei sintomi di un infarto miocardico acuto presentavano una funzionalità ventricolare sinistra migliore a 10-12 giorni dal trattamento rispetto ai pazienti trattati con placebo quando la frazione di eiezione globale è stata determinata mediante ventricolografia con mezzo di contrasto (50,7% vs 48,5%, p=0,01). Nei pazienti trattati con Actilyse, l'infarto è stato ridotto in modo significativo del 20% [determinato in base al rilascio cumulativo di HBD-(α-idrossibutirrato-deidrogenasi)] rispetto ai pazienti trattati con placebo (p=0,001). Nei pazienti trattati con Actilyse, gli episodi di shock cardiogeno, fibrillazione ventricolare e pericardite sono stati meno numerosi. Inoltre, la riduzione della mortalità a 14 giorni nei pazienti trattati con Actilyse era del 2,8%, rispetto al 5,7% registrato nei pazienti trattati con placebo (non significativo). Il gruppo Actilyse comprendeva 6 pazienti con ictus emorragico documentato e 1 paziente da ictus ischemico, mentre nel gruppo con placebo non si sono verificati ictus. Benché questi dati non dimostrino in maniera inequivocabile una riduzione significativa della mortalità in questo studio, sono comunque indicativi di una tendenza supportata dai risultati dello studio ASSET.

In uno studio controllato con placebo (LATE) con 5711 pazienti con infarto miocardico acuto ed esordio dei sintomi nelle 6-24 ore precedenti, l'infusione di 100 mg di Actilyse nell'arco di 3 ore è stata confrontata con placebo. Con Actilyse è stata osservata una riduzione non significativa della mortalità a 30 giorni del 14,1% (IC al 95%: 0-28,1%; p >0,05). In un'analisi della sopravvivenza richiesta da uno steering committee di pazienti trattati entro 12 ore dall'esordio dei sintomi è stata osservata una riduzione significativa della mortalità del 25,6% a favore di Actilyse (IC al 95%: 6,3-45%; p=0,023).

Pazienti con embolia polmonare massiva acuta

In uno studio comparativo randomizzato tra alteplase e urochinasi in 63 pazienti con embolia polmonare massiva acuta documentata mediante angiografia è stata osservata in entrambi i gruppi di trattamento una riduzione significativa dell'ipertensione polmonare indotta dall'embolia polmonare. La pressione arteriosa polmonare media (PAPm) è diminuita in entrambi i gruppi nell'arco di 12 ore da 28±7 mmHg a 17±6 mmHg. L'emodinamica polmonare è migliorata in modo significativamente più veloce nel gruppo trattato con Actilyse rispetto al gruppo trattato con urochinasi (trattamento x tempo-interazione: p=0,0006).

Pazienti con ictus ischemico acuto

Gli studi condotti sull'ictus ischemico acuto sono numerosi. Lo Studio NINDS è l'unico a non aver previsto limiti superiori di età, avendo infatti incluso anche pazienti oltre gli 80 anni. Tutti gli altri studi hanno escluso i pazienti di età superiore a 80 anni. Il beneficio della trombolisi in pazienti con ictus ischemico acuto deve essere valutato caso per caso rispetto ai rischi attesi.

Due studi in doppio cieco, controllati con placebo (NINDS t-PA Stroke Trial, parte 1 e parte 2) hanno incluso pazienti con deficit neurologico misurabile che hanno potuto completare lo screening e iniziare il trattamento entro 3 ore dall'esordio dei sintomi. Prima del trattamento è stata effettuata una tomografia computerizzata (TC) del cranio per escludere la presenza di un'emorragia intracranica sintomatica. Inoltre, i pazienti che presentavano disturbi associati a un aumento del rischio emorragico, deficit neurologici modesti, una sintomatologia in rapido miglioramento prima dell'inizio del trattamento in studio o una glicemia <50 mg/dl o >400 mg/dl sono stati esclusi. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 0,9 mg/kg di Actilyse (fino a un massimo di 90 mg) o al placebo. Actilyse è stato somministrato per il 10% della dose come bolo iniziale nell'arco di 1 minuto, seguito da un'infusione endovenosa continua della dose restante nell'arco di 60 minuti.

