Alyftrek 4 mg/20 mg/50 mg Filmtabletten / Alyftrek 10 mg/50 mg/125 mg Filmtabletten – Fachinformation für Fachpersonen

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vanzacaftor (als Vanzacaftor Hemicalcium-Monohydrat), Tezacaftor, Deutivacaftor.

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromellose (E464), Hypromelloseacetatsuccinat, Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Natriumdodecylsulfat (E487).

Tabletten-Filmüberzug

Karmin (E120), Brillantblau FCF Aluminiumlake (E133), Hydroxypropylcellulose (E463), Hypromellose (E464), rotes Eisenoxid (E172), Talkum (E553b), Titandioxid (E171).

Jede 4 mg/20 mg/50 mg Filmtablette enthält maximal 0,86 mg Natrium.

Jede 10 mg/50 mg/125 mg Filmtablette enthält maximal 2,16 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette (Tablette)

Alyftrek 4 mg/20 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Vanzacaftor-Calcium-Dihydrat entsprechend 4 mg Vanzacaftor, 20 mg Tezacaftor und 50 mg Deutivacaftor als Fixdosis-Kombination.

Violette, runde Tablette mit der Prägung «V4» auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite (7,35 mm Durchmesser).

Alyftrek 10 mg/50 mg/125 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Vanzacaftor-Calcium-Dihydrat entsprechend 10 mg Vanzacaftor, 50 mg Tezacaftor und 125 mg Deutivacaftor als Fixdosis-Kombination.

Violette, kapselförmige Tablette mit der Prägung «V10» auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite (15 mm × 7 mm).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alyftrek ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen oder eine Mutation im CFTR-Gen haben, bei der klinische Daten und/oder In-vitro-Daten ein Ansprechen zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 4).

Dosierung/Anwendung

Alyftrek sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten mit CF nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mindestens einer F508del-Mutation oder einer anderen ansprechenden Mutation mithilfe einer präzisen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei allen Patienten wird eine Kontrolle der Transaminasenwerte (ALT und AST) sowie des Gesamtbilirubins empfohlen und zwar vor Behandlungsbeginn, monatlich während der ersten 6 Monate der Behandlung, alle 3 Monate während der darauffolgenden 6 Monate und danach jährlich. Bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten Lebererkrankung oder Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollten gemäss den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.

Jede Dosis soll auf einmal zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden, und zwar einmal täglich zu etwa der gleichen Tageszeit (siehe «Art der Anwendung»).

Verspätete Dosisgabe

Wenn seit der versäumten Dosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.

Wenn seit der versäumten Dosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis auslassen und die Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Gabe mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) muss die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprofloxacin ist kein klinisch relevanter Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Alyftrek zu erwarten. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprofloxacin wird daher nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

• Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A): Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Die Leberfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• Mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Die Anwendung wird nicht empfohlen. Eine Behandlung mit Alyftrek sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Im Falle einer Behandlung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Leberfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Alyftrek sollte nicht angewendet werden. Es wurde nicht an CF-Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei CF-Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Die klinischen Studien mit Alyftrek schlossen keine ausreichende Zahl von CF-Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alyftrek bei Kindern unter 6 Jahren sind bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Patienten mit CF sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerkleinert, oder zerbrochen werden, da derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die andere Arten der Anwendung unterstützen.

Alyftrek Tabletten sollen zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe «Pharmakokinetik»).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Alyftrek zu verzichten (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhte Transaminasenwerte und Leberschädigung