Lo studio iniziale (NINDS parte 1, n=291) ha valutato il miglioramento neurologico a 24 ore dall'esordio dell'ictus cerebrale. L'endpoint primario, la percentuale di pazienti con un miglioramento del punteggio nella National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) uguale o superiore a 4 punti o con recupero completo (punteggio NIHSS =0) non è risultato significativamente diverso tra i gruppi di trattamento. Un'analisi secondaria ha mostrato un dell'esito terapeutico a 3 mesi associato al trattamento con Actilyse migliore in base alle seguenti scale di valutazione dell'ictus cerebrale: indice di Barthel, scala di Rankin modificata (mRS), Glasgow Outcome Scale e scala NIHSS. In un secondo studio (NINDS parte 2, n=333), l'endpoint primario era l'esito terapeutico a 3 mesi. Un esito terapeutico positivo era definito come disabilità minima o nulla in base alle quattro scale utilizzate per la valutazione dell'ictus cerebrale: indice di Barthel (punteggio ≥95), scala di Rankin modificata (punteggio ≤1), Glasgow Outcome Scale (punteggio=1) e scala NIHSS (punteggio ≤1). L'odds ratio per un esisto terapeutico nel gruppo Actilyse era di 1,7 (IC al 95%: 1,2-2,6). Rispetto al placebo, l'aumento assoluto del numero di pazienti con disabilità minima o nulla è stato del 13% (mRS 0-1) (OR: 1,7; IC al 95%: 1,1-2,6). Actilyse ha dimostrato un beneficio costante anche in base ad altre scale neurologiche e di invalidità. Le analisi secondarie hanno dimostrato un miglioramento funzionale e neurologico costante in tutte e quattro le scale utilizzate per la valutazione dell'ictus cerebrale in base ai punteggi mediani. Questi risultati indicano una forte concordanza con i dati a 3 mesi sull'effetto del trattamento raccolti nella parte 1 dello studio. Dopo il trattamento con Actilyse è stato osservato un numero significativamente maggiore di emorragie intracraniche sintomatiche (secondo la definizione del NINDS) entro 36 ore rispetto al placebo (Actilyse 6,4%; placebo 0,65%). Non è stato invece riscontrato un aumento della mortalità a 90 giorni o dell'incidenza di gravi disabilità nei pazienti trattati con Actilyse rispetto al placebo (Actilyse 20,5%; placebo 17,3%).

Un'analisi aggregata con 2775 pazienti di 6 studi clinici randomizzati più grandi (NINDS parte 1 e 2, due studi ECASS e ATLANTIS parte A e B) ha valutato lo stato di disabilità dei pazienti trattati con Actilyse o placebo. Da questa analisi è emerso che la probabilità di un esito terapeutico positivo a 3 mesi aumenta in maniera inversamente proporzionale al tempo al trattamento con Actilyse. Emorragie intracraniche sintomatiche sono state osservate nel 5,9% dei pazienti trattati con Actilyse rispetto all'1,1% dei controlli (p <0,0001) e hanno evidenziato una correlazione con l'età, ma non con il tempo al trattamento. Questa analisi è di forte supporto all'idea che un trattamento rapido con Actilyse sia associato a un esito terapeutico migliore a 3 mesi, oltre a fornire evidenza del fatto che la finestra terapeutica può essere estesa fino a 4,5 ore.

In un ampio studio osservazionale (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) la sicurezza e l'efficacia di Actilyse nel trattamento dell'ictus cerebrale acuto entro le 3 ore sono state valutate nella pratica clinica di routine e confrontate con i risultati di studi clinici randomizzati (RCT). Per tutti i pazienti dovevano essere rispettate le condizioni dell'informazione professionale europea (RCP UE) di Actilyse. Sono stati raccolti i dati relativi al trattamento e al decorso di 6483 pazienti provenienti da 285 centri situati in 14 Paesi europei. L'endpoint primario era rappresentato dalle emorragie intracraniche sintomatiche entro le 24 ore e la mortalità a 3 mesi. Il tasso di emorragie intracraniche sintomatiche osservato nello studio SITS-MOST al Giorno 7 era simile a quello descritto negli studi randomizzati: 7,3% (IC al 95%: 6,7-8,0) nello Studio SITS-MOST vs 8,6% (IC al 95%: 6,1-11,1) negli RCT. La mortalità nello studio SITS-MOST è stata dell'11,3% (IC al 95%: 10,5-12,1) vs 17% (IC al 95%: 13,9-20,7) negli RCT. I risultati dello Studio SITS-MOST dimostrano che l'uso di Actilyse entro 3 ore dall'esordio dell'ictus è tanto sicuro nella pratica clinica di routine quanto negli studi clinici.

Lo Studio ECASS III è stato uno studio in doppio cieco, controllato con placebo condotto in pazienti con ictus cerebrale acuto e con una finestra terapeutica di 34,5 ore. Lo studio ha incluso pazienti con deficit neurologico misurabile, per i quali dovevano essere rispettate le condizioni dell'informazione professionale europea (RCP UE), ad eccezione della finestra temporale. Dopo esclusione di un'emorragia cerebrale o di un infarto maggiore mediante tomografia computerizzata, i pazienti con infarto ischemico acuto sono stati randomizzati in rapporto1:1, in doppio cieco, ad alteplase per via endovenosa (0,9 mg/kg di peso corporeo) o al placebo. L'endpoint primario era la disabilità a 90 giorni, suddivisa per decorso favorevole (scala di Rankin modificata [mRS] da 0 a 1) o sfavorevole (mRS da 2 a 6). Il principale endpoint secondario era un'analisi del decorso globale sulla base di una combinazione di quattro scale neurologiche e di invalidità. Gli endpoint di sicurezza comprendevano mortalità, emorragie intracraniche sintomatiche ed eventi indesiderati gravi. Sono stati randomizzati in totale 821 pazienti (418 alteplase/403 placebo). Il numero di pazienti con esito favorevole è stato più alto con alteplase (52,4%) rispetto al placebo (45,2%; odds ratio [OR]: 1,34; IC al 95% 1,02-1,76; p=0,038). Anche dall'analisi globale è emerso un esito terapeutico migliore con alteplase (OR: 1,28; IC al 95%: 1,00-1,65; p=0,048). Nei pazienti trattati con alteplase, l'incidenza di emorragia intracranica (sintomatica/asintomatica) è risultata più elevata rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con placebo (tutte le emorragie intracraniche: 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; emorragie intracraniche sintomatiche secondo la definizione del NINDS: 7,9% vs 3,5%, p=0,006; emorragie intracraniche sintomatiche secondo la definizione di ECASS III 2,4% vs 0,2%, p=0,008). La mortalità è risultata bassa e non ha evidenziato differenze significative tra alteplase (7,7%) e placebo (8,4%; p=0,681). I risultati dello studio ECASS III mostrano che Actilyse, somministrato tra 3 e 4,5 ore dopo l'esordio dei sintomi, migliora in modo significativo il decorso clinico nei pazienti con ictus ischemico acuto.

La sicurezza e l'efficacia di Actilyse nel trattamento dell'ictus ischemico acuto nella finestra temporale fino a 4,5 ore tra i primi sintomi e l'inizio del trattamento (onset to treatment time, OTT) sono state valutate sulla base di un registro in corso sull'infarto ischemico acuto (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Register). Sono stati confrontati i dati dell'esito terapeutico primario e della mortalità di 21 566 pazienti trattati nella finestra temporale da 0 a 3 ore con i dati di 2376 pazienti trattati tra 3 e 4,5 ore dopo l'esordio dell'ictus ischemico acuto (dati del 2010). L'incidenza delle emorragie intracerebrali sintomatiche (secondo la definizione del SITS-MOST) è risultata leggermente più alta nella finestra temporale da 3 a 4,5 ore (2,2%) rispetto alla finestra temporale fino a 3 ore (1,7%). I tassi di mortalità a 3 mesi sono risultati comparabili tra la finestra temporale da 3 a 4,5 ore (12,0%) e la finestra temporale da 0 a 3,0 ore (12,3%).