Bei Patienten mit und ohne fortgeschrittene Vorerkrankungen der Leber, die ein Arzneimittel mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor einnahmen, das einen gleichen (Tezacaftor) und einen ähnlichen (Ivacaftor) Wirkstoff wie Alyftrek enthielt, wurden innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation gemeldet. Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen CF-Patienten beobachtet, die mit Alyftrek behandelt wurden. Bei allen CF-Patienten wird eine Kontrolle der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins empfohlen und zwar vor Behandlungsbeginn mit Alyftrek, monatlich während der ersten 6 Monate der Behandlung, alle 3 Monate während der darauffolgenden 6 Monate und danach jährlich. Bei CF-Patienten mit einer anamnestisch bekannten Lebererkrankung oder Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Falls ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Leberschädigung hindeuten (wie z.B. Gelbsucht und/oder dunkelgefärbter Urin, unerklärliche Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten oder Anorexie) ist die Behandlung mit Alyftrek zu unterbrechen und umgehend eine Kontrolle der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins durchzuführen. Im Falle von ALT- oder AST-Werten > 5 × der Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT- oder AST-Werten > 3 × ULN mit Bilirubin > 2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgegangen sind. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Patienten, bei denen die Behandlung nach der Unterbrechung wieder aufgenommen wird, müssen engmaschig überwacht werden.

Bei CF-Patienten mit vorbestehender, fortgeschrittener Lebererkrankung (wie z.B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) sollte Alyftrek mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Im Falle einer Behandlung müssen die Patienten nach Behandlungsbeginn engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten, welche die Behandlung mit einem Arzneimittel, das Tezacaftor oder Ivacaftor enthält, wegen Nebenwirkungen absetzten oder unterbrachen

Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Alyftrek bei Patienten vor, die eine frühere Behandlung mit einem Arzneimittel, das Tezacaftor oder Ivacaftor enthielt, wegen Nebenwirkungen absetzten oder unterbrachen. Bevor Alyftrek bei solchen Patienten angewendet wird, sind Nutzen und Risiken der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Falls bei solchen Patienten eine Behandlung mit Alyftrek begonnen wird, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich.

Depressionen

Bei Patienten, die mit Alyftrek behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen vor. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Arzneimittelinteraktionen

CYP3A-Induktoren

Es ist damit zu rechnen, dass die Exponierung von Vanzacaftor (VNZ), Tezacaftor (TEZ) und Deutivacaftor (D-IVA) bei gleichzeitiger Anwendung von mässigen oder starken CYP3A-Induktoren reduziert wird, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Alyftrek führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit mässigen oder starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

CYP3A-Inhibitoren

Die Exponierung von VNZ, TEZ und D-IVA wird durch die gleichzeitige Anwendung von mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren erhöht. Daher ist eine Reduktion der Dosis von Alyftrek erforderlich, wenn es gleichzeitig mit mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Katarakte

Bei CF-Patienten unter 18 Jahren wurde unter einer Behandlung, die Ivacaftor (IVA) enthielt, über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da D-IVA ein deuteriertes Isotopolog von IVA ist, werden bei CF-Patienten unter 18 Jahren, die eine Behandlung mit Alyftrek beginnen, vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).

Patienten nach Organtransplantation

Alyftrek wurde nicht bei CF-Patienten nach Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe «Interaktionen» für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Alyftrek

CYP3A-Induktoren

VNZ, TEZ und D-IVA sind Substrate von CYP3A. VNZ und D-IVA sind sensitive Substrate von CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Alyftrek führen. Die gleichzeitige Anwendung von Alyftrek mit mässigen oder starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beispiele für mässige oder starke CYP3A-Induktoren sind:

• Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Efavirenz.

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von VNZ um das 10,5-Fache, die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache und die AUC von D-IVA um das 11,1-Fache. Die Dosis von Alyftrek sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:

• Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
• Telithromycin und Clarithromycin

Simulationen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren die AUCs von VNZ, TEZ und D-IVA um das etwa 2,4- bis 3,9-Fache, das 2,1-Fache resp. das 2,9- bis 4,8-Fache erhöhen kann. Die Dosis von Alyftrek sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:

• Fluconazol
• Erythromycin
• Verapamil

Die gleichzeitige Gabe von Alyftrek und Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA führen. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Alyftrek zu verzichten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ciprofloxacin

Alyftrek wurde nicht im Hinblick auf die gleichzeitige Anwendung mit Ciprofloxacin evaluiert. Allerdings hatte Ciprofloxacin keine klinisch relevante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von TEZ oder IVA und es ist nicht damit zu rechnen, dass es eine klinische relevante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von VNZ oder D-IVA hat. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Alyftrek und Ciprofloxacin keine Dosisanpassung notwendig.

Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA auf andere Arzneimittel

CYP2C9-Substrate

D-IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Alyftrek mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Alyftrek kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

Interaktionspotential mit Transportern

Alyftrek wurde nicht im Hinblick auf die gleichzeitige Anwendung mit P-Glycoprotein (P-gp)-Substraten untersucht. Allerdings erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache. Die Anwendung von Alyftrek kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

Ausgehend von In-vitro-Daten haben VNZ, TEZ und D-IVA ein geringes Potential für eine Hemmung von OATP1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen. D-IVA hat in vitro ein vergleichbares Hemmpotential bei OATP1B1 wie IVA. Die gleichzeitige Anwendung von TEZ/IVA mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin.

Substrate des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)

VNZ und D-IVA sind Hemmer des BCRP in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von Alyftrek mit BCRP-Substraten kann die Bioverfügbarkeit dieser Substrate erhöhen. Dazu liegen allerdings noch keine klinischen Untersuchungen vor. Bei gleichzeitiger Anwendung von BCRP-Substraten ist daher Vorsicht geboten und es ist eine angemessene Überwachung erforderlich.

Hormonelle Kontrazeptiva

Es ist nicht zu erwarten, dass Alyftrek einen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat. Alyftrek wurde nicht im Hinblick auf die gleichzeitige Anwendung mit oralen Kontrazeptiva untersucht. TEZ in Kombination mit IVA und IVA allein wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Norethindron untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Basierend auf In-vitro-Daten haben VNZ, TEZ und D-IVA nur ein geringes Potential für eine Induktion oder Inhibition von CYP3A.

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit den einzelnen Wirkstoffen zeigten keine direkte Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Alyftrek während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Einige Daten zeigen, dass TEZ und IVA in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von D-IVA in die Milch wurde nicht untersucht. Bei tierexperimentellen Studien traten VNZ, TEZ und IVA jedoch in die Milch über (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Alyftrek verzichtet werden soll/die Behandlung mit Alyftrek zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Der Einfluss von VNZ, TEZ und D-IVA auf die Fertilität wurde beim Menschen nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keinen Einfluss von VNZ und TEZ auf die Fertilität. In tierexperimentellen Studien wurde der Einfluss von D-IVA auf die Fertilität nicht untersucht, jedoch zeigte IVA eine Wirkung auf die Fertilität bei Ratten (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Alyftrek auf die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen wurde nicht spezifisch untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Alyftrek basiert auf den Daten von 480 Patienten ab 12 Jahren aus zwei randomisierten, Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA)-kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 121-102 und 121-103) mit 52 Wochen Behandlungsdauer. In beiden Studien nahmen alle Patienten an einer 4-wöchigen Einlaufphase mit ELX/TEZ/IVA teil.

In den Studien 121-102 und 121-103 betrug der Anteil von CF-Patienten, welche die Behandlung mit Alyftrek aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, 3,8 %.

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mindestens 2 der mit Alyftrek behandelten Patienten (≥0,4 %) auftraten, waren ein ALT-Anstieg (0,4 %) und ein AST-Anstieg (0,4 %). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Alyftrek behandelten CF-Patienten waren Kopfschmerz (15,8 %) und Diarrhoe (12,1 %).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Tabelle 3 zeigt die Gesamtinzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei CF-Patienten, die mit Alyftrek behandelt wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Alyftrek sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (<1 /10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studie stimmten im Allgemeinen mit den in den Studien 121-102 und 121-103 erhobenen Sicherheitsdaten überein.

• Eine 24-wöchige, offene klinische Studie (Studie 121-105, Kohorte B1) an 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Patienten, welche die Behandlung mit TEZ oder IVA enthaltenden Arzneimitteln aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt oder unterbrochen haben, waren von den beiden Studien ausgeschlossen. Daher liegen keine Sicherheitsdaten zu unerwünschten Wirkungen von Alyftrek bei Patienten vor, welche die Behandlung mit TEZ oder IVA enthaltenden Arzneimitteln zuvor wegen unerwünschter Wirkungen abgesetzt oder unterbrochen haben.

Die Studien 121-102 und 121-103 waren nicht dazu konzipiert, aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von unerwünschten Wirkungen zwischen den Behandlungsgruppen mit Alyftrek und ELX/TEZ/IVA zu untersuchen. Weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen unter ELX/TEZ/IVA sind der Fachinformation von ELX/TEZ/IVA zu entnehmen.

Erhöhte Transaminasenwerte

In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8 ×, > 5 × oder > 3 × ULN unter Alyftrek 1,3 %, 2,5 % resp. 6,0 % und unter ELX/TEZ/IVA 0,2 %, 1,2 % resp. 3,1 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen unter Alyftrek betrug 9,0 % und unter ELX/TEZ/IVA 7,1 %. Von den mit Alyftrek behandelten Patienten brachen 1,5 % die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte ab und von den mit ELX/TEZ/IVA behandelten Patienten 0,6 %.

Ausschläge

In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) unter Alyftrek 11,0 % und unter ELX/TEZ/IVA 7,7 %. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von Hautausschlägen betrug 9,4 % bei Männern und 13,0 % bei Frauen unter der Behandlung mit Alyftrek und 7,6 % bei Männern resp. 7,9 % bei Frauen unter der Behandlung mit ELX/TEZ/IVA.

Eine Rolle von hormonellen Kontrazeptiva beim Auftreten von Hautausschlag kann nicht ausgeschlossen werden. Bei CF-Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Therapie mit Alyftrek und der hormonellen Kontrazeptiva zu erwägen. Nach dem Abklingen des Hautausschlags ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit Alyftrek ohne hormonelle Kontrazeptiva zu erwägen. Wenn der Hautausschlag nicht wieder auftritt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden.

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinase-Werten > 5 × ULN unter Alyftrek 7,9 % und unter der Behandlung mit ELX/TEZ/IVA 6,5 %. Behandlungsabbrüche wegen erhöhter Kreatinphosphokinase-Werte betrugen 0,2 % unter den mit Alyftrek behandelten Patienten und 0,2 % bei den mit ELX/TEZ/IVA behandelten Patienten.

Pädiatrische Population

Die Sicherheitsdaten von Alyftrek in Studie 121-105, Kohorte B1, wurden bei 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von jugendlichen Patienten stimmt generell mit dem von erwachsenen Patienten überein.

Erhöhte Transaminasenwerte (Patienten im Alter von 6-12 Jahren)

In Studie 121-105, Kohorte B1, bei CF-Patienten von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von > 8 ×, > 5 × oder > 3 × ULN 0,0 %, 1,3 % resp. 3,8 %. Von den mit Alyftrek behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, oder brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausschläge (Patienten im Alter von 6-12 Jahren)

In Studie 121-105, Kohorte B1, bei Patienten von 6 bis unter 12 Jahren trat bei 4 Patienten (5,1 %) mindestens 1 Ausschlag auf. Die Ausschläge waren leicht. Keiner der mit Alyftrek behandelten Patienten unterbrach die Behandlung wegen Ausschlägen oder brach sie deshalb ab.

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (Patienten im Alter von 6-12 Jahren)

In Studie 121-105 bei Patienten von 6 bis unter 12 Jahren trat bei 2 Patienten (2,6 %) ein Kreatinphosphokinase (CK)-Anstieg auf. Beide Ereignisse waren leicht. Keiner der mit Alyftrek behandelten Patienten unterbrach die Behandlung wegen eines Anstiegs der Kreatinphosphokinase-Werte oder setzte sie deshalb ganz ab.

Spezialpopulationen

Das Sicherheitsprofil von Alyftrek war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV₁) sowie nach geographischer Region.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Alyftrek steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R07AX33

Wirkungsmechanismus

VNZ und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von bestimmten CFTR-Mutationsformen (einschliesslich F508del-CFTR) haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. D-IVA erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.

Die kombinierte Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro und der Schweisschloridkonzentration (SwCl-Konzentration) bei CF-Patienten zeigten.

CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren

Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf VNZ/TEZ/D-IVA wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-Zelllinien, die mit individuellen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. VNZ/TEZ/D-IVA erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.

Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber Baseline des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.

Die klinischen Resultate stimmten mit den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen überein und weisen darauf hin, dass ein einziges ansprechendes Allel (einschliesslich der F508del-Mutation) ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Tabelle 4 zeigt die ansprechenden CFTR-Mutationen in FRT-Zellen, die auf klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten oder Extrapolation beruhen und darauf hindeuten, dass VNZ/TEZ/D-IVA den Chloridtransport um mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline erhöht.

Das Vorkommen der in Tabelle 4 aufgeführten CFTR-Mutationen sollte weder anstelle einer Diagnose von zystischer Fibrose noch als alleiniger Faktor für Verschreibungszwecke verwendet werden.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration

In Studie 121-102 (Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508del- und eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,4 mmol/l (95 % KI: -10,5; -6,3; p <0,0001).

In Studie 121-103 (Patienten mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation sind, oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht, und keine F508del-Mutation haben) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -2,8 mmol/l (95 %-KI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).

In Studie 121-105, Kohorte B1 (Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht), betrug die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,6 mmol/l (95 %-KI: -11,0; -6,3).

Kardiovaskuläre Wirkungen

Wirkung auf das QT-Intervall

Nach einer Exposition bis zum 6-Fachen im Vergleich zur Exposition nach Gabe der maximalen empfohlenen Dosis VNZ und von Dosen bis zum 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und D-IVA war bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls festzustellen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Alyftrek bei Patienten mit CF ab 12 Jahren wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, ELX/TEZ/IVA-kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 121-102 und 121-103) untersucht. Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Alyftrek bei CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren sind durch Ergebnisse aus Studien mit Alyftrek bei CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studie 121-102 und 121-103) und weitere Daten aus einer offenen Phase-3-Studie (Studie 121-105, Kohorte B1) belegt.

Studie 121-102 und 121-103

Studie 121-102 war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508del- und eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]. Insgesamt erhielten 398 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 30,8 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4-wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während eines 52-wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4-wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV₁ bei Baseline 67,1 Prozentpunkte (Spanne: 28,0; 108,6) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 53,9 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).

Studie 121-103 war eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die einen der folgenden Genotypen aufwiesen: homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht und ohne F508del-Mutation. Insgesamt erhielten 573 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 33,7 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4-wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4-wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV₁ bei Baseline 66,8 Prozentpunkte (Bereich: 36,4; 112,5) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 42,8 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).

In beiden Studien wurde der primäre Endpunkt der Bewertung der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV₁ gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 untersucht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt bewertete die Überlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24.

Da in Studie 121-102 und Studie 121-103 die Untergrenzen des 95 %-KI der LS-Mittelwertdifferenz der absoluten Veränderung des ppFEV₁ gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 höher als - 3,0 Prozentpunkte waren (die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Marge), belegen diese Ergebnisse die Nicht-Unterlegenheit von Alyftrek im Vergleich zu ELX/TEZ/IVA.

Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse von Studie 121-102 und 121-103.

In Studie 121-102 und Studie 121-103 war die Rate der pulmonalen Exazerbationen bis Woche 52 und die absolute Veränderung des CFQ-R RD (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose, respiratorische Domäne) bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert bei den mit Alyftrek und den mit ELX/TEZ/IVA behandelten Patienten ähnlich. Die statistische Signifikanz dieser Ergebnisse wurde nicht angegeben, da die Ergebnisse nicht in das vorgegebene Mehrfachtestverfahren einbezogen waren.

Studie 121-105

Studie 121-105 war eine offene Multikohortenstudie bei Patienten mit CF und mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA ansprach. In Kohorte A1 wurden die Pharmakokinetik- und Sicherheitsparameter von Alyftrek während eines 22-tägigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 17 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht. In Kohorte B1 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Alyftrek während eines 24-wöchigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 9,1 Jahre) untersucht. In Kohorte B1 erhielten alle Patienten zu Studienbeginn ELX/TEZ/IVA. Das mittlere ppFEV₁ bei Baseline betrug unter ELX/TEZ/IVA 99,7 Prozentpunkte (Bereich: 29,3; 146,0) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline unter ELX/TEZ/IVA betrug 40,4 mmol/l (Spanne: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).