Pazienti anziani (>80 anni)

Il rapporto rischio-beneficio di alteplase in pazienti di età >80 anni è stato esaminato tramite metanalisi dei dati aggiustati di 6756 pazienti, tra cui soggetti di età superiore a 80 anni, provenienti da nove studi randomizzati che hanno confrontato alteplase con placebo o controlli in aperto.

L'effetto del trattamento con alteplase è risultato simile nei pazienti fino a 80 anni di età [ritardo medio del trattamento 4,1 ore: 990/2512 (39%) pazienti trattati con alteplase vs 853/2515 (34%) pazienti del gruppo di controllo hanno raggiunto un esito terapeutico positivo al Giorno 90/180; OR 1,25, IC al 95% 1,10-1,42] e in quelli di età superiore a 80 anni [ritardo medio del trattamento 3,7 ore: 155/879 (18%) pazienti trattati con alteplase vs 112/850 (13%) pazienti del gruppo di controllo hanno raggiunto un esito terapeutico positivo; OR 1,56, IC al 95% 1,17-2,08].

In pazienti di età superiore a 80 anni trattati con alteplase in un tempo fino a 3 ore è stato raggiunto un esito terapeutico positivo in 55/302 (18,2%) rispetto a 30/264 (11,4%) nel gruppo di controllo (OR 1,86, IC al 95% 1,11-3,13); nei pazienti trattati con alteplase tra 3 ore e 4,5 ore dopo l'evento, un esito terapeutico positivo è stato raggiunto in 58/342 (17,0%) rispetto a 50/364 (13,7%) nel gruppo di controllo (OR 1,36, IC al 95% 0,87-2,14).

Un'altra metanalisi effettuata sulla base della stessa banca dati con una coorte di pazienti che rispondeva ai criteri di selezione previsti dall'informazione professionale ha dimostrato che la probabilità di un esito positivo dopo un ictus (mRS 0-1 al Giorno 90/180) era aumentata fino a 4,5 ore dopo l'esordio dei sintomi dell'ictus, con beneficio del trattamento maggiore (valore p per l'interazione 0,0203) ed indipendente dall'età (valore p=0,7383).

Si è verificata emorragia parenchimale di tipo 2 entro 7 giorni in 231 (6,8%) dei 3391 pazienti trattati con alteplase; nel gruppo di controllo, la cifra è stata di 44 (1,3%) su 3365 (OR 5,55, IC al 95% 4,01-7,70).

Si è verificata emorragia parenchimale fatale di tipo 2 entro 7 giorni in 91 (2,7%) dei pazienti trattati con alteplase; nel gruppo di controllo, la cifra è stata di 13 (0,4%) pazienti (OR 7,14, IC al 95% 3,98-12,79).

In pazienti di età superiore a 80 anni trattati con alteplase si è verificata emorragia intracranica fatale entro 7 giorni in 32/879 (3,6%) rispetto a 4/850 (0,5 %) nel gruppo di controllo (OR 7,95, IC al 95% 2,79-22,60).

Tra i pazienti trattati con alteplase di età pari o inferiore a 80 anni si è verificata emorragia intracranica fatale entro 7 giorni in 59/2512 pazienti (2,3%) rispetto a 9/2515 pazienti (0,4 %) nel gruppo di controllo (OR 6,93, IC al 95% 3,42-14,02).

I pazienti di età superiore a 80 anni con ictus ischemico acuto sono a maggior rischio di esito sfavorevole a causa dell'età e di un NIHSS più elevato al basale.