In Studie 121-105, Kohorte B1, waren die Sicherheit und Verträglichkeit die primären Endpunkte. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die absolute Veränderung des ppFEV₁ und die absolute Veränderung der SwCl-Konzentration bis einschliesslich Woche 24.

Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von VNZ, TEZ und D-IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach dem Beginn der Behandlung mit einer einmal täglichen Dosis VNZ/TEZ/D-IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von VNZ innerhalb von 20 Tagen einen Steady State, die Plasmakonzentrationen von TEZ innerhalb von 8 Tagen und die von D-IVA ebenfalls innerhalb von 8 Tagen.

Nach der Verabreichung von VNZ/TEZ/D-IVA bis zum Erreichen des Steady State beträgt das Akkumulationsverhältnis auf der Grundlage der AUC ungefähr 6,09 für VNZ, 1,92 für TEZ und 1,74 für D-IVA. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für VNZ/TEZ/D-IVA im Steady State bei CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren sind in Tabelle 7 gezeigt.

Absorption

Für VNZ, TEZ und D-IVA beträgt die mediane (Bereich) t_max (Zeit bis zur Erreichung der Höchstkonzentration) etwa 7,80 Stunden (3,70 bis 11,9 Stunden), 1,60 Stunden (1,40 bis 1,70 Stunden) resp. 3,7 Stunden (2,7 bis 11,4 Stunden).

Die Bioverfügbarkeit (AUC) von VNZ steigt um das etwa 4- bis 6-Fache, wenn es zusammen mit fetthaltigen Mahlzeiten anstatt nüchtern gegeben wird. Auch die Bioverfügbarkeit von D-IVA steigt um das etwa 3- bis 4-Fache, wenn es zusammen mit fetthaltigen Mahlzeiten anstatt nüchtern gegeben wird, während eine Mahlzeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

VNZ und D-IVA werden zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und alpha 1-saures Glycoprotein. TEZ wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin.

Nach oraler Verabreichung von VNZ/TEZ/D-IVA betrug das mittlere (SD) scheinbare Verteilungsvolumen von VNZ, TEZ und D-IVA 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) resp. 157 l (47,3). VNZ, TEZ und D-IVA gehen nicht vorrangig in rote Blutkörperchen des Menschen über.

Metabolismus

VNZ unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung, hauptsächlich durch CYP3A4/5-Enzyme. VNZ hat keine zirkulierenden Hauptmetabolite.

TEZ unterliegt beim Menschen ebenfalls einer umfangreichen Metabolisierung, hauptsächlich durch CYP3A4/5-Enzyme. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg ¹⁴C-TEZ an gesunde männliche Probanden, traten beim Menschen drei zirkulierende Hauptmetabolite von TEZ auf, nämlich M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ hat eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität als TEZ oder M1-TEZ und M5-TEZ wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen. Ein anderer, weniger bedeutender zirkulierender Metabolit, M3-TEZ, wird durch direkte Glukuronidation aus TEZ gebildet.

D-IVA wird in erster Linie durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei zwei zirkulierende Hauptmetabolite entstehen, M1-D-IVA und M6-D-IVA. Im Vergleich zu IVA zeigte D-IVA eine grössere metabolische Stabilität und bildete weniger M1-D-IVA, dem deuterierten Äquivalent von M1-IVA. M1-D-IVA besitzt etwa ein Fünftel der Wirkstärke von D-IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-D-IVA ist der zweite Hauptmetabolit von D-IVA, dem deuterierten Äquivalent von M6-IVA, und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von VNZ/TEZ/D-IVA betrugen die mittleren (SD) scheinbaren Clearance-Werte von VNZ, TEZ und D-IVA 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h resp. 6,52 (2,77) l/h. Die mittleren (SD) terminalen Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der VNZ/TEZ/D-IVA Fixdosis-Kombinationstabletten betrugen etwa 54,0 (10,1) Stunden, 92,4 (23,1) Stunden resp. 17,3 (2,67) Stunden. Die mittleren (SD) effektiven Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der Fixdosis-Kombinationstabletten von VNZ/TEZ/D-IVA betrugen etwa 92,8 (30,2) Stunden, 22,5 (5,85) Stunden resp. 19,2 (8,71) Stunden.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-VNZ allein (91,6 %) wurde der grösste Teil der Radioaktivität über die Fäzes eliminiert, vorwiegend als Metabolite.

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-TEZ allein wurde die Mehrheit der Dosis (72 %) in den Fäzes ausgeschieden (unverändert oder als M2-TEZ) und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (hauptsächlich M2-TEZ), was zu einer mittleren Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach der Dosis führte.

Die präklinischen Daten deuten darauf hin, dass der grösste Teil von ¹⁴C-D-IVA und ¹⁴C-IVA in den Fäzes ausgeschieden wird. Die ausgeschiedenen Hauptmetabolite von D-IVA waren M1-D-IVA und M6-D-IVA. Die ausgeschiedenen Hauptmetabolite von IVA waren M1-IVA und M6-IVA. Aufgrund der ähnlichen Struktur (deuteriertes Isotopolog) und der präklinischen Daten wird davon ausgegangen, dass die Ausscheidung von D-IVA beim Menschen ähnlich ist wie die von IVA.

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-IVA allein wurde der grösste Teil von IVA (87,8 %) nach der metabolischen Umwandlung über die Fäzes eliminiert. Die Ausscheidung von IVA und dessen Metaboliten im Urin war minimal (nur 6,6 % der IVA-Dosis wurden im Urin wiedergefunden).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

VNZ/TEZ/D-IVA wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Nach einer Einzeldosis von VNZ/TEZ/D-IVA zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 30 % niedrigere Gesamt-Bioverfügbarkeit von VNZ, eine vergleichbare Gesamt-Bioverfügbarkeit von TEZ und eine um 20 % niedrigere Gesamt-Bioverfügbarkeit von D-IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit ähnlichen demographischen Merkmalen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von VNZ, TEZ und D-IVA im Urin ist vernachlässigbar (siehe «Ausscheidung»).

VNZ allein oder in Kombination mit TEZ und D-IVA wurde bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m²) oder bei CF-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von VNZ bei Patienten mit leicht (N = 126; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m²) und mässig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m²) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m² oder höher) vergleichbar war.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von TEZ bei Patienten mit leicht (N = 172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m²) und mässig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m²) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m² oder höher) vergleichbar war.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von D-IVA bei Patienten mit leicht (N = 132; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m²) und mässig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m²) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m² oder höher) vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Die klinischen Studien mit VNZ/TEZ/D-IVA schlossen keine ausreichende Zahl von CF-Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere CF-Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche mit CF im Alter von 6 bis unter 18 Jahren

Die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA, die in Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 8 nach Altersgruppen aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Erwachsenen mit CF beobachteten Bereich.

Ethnie

Die ethnische Abstammung hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von VNZ, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von weisshäutigen (N = 664) und nicht weisshäutigen Patienten (N = 43) ergab. Bei den nicht weisshäutigen Patienten handelte es sich um 9 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 7 Asiaten, 7 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 2 Ureinwohner Nordamerikas oder Alaskas, 2 Patienten mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 16 Patienten, die nicht erfasst wurden.

Die sehr begrenzten PK-Daten weisen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weisshäutigen (N = 652) und nicht weisshäutigen Patienten (N = 8) hin. Die nicht weisshäutigen Patienten waren 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 Ureinwohner Hawaiis oder anderer Pazifikinseln.

Die ethnische Abstammung hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von D-IVA, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von weisshäutigen (N = 670) und nicht weisshäutigen Patienten (N = 41) ergab. Bei den nicht weisshäutigen Patienten handelte es sich um 18 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 2 Asiaten, 3 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 1 Patient mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 17 Patienten, die nicht erfasst wurden.