Il trattamento con alteplase in pazienti di età superiore a 80 anni con ictus ischemico acuto aumenta la probabilità di un esito terapeutico favorevole (punteggio mRS 0-1) al Giorno 90/180 senza aumento della mortalità a 90 giorni rispetto al gruppo di controllo (267/879 [30,4%] rispetto a 259/850 [30,5 %], OR 0,95, IC al 95% 0,76-1,18).

La mortalità a 90 giorni è più bassa nel gruppo di pazienti più giovani (≤80 anni), indipendentemente dal trattamento (341/2512 [13,6%] per i pazienti di ≤80 anni trattati con alteplase rispetto a 297/2515 [11,8%] per il gruppo di controllo di ≤80 anni, OR 1,25, IC al 95% 1,05-1,49).

Nella popolazione anziana (>80 anni) con ictus ischemico acuto trattata con alteplase si è verificata emorragia intracranica sintomatica in 78/879 (8,9%) rispetto a 17/850 (2%) nel gruppo di controllo (OR 4,80, IC al 95% 2,81-8,20).

Nella popolazione più giovane trattata con alteplase (≤80 anni) con ictus ischemico acuto si è verificata emorragia intracranica sintomatica in 153/2512 pazienti (6,1%) rispetto a 27/2515 pazienti (1,1%) nel gruppo di controllo (OR 6,20, IC al 95% 4,09-9,38).

Il registro SITS-ISTR comprende 8658 pazienti di >80 anni trattati <4,5 ore dall'esordio dell'ictus. I dati di 2157 di questi pazienti, trattati da >3 a 4,5 ore dall'esordio dell'ictus sono stati confrontati con quelli di 6501 pazienti trattati a <3 ore.

L'indipendenza funzionale punteggio mRS 0-2) a 3 mesi era rispettivamente del 36% e del 37% (OR aggiustato 0,79, IC al 95% 0,68-0,92), la mortalità rispettivamente del 29,0% e del 29,6% (OR aggiustato 1,10, IC al 95% 0,95-1,28) e l'emorragia intracranica sintomatica (sICH; secondo la definizione del SITS-MOST) era rispettivamente del 2,7% e dell'1,6% (OR aggiustato 1,62, IC al 95% 1,12-2,34.

Bambini e adolescenti

Sono stati ottenuti i dati di uno studio di registro non randomizzato e non comparativo relativi a pazienti con ictus di età compresa tra 16 e 17 anni in terapia confermata con alteplase dal SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register, un registro internazionale indipendente).

In un'analisi ad interim dello studio di registro in corso, sono stati inclusi nel registro SITS i dati di un totale di 32 pazienti pediatrici di età compresa tra 16 e 17 anni in trattamento confermato con alteplase. La dose mediana di alteplase utilizzata in questa fascia di età era di 0,9 mg/kg (0,83-0,99 mg/kg). In 30 pazienti su 32, il trattamento è stato avviato entro la finestra temporale di 4,5 ore dall'esordio dei sintomi dell'ictus (22 entro 3 h; 8 entro 3-4,5 h; 1 entro 5-5,5 h; 1 caso non riportato). Il peso variava da 58 a 90 kg. La maggior parte dei pazienti presentava un ictus moderato o da moderato a grave con un NIHSS mediano di 9,0 (1-30) al basale.

I punteggi mRS erano disponibili in 24 pazienti su 32 al Giorno 90. Al Giorno 90, 16 pazienti su 24 presentavano un punteggio mRS di 0-1 (nessun sintomo o nessuna disabilità significativa) e altri 5 pazienti presentavano un mRS=2 (lieve disabilità). Ciò significa che 21 pazienti su 24 (circa il 90%) hanno raggiunto un esito finale favorevole al Giorno 90 in base alla mRS. I restanti 3 pazienti hanno riportato un esito finale di disabilità moderata (mRS=3; n=1), un esito di disabilità da moderata a grave (mRS=4; n=1) o morte entro 7 giorni (mRS=6; n=1).

Per sette pazienti, il punteggio mRS al Giorno 90 non è stato riportato. Stando alle ultime informazioni disponibili, 3 di questi 7 pazienti avevano un mRS=2 al Giorno 7, 3 dei 7 pazienti hanno riportato un chiaro miglioramento generale al Giorno 7 e 1 dei 7 pazienti con un ictus da moderato a grave all'inizio dello studio aveva un mRS=4 al Giorno 7.

Il registro includeva anche dati di sicurezza sugli effetti collaterali di sanguinamenti ed edema cerebrale per 31 pazienti su 32. Nessuno dei 31 pazienti della categoria di età 16-17 anni presentava emorragie intracerebrali sintomatici (sICH, emorragia da ICH di tipo PH2). In 5 casi si è sviluppato edema cerebrale dopo il trattamento con alteplase. Quattro (4) pazienti con edema cerebrale su 5 hanno riportato un mRS tra 0 e 2 al Giorno 90 o hanno mostrato un miglioramento generale al Giorno 7 dopo il trattamento. Un paziente ha riportato un mRS=4 (disabilità da moderata a grave) al Giorno 90. Nessun caso ha avuto esito fatale.

In sintesi, il registro SITS comprendeva 31 segnalazioni di pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni con ictus ischemico acuto che sono stati trattati con alteplase secondo le raccomandazioni previste per gli adulti. Sebbene l'esiguo numero di casi precluda un'analisi statistica, i risultati complessivi mostrano una tendenza positiva quando questi pazienti hanno ricevuto la dose corrispondente per gli adulti. I dati non sembrano mostrare un aumento del rischio di emorragia intracerebrale sintomatica o edema rispetto agli adulti.

Farmacocinetica

Assorbimento

La rilevante emivita T½ alfa è di 3,5-5 minuti. Ciò significa che dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 2,8-4,4 litri (V1) o di 8-9 litri (Vss).

Metabolismo / Eliminazione

Alteplase è rapidamente eliminato dal compartimento ematico ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica 550-680 ml/min). In condizioni fisiologiche, la maggior parte di alteplase in circolo è legata a inibitori. La clearance epatica di alteplase non è influenzata dalla presenza di altre proteine, inclusi gli inibitori di alteplase. I complessi formati da alteplase e dal suo inibitore sono eliminati rapidamente come alteplase libero. Per quanto riguarda la quantità rimanente nel compartimento ematico profondo, è stata misurata una emivita beta di circa 40 minuti.

Dati preclinici

Nei test di mutagenicità non sono emerse evidenze di un potenziale mutageno.

Negli animali in gravidanza non sono stati osservati effetti teratogeni dopo infusione endovenosa di dosi farmacologicamente efficaci. Nei conigli, dosi giornaliere superiori a 3 mg/kg/die hanno indotto embriotossicità (embrioletalità, ritardo di crescita). Nei ratti non sono stati osservati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale o sui parametri di fertilità a dosi fino a 10 mg/kg/die.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Actilyse non deve essere miscelato con altri medicamenti, né nello stesso flacone per infusione né nello stesso accesso venoso (neanche con eparina).

Stabilità / Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare la polvere liofilizzata fino al momento della preparazione al riparo dalla luce nella confezione originale.

Non conservare a temperature superiori a 25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C e per 8 ore a una temperatura di 30 °C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se preparata in condizioni asettiche, normalmente non si devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la manipolazione

Modo di somministrazione corretto:

Il contenuto di un flaconcino di Actilyse (10 mg, 20 mg o 50 mg) deve essere disciolto in condizioni asettiche nell'acqua per preparazioni iniettabili fornita in dotazione (10 ml, 20 ml o 50 ml, in base alle dimensioni del flacone di Actilyse) per ottenere una concentrazione pari a 1 mg Actilyse per ml.

A questo scopo, le confezioni da 20 mg e 50 mg contengono una cannula di trasferimento. Per la confezione da 10 mg deve essere utilizzata una siringa sterile.