Geschlecht

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA zwischen Männern und Frauen bestehen.

Präklinische Daten

Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor

Die Studie zur Toxizität nach mehrmaliger Gabe der Wirkstoffkombination bei Ratten, um das Potential für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergab keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Mit Alyftrek wurden keine Sicherheitspharmakologie-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts -, Fertilitäts-, Reproduktions- bzw. Entwicklungsstudien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen sowie eine Toxizitätsstudie nach wiederholter Verabreichung der Wirkstoffkombination vorhanden.

Vanzacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential (basierend auf einer 6-monatigen Studie an Tg.rasH2-Mäusen und einer 2-jährigen Studie an Sprague-Dawley-Ratten) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von VNZ in die Plazenta beobachtet.

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 70. Tag nach der Geburt mit VNZ-Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag (dem 28-Fachen der MRHD (maximum recommended human dose; maximal empfohlene Humandosis) für weibliche Ratten und dem 35-Fachen der MRHD für männliche Ratten auf der Grundlage der AUC von VNZ) behandelt worden waren, wurden keine schädlichen Auswirkungen beobachtet.

Tezacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ). Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ). Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 0,2-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von TEZ in die Plazenta beobachtet.

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

Studien bei Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day, PND 7-35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität bzw. moribunde Zustände. Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition bei Ratten ab PND 21-49 zeigte sich auch bei der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZ sind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren Ratten führte zu höheren Spiegeln von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 6 Jahren wahrscheinlich nicht relevant, weil ihre P-Glykoprotein-Aktivität der bei Erwachsenen beobachteten entspricht.

Deutivacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

D-IVA ist ein deuteriertes Isotopolog von IVA mit einem etablierten Toxizitätsprofil, das dem von IVA ähnelt, wie eine 13-wöchige Studie zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung mit einem Einzelwirkstoff zeigte. Daher ist zu erwarten, dass die Daten zur Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential von IVA mit denen von D-IVA übereinstimmen werden.

Kanzerogenität

Mit D-IVA wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt. Basierend auf konventionellen Studien zum kanzerogenen Potential mit Ivacaftor lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Mit D-IVA wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (dem etwa 11- bzw. 7-Fachen der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten). Bei den weiblichen Tieren war Ivacaftor mit einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus assoziiert. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der lebensfähigen Embryonen. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte beobachtet. Diese Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktionsleistung bei Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 8- bzw. 5-Fachen der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.

Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 7- bzw. 9-Fachen der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten bei Ratten und von Ivacaftor allein bei Kaninchen) nicht teratogen. Bei Ratten wurden bei Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, Effekte auf das fetale Körpergewicht sowie geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung festgestellt.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag (das etwa 7-Fache der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von IVA und dessen Metaboliten) zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde der Übertritt von IVA in die Plazenta beobachtet.

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit IVA-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,3-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Bioverfügbarkeit von IVA und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Föten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit IVA behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen IVA-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit IVA behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laktation in tierexperimentellen Untersuchungen

Die Ausscheidung von D-IVA in die Milch wurde nicht untersucht. IVA wird jedoch in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Exposition von Ratten gegenüber ¹⁴C-VNZ, ¹⁴C-TEZ, ¹⁴C-IVA in der Milch betrug etwa das 0,2-, 3,0- bzw. 1,5-Fache des im Plasma gemessenen Wertes (auf Grundlage der AUC).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69398 (Swissmedic)

Packungen

Alyftrek Filmtabletten

Vanzacaftor 4 mg/Tezacaftor 20 mg/Deutivacaftor 50 mg Filmtabletten

Alyftrek-Packung mit 84 Tabletten (4 Blisterpackungen mit jeweils 21 Tabletten) [A]

Vanzacaftor 10 mg/Tezacaftor 50 mg/Deutivacaftor 125 mg Filmtabletten

Alyftrek-Packung mit 56 Tabletten (4 Blisterpackungen mit jeweils 14 Tabletten) [A]

Zulassungsinhaberin

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug

Stand der Information

September 2026