Istruzioni per la ricostituzione di Actilyse

1	Ricostituire immediatamente prima della somministrazione.
2	Rimuovere le capsule di protezione presenti sui due flaconcini contenenti acqua sterile per preparazioni iniettabili e Actilyse polvere, sollevandole con il pollice.
3	Disinfettare il tappo di gomma di ciascun flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol.
4	Estrarre la cannula di trasferimento* dall'involucro. Non disinfettare né sterilizzare la cannula di trasferimento in quanto è già sterile. Rimuovere uno dei cappucci. (*se la confezione contiene una cannula di trasferimento. Per la ricostituzione è possibile utilizzare anche una siringa e un ago.)
5	Posizionare il flaconcino di acqua sterile per preparazioni iniettabili in posizione verticale su una superficie stabile. Forare il tappo di gomma inserendovi la punta della cannula di trasferimento verticalmente nel mezzo, premendo delicatamente ma con decisione e senza ruotare.
6	Tenere saldamente il flaconcino di acqua sterile per preparazioni iniettabili e la cannula di trasferimento con una mano, utilizzando le due alette laterali. Rimuovere il secondo cappuccio nella parte superiore della cannula di trasferimento.
7	Tenere saldamente il flaconcino di acqua sterile per preparazioni iniettabili e la cannula di trasferimento con una mano, utilizzando le due alette laterali. Tenere il flaconcino di Actilyse polvere in posizione verticale sopra la cannula di trasferimento capovolgendolo e posizionare la punta della cannula di trasferimento precisamente nel centro del tappo. Spingere il flaconcino con il liofilizzato verticalmente verso il basso sulla cannula di trasferimento, perforando il tappo di gomma, delicatamente ma con decisione e senza ruotare.
8	Invertire i due flaconcini per far sì che l'acqua di fluisca completamente nel liofilizzato.
9	Rimuovere il flaconcino dell'acqua vuoto insieme alla cannula di trasferimento ed eliminarli.
10	Prendere il flaconcino con Actilyse ricostituito e ruotarlo delicatamente per sciogliere eventuali residui di polvere ancora presenti. Non agitare, poiché si potrebbe formare della schiuma. Se sono presenti bolle, lasciare riposare la soluzione per alcuni minuti fino a farle scomparire.
11	La soluzione ricostituita contiene 1 mg/ml di Actilyse. Deve essere trasparente e da incolore a leggermente giallastra e non deve contenere particelle.
12	Prelevare la quantità necessaria utilizzando esclusivamente un ago sterile e una siringa sterile. Per evitare fuoriuscite, non utilizzare il punto forato con la cannula di trasferimento.
13	Utilizzare immediatamente. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

La soluzione ricostituita da 1 mg/ml può essere ulteriormente diluita con una soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) fino a una concentrazione minima di 0,2 mg/ml, dato che non si può escludere il presentarsi di torbidità nella soluzione ricostituita.

L'ulteriore diluizione della soluzione ricostituita da 1 mg/ml con acqua sterile per preparazioni iniettabili o l'uso di soluzioni per infusione contenenti carboidrati (ad es. destrosio) non sono raccomandati perché ciò aumenta la formazione di torbidità.

Actilyse non deve essere miscelato con altri medicamenti, né nello stesso flacone per infusione né nello stesso accesso venoso (neanche con eparina).

Per ottenere un dosaggio preciso, Actilyse deve essere somministrato con perfusori/pompe infusionali. Qualora questi non fossero disponibili, è possibile utilizzare un altro sistema infusionale che ugualmente garantisca un'impostazione precisa della velocità di infusione.

Per essere certi che il paziente riceva l'intera dose di Actilyse, il volume residuo all'interno del sistema infusionale deve essere minimo.

Numero dell'omologazione

48313 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione con 1 flaconcino da 10 mg di principio attivo e 1 flaconcino da 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Confezione con 1 flaconcino da 20 mg di principio attivo e 1 flaconcino da 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Confezione con 1 flaconcino da 50 mg di principio attivo e 1 flaconcino da 50 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Categoria di dispensazione: B

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Svizzera) GmbH, Basilea

Stato dell'informazione

Giugno 2